雌激素及其受體對腸易激綜合征影響的研究進展

王 瑩 常 江 楊 玄 余 荻 徐聲潤

IBS 是一種以與排便相關(guān)的腹痛及腹部不適為主要特征的功能性腸病。根據(jù)IBS 羅馬Ⅲ、羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)，IBS 的全球患病率分別為9.2%和3.8%[1]，在中國IBS 的患病率為1.4%～11.5%[2]。研究表明IBS 是由多種因素共同作用引起的腦-腸互動異常，其中中樞因素為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）對外周傳入信號處理異常，外周因素包括內(nèi)臟高敏感（VH）、腸道動力異常、腸黏膜通透性增高、免疫反應(yīng)激活和腸道微生態(tài)紊亂等，這2 種因素相互作用且緊密聯(lián)系[2]。

雌激素是一種甾體激素，包括雌二醇（E2）、雌酮和雌三醇，其中E2的生物活性最強。雌激素通過激活雌激素受體（ER）發(fā)揮生理作用，包括經(jīng)典核受體ERα、ERβ 及G 蛋白偶聯(lián)雌激素受體（GPER），這3 種受體在腦-腸軸不同部分的分布存在差異[3]。

研究表明，男性與女性的IBS 患病率之比為1∶1.16[4]。Weaver 等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，與同年齡段健康女性相比，女性IBS 患者的血清E2水平顯著升高，且其ERα 和GPER 的表達水平均顯著升高，ERβ 的表達水平顯著降低[6]，這提示雌激素可能可以導(dǎo)致IBS 的發(fā)生。然而，女性IBS 患者的癥狀在血清E2水平較低的黃體晚期及月經(jīng)期加重[7]。Lenhart 等[8]的研究也發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性IBS 患者的癥狀比未絕經(jīng)者更嚴(yán)重。此外，另有研究表明，補充植物性雌激素大豆異黃酮可通過上調(diào)ER 表達而顯著減輕女性IBS 患者的癥狀[9]。由此可見，雌激素及ER 在IBS 的發(fā)生和進展中可能起著多重作用。本文就雌激素及ER 對IBS 影響的研究進展作一綜述，以期為IBS 患者的診斷和個體化治療提供新的思路。

1 影響CNS

腦-腸軸是指CNS 與腸道間的信息交互網(wǎng)絡(luò)，CNS 的結(jié)構(gòu)改變及信號傳遞處理異?？梢詫?dǎo)致IBS患者腸道內(nèi)分泌、免疫及微生態(tài)紊亂。

在結(jié)構(gòu)方面，大腦島葉處理內(nèi)臟傳入信息并下傳至杏仁核、下丘腦和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，構(gòu)成情緒喚醒網(wǎng)絡(luò)，其中杏仁核對于痛覺敏化起著至關(guān)重要的作用，內(nèi)側(cè)前額葉及扣帶回則參與了疼痛調(diào)節(jié)的相關(guān)反應(yīng)[10]。研究表明，IBS 患者大腦中上述關(guān)于情緒喚醒及痛覺調(diào)節(jié)的區(qū)域發(fā)生了改變；相比于健康對照組，IBS 患者的前扣帶回皮質(zhì)較薄，雙側(cè)島葉、雙側(cè)杏仁核、左扣帶回的體積縮小，左側(cè)中央后回體積增大，且背外側(cè)前額葉皮層厚度與疼痛程度呈負(fù)相關(guān)，前島葉厚度與疼痛持續(xù)時間呈正相關(guān)[11]。多項研究表明，IBS 患者的前額葉、扣帶回、島葉及杏仁核等相關(guān)大腦區(qū)域存在性別差異，且女性的情緒喚醒及痛覺感受區(qū)域更易被激活[10,12]。Hubbard 等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，補充E2能顯著提升結(jié)直腸受到傷害性刺激的大鼠的島葉、前扣帶回、杏仁核等腦功能分區(qū)的活躍度，從而增強大腦對內(nèi)臟傷害感受的處理功能。

