不同給藥方式下紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌的臨床療效及安全性比較

羅兵來(lái)

卵巢癌為婦科常見(jiàn)惡性腫瘤,患者早期沒(méi)有明顯癥狀和體征,確診時(shí)處于中晚期,生存期很短。對(duì)于卵巢癌主要是通過(guò)手術(shù)治療,但手術(shù)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高,化療是治療腫瘤的有效方法,通過(guò)血液循環(huán)將化療藥物送達(dá)靶器官,能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞進(jìn)行滅殺[1-2]。紫杉醇聯(lián)合順鉑的化療方案是目前應(yīng)用最廣泛的卵巢癌化療方案之一。紫杉醇屬于一種納米級(jí)微粒,能夠抑制細(xì)胞周期G2/M期的進(jìn)程,從而阻止腫瘤細(xì)胞增生,達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。順鉑則是一種鉑類藥物,能夠引起腫瘤細(xì)胞DNA的損傷,使其不能進(jìn)行正常的DNA修復(fù)和合成,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[3-4]。本研究觀察不同給藥方式下紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌的臨床療效及安全性,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2020年1月—2022年7月福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院收治的94例晚期卵巢癌患者臨床資料,根據(jù)給藥方式不同分為熱灌注組和靜脈組,每組47例。熱灌注組年齡43～63(48.11±4.28)歲;臨床分期：Ⅲ期27例,Ⅳ期20例;病理類型：漿液性囊腺癌35例,黏液樣囊腺癌12例。靜脈組年齡42～64(48.94±4.37)歲;臨床分期：Ⅲ期26例,Ⅳ期21例;病理類型：漿液性囊腺癌35例,黏液樣囊腺癌12例。2組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)核準(zhǔn),患者及家屬已知曉研究?jī)?nèi)容同意參與。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者臨床表現(xiàn)以及影像學(xué)、病理學(xué)檢查結(jié)果與卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)相符;(2)符合手術(shù)和化療指征,無(wú)治療禁忌證;(3)患者依從性和耐受能力均較好;(4)預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在嚴(yán)重肝腎功能障礙患者;(2)合并嚴(yán)重貧血者;(3)伴精神類疾病或存在意識(shí)障礙患者;(4)合并其他類型腫瘤者;(5)非原發(fā)性卵巢癌患者。

1.3 方法 患者均接受個(gè)體化支持和對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上,靜脈組予紫杉醇聯(lián)合順鉑靜脈化療：每個(gè)化療周期紫杉醇注射液靜脈滴注前12 h、6 h予地塞米松口服,提前30 min予苯海拉明肌肉注射或異丙嗪口服。紫杉醇注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn))劑量175 mg/m2,以生理鹽水稀釋后靜脈滴注,在3 h內(nèi)滴注完成,3～4周重復(fù);注射用順鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn))需根據(jù)患者病情考慮大劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量應(yīng)用,大劑量用藥為85 mg/m2,標(biāo)準(zhǔn)劑量用藥為20 mg/m2,混合葡萄糖溶液3 000 ml靜脈滴注,每天用藥1次,持續(xù)用藥5 d,3～4周重復(fù);每次用藥前12 h予患者葡萄糖溶液2 000 ml靜脈滴注,化療期間指導(dǎo)患者應(yīng)用呋塞米、甘露醇、氯化鉀促進(jìn)排尿。熱灌注組予紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注治療：紫杉醇注射液于化療第1天以135 mg/m2劑量靜脈滴注;注射用順鉑于化療第2天以100 mg/m2劑量行腹腔熱灌注;化療第8天予紫杉醇注射液60 mg/m2劑量行腹腔熱灌注。治療前完成一系列常規(guī)檢查,灌注前常規(guī)消毒并行局部麻醉,在腹腔雙側(cè)合適部位進(jìn)行穿刺,置入硅膠管,同時(shí)連接引流管將腹水放出并送實(shí)驗(yàn)室行細(xì)胞學(xué)、生化檢查。利用熱灌注機(jī)進(jìn)行藥物加熱,保持42 ℃左右并經(jīng)腹腔留置管注入,同時(shí)由另一側(cè)將腹水引流,進(jìn)行持續(xù)灌洗,時(shí)間60 min,定時(shí)指導(dǎo)患者改變體位以確保腹腔內(nèi)藥物均勻分布[5]。所有患者完成6個(gè)周期的治療,化療期間積極預(yù)防不良反應(yīng),做好病情監(jiān)測(cè),予患者康復(fù)、日常生活、飲食、活動(dòng)等多方面的指導(dǎo),說(shuō)明化療期間的注意事項(xiàng),提高患者配合度。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 KPS評(píng)分：分?jǐn)?shù)越高表明患者生活質(zhì)量和身體狀態(tài)越佳。

1.4.2 T細(xì)胞亞群：包括CD4+、CD4+/CD8+。

1.4.3 不良反應(yīng)：包括白細(xì)胞減少、肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等。

1.5 近期療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6-7](1)完全緩解(CR)：患者治療后病灶消失;(2)部分緩解(PR)：患者治療后病灶縮小程度≥50%;(3)穩(wěn)定(SD)：患者治療后病灶縮小程度<50%,或增大程度≤25%;(4)進(jìn)展(PD)：患者病灶增長(zhǎng)程度>25%或有新病灶出現(xiàn)?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 熱灌注組患者ORR為72.34%,高于靜脈組的51.06%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.502,P=0.034),見(jiàn)表1。

2.2 KPS評(píng)分比較 治療前,2組患者KPS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組KPS評(píng)分均較治療前提高,且熱灌注組高于靜脈組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),見(jiàn)表2。

表2 靜脈組與熱灌注組治療前后KPS評(píng)分比較分)

2.3 T細(xì)胞亞群比較 治療前,2組患者CD4+、CD4+/CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組CD4+、CD4+/CD8+均較治療前下降,但熱灌注組下降程度小于靜脈組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),見(jiàn)表3。

表3 靜脈組與熱灌注組治療前后T細(xì)胞亞群比較

2.4 不良反應(yīng)比較 熱灌注組與靜脈組白細(xì)胞減少、肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4。

表4 靜脈組與熱灌注組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

卵巢癌早期并沒(méi)有有效的篩查手段,很多患者是接受健康體檢后才發(fā)現(xiàn),就診時(shí)就處于晚期,并多已合并腹水[8-10]。因?yàn)槁殉舶┌l(fā)生早期缺乏明顯癥狀,很多患者在確診時(shí)就處于疾病