在信息處理方面，雌激素可能通過調(diào)控以下2 類物質(zhì)影響IBS 的癥狀。其一，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），其主要在CNS 中表達，可以維持和促進神經(jīng)元[尤其是5-羥色胺（5-HT）和多巴胺神經(jīng)元]的生長發(fā)育和突觸間連接。研究發(fā)現(xiàn)，E2可通過激活ERα 誘導(dǎo)大腦齒狀回顆粒細(xì)胞釋放BDNF，從而提升神經(jīng)系統(tǒng)的活躍度并促進內(nèi)臟超敏信號的接收[14]。此外，Scharfman 等[15]的研究還發(fā)現(xiàn)E2可上調(diào)海馬體中BDNF 的表達，使女性焦慮相關(guān)疾病和創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合癥的發(fā)生率升高。其二，N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR），它是CNS 中一種可興奮神經(jīng)元并促進痛覺敏感信號傳遞的氨基酸受體，E2可上調(diào)NMDAR 亞單位1 的表達，而睪酮則可起到相反作用[16]。

由此可見，雌激素可強化CNS 對疼痛信號的感知，但也有不同的觀點被提出。其一，雌激素可抑制部分神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過度活化而減輕疼痛反應(yīng)。Lee 等[17]對脊髓損傷大鼠注射E2，可激活表達于L4～L5 背角神經(jīng)元的ERβ，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1、IL-6 及前列腺素E2（PGE2）等炎癥介質(zhì)，從而減輕大鼠的神經(jīng)病理性疼痛及痛覺過敏。其二，精神情緒障礙是IBS 發(fā)生、進展的重要影響因素。5-HT 主要由腸嗜鉻細(xì)胞釋放，是大腦產(chǎn)生愉悅情緒的重要介質(zhì)，5-HT 再攝取抑制劑可通過升高大腦內(nèi)5-HT 水平而起到抗抑郁的作用。研究表明，E2通過激活ERα 可下調(diào)5-HT 再攝取轉(zhuǎn)運體的表達[18]，而通過激活ERβ 可上調(diào)色氨酸羥化酶2 的表達，從而上調(diào)5-HT 的表達[19]；對于更年期或分娩后的女性，其體內(nèi)血清E2水平降低可導(dǎo)致5-HT 活性減弱并引發(fā)情緒障礙。因此，雌激素可以通過上調(diào)5-HT 表達而改善女性IBS 患者的心理狀態(tài)和IBS 癥狀。綜上所述，雌激素可通過影響CNS 參與疼痛信號處理，但其所產(chǎn)生的效應(yīng)可能因其介導(dǎo)的受體和作用途徑的不同而存在差異。

2 調(diào)節(jié)VH

VH 是IBS 的核心發(fā)病機制。女性通常具有較低的疼痛閾值和耐受度、較高的疼痛感受級別；纖維肌痛、偏頭痛等慢性疼痛性疾病亦多見于女性，而這類疾病又常與IBS 并發(fā)。此外，研究表明女性IBS 患者在絕經(jīng)后腹痛程度降低[20]，這提示雌激素可能發(fā)揮著增強VH 的作用。作為IBS 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中的重要神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT 不僅可以影響CNS，還可在外周促進胃腸蠕動和消化酶及消化液的分泌，提高胃腸道對于擴張刺激的敏感度，并起到增強VH 的作用，而雌激素則可上調(diào)5-HT 的表達，這提示雌激素可能可以間接增強VH。Lu 等[21]的研究也發(fā)現(xiàn)5-HT 對卵巢切除（OVX）小鼠VH的誘導(dǎo)作用不顯著，然而給予OVX 小鼠E2、GPER激動劑后5-HT 則可增強VH，這提示5-HT 可能是通過與雌激素發(fā)揮協(xié)同作用以誘導(dǎo)VH 的。此外，辣椒素受體（TRPV1）廣泛分布于感覺神經(jīng)末梢和平滑肌細(xì)胞，其活化后不僅可激活疼痛信號通路[22]，還可通過與5-HT 共表達以增強VH。多項研究表明，E2可提高TRPV1 的敏感度并促進其表達，從而加重IBS 疼痛癥狀[23-24]。

盡管IBS 患者的癥狀存在性別差異，且多項研究表明E2可增強VH，但該結(jié)論尚存爭議。Zhang等[25]的研究結(jié)果顯示，對雌激素處于較低水平的OVX 大鼠皮下植入雌激素藥丸，使大鼠血清雌激素水平迅速升高，可逆轉(zhuǎn)OVX 誘導(dǎo)的VH。另有研究表明，雌激素可通過激活GPER 或ERβ 以提高疼痛閾值，緩解VH[26-27]。

綜上所述，雌激素通過激活ERα 可降低腸道疼痛閾值并增強疼痛信號傳導(dǎo)，從而增強VH，而通過激活ERβ 及GPER 則可提高腸道疼痛閾值從而緩解VH，但雌激素所調(diào)節(jié)的其他疼痛反應(yīng)相關(guān)物質(zhì)及具體作用機制有待于進一步研究。

3 腸道動力異常

IBS 的另一個重要的癥狀是腸道動力異常。女性的腸道傳輸速度比男性慢，有研究表明，在E2水平較高的卵泡期，女性胃腸動力減弱，表現(xiàn)為胃舒張時間延長及移行性復(fù)合運動減弱等[28]。一氧化氮（NO）具有抑制結(jié)腸環(huán)形肌收縮的作用，一方面，激活ERα 可促進一氧化氮合酶（NOS）的表達以促進NO 合成[29]；另一方面，GPER 可促進腸道氮能神經(jīng)元釋放NO，從而抑制腸道蠕動，這種效應(yīng)可能是通過三磷酸肌醇與細(xì)胞表面G 蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合從而提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平而引起的[26]。Al-Shboul 等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，ERα 及ERβ 被激活后均可觸發(fā)環(huán)磷酸鳥苷酸途徑而引起平滑肌松弛。此外，除可調(diào)節(jié)疼痛外，TRPV1 也可抑制結(jié)腸收縮，而E2同樣可通過上調(diào)TRPV1 的表達以抑制結(jié)腸蠕動。因此，雌激素抑制腸道蠕動可能是女性IBS 患者的IBS 分型以便秘型為主的原因。

4 調(diào)節(jié)腸黏膜炎癥反應(yīng)及免疫

腸黏膜通透性增高可使腸道細(xì)菌、內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)等更易進入機體內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致腸道發(fā)生低度炎癥反應(yīng)，從而激活腸道免疫系統(tǒng)，并進一步損傷腸黏膜屏障。一項納入了112 004 例潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，45 歲前男、女性的UC 發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但由于女性45 歲后雌激素水平下降并進入圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期，因此45 歲后男性UC 發(fā)病率顯著高于同齡女性[31]，這提示雌激素可能可以減輕機體的炎癥反應(yīng)。而另一方面，妊娠期女性的循環(huán)E2水平是非妊娠期女性的60 倍[32]，Br?nn 等[33]的研究發(fā)現(xiàn)妊娠期女性Th2 細(xì)胞活性增強、非特異性抗體水平升高、抑炎因子表達水平升高。ERα 和ERβ 在腸道炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著相反的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，敲除ERα基因的小鼠的結(jié)腸炎發(fā)病風(fēng)險顯著降低[34]，這可能是因為雌激素可通過激活ERα 從而促進T 細(xì)胞活化和增殖，以增強自身免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)[35]。然而，激活ERβ 則可維持轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）依賴性T 細(xì)胞的免疫抑制功能[35]，并參與維持腸黏膜屏障功能的完整性，從而在結(jié)腸黏膜免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，Son 等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)偶氮甲烷/葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌模型小鼠被敲除ERβ基因后，其體內(nèi)促炎因子IL-6、IL-17、TNF-α 和干擾素-γ 水平均顯著升高，可導(dǎo)致結(jié)腸炎進展。然而，雌激素對其他炎癥因子的調(diào)節(jié)作用及機制尚待進一步探索。

5 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)

大量細(xì)菌定植于人類腸道，并通過神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌途徑與腦-腸軸緊密聯(lián)系。IBS 患者體內(nèi)存在腸道微生態(tài)失衡，包括腸道菌群構(gòu)成比例失調(diào)及其代謝產(chǎn)物改變。近年來的研究表明雌激素可調(diào)節(jié)腸道菌群。

IBS 患者的整體腸道菌群豐度降低，而一項納入了1 135 名受試者的隊列研究表明，相比于同齡男性，女性體內(nèi)的腸道菌群種類更豐富，而使用口服避孕藥或接受OVX 則可改變腸道菌群種類[37]。動物實驗表明，OVX 大鼠的腸道菌群豐度顯著降低[38]。短鏈脂肪酸（如乙酸、丙酸和丁酸等）由腸道細(xì)菌酵解產(chǎn)生，其可調(diào)節(jié)腸道菌群和腸道炎癥反應(yīng)及免疫。不同IBS 亞型患者的腸道短鏈脂肪酸種類和水平均存在差異，研究結(jié)果顯示，相比于男性，女性糞便中的擬桿菌豐度更高，且產(chǎn)生的乙酸、丁酸更多[39]。

雌激素可影響厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、阿克曼菌和雙歧桿菌。研究發(fā)現(xiàn)IBS 患者腸道厚壁菌門比例增高，而擬桿菌門比例降低[40]。Shin 等[41]的研究分別根據(jù)男性睪酮水平和女性E2水平將57名受試者分為低、中、高水平3 組，結(jié)果顯示與低E2水平組相比，高E2水平組的腸道擬桿菌門比例升高而厚壁菌門比例降低。OVX 可增高小鼠厚壁菌門和變形菌門的相對豐度，降低擬桿菌門的豐度[42]。變形菌門可抑制抑炎因子IL-10 及Toll 樣受體的產(chǎn)生，同時可增強促炎因子IL-17、TGF-β 的促炎作用[43]。Menon 等[44]的研究發(fā)現(xiàn)，在ERβ 高表達組、ERβ 低表達組小鼠腸道內(nèi)，變形菌門比例分別為14%和21%，口服補充E2可顯著降低ERβ高表達組的腸道變形菌豐度，而ERβ 低表達組的變化則不顯著，這提示E2可能可以通過激活ERβ以降低變形菌門的豐度，從而減輕腸道炎癥反應(yīng)。阿克曼菌可減少巨噬細(xì)胞浸潤、改善腸道屏障功能、提高5-HT 水平[45]。多項研究表明，相比于男性，女性腸道中阿克曼菌數(shù)量顯著增加[46-47]。此外，Kaliannan 等[48]的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)E2處理的雄性小鼠及OVX 小鼠腸道中阿克曼菌數(shù)量均顯著增加。雙歧桿菌除可用于便秘的輔助治療外，還可抑制對牽張刺激敏感度較高的腸道神經(jīng)元[49]。IBS 患者的腸道雙歧桿菌豐度顯著降低，而Zeibich 等[50]的研究則發(fā)現(xiàn)，外源性E2可增高腸道雙歧桿菌的豐度，改變絕經(jīng)女性的糞便菌群結(jié)構(gòu)，這提示給予絕經(jīng)期女性IBS 患者雌激素或可通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)以改善其IBS 癥狀。

6 總結(jié)與展望

如圖1 所示，雌激素可通過參與調(diào)節(jié)腦-腸互動各個環(huán)節(jié)從而影響IBS 的發(fā)生和進展。然而，由于ERα、ERβ 及GPER 這3 種雌激素受體的分布、表達、介導(dǎo)途徑及效應(yīng)不同，因此雌激素對IBS 的影響尚未形成定論。今后的研究應(yīng)綜合考慮IBS 患者的性別、年齡和癥狀，選擇合適的雌激素或選擇性雌激素受體激動劑，以制定個體化治療方案。

圖1 雌激素及ER 參與調(diào)節(jié)IBS 患者的腦-腸互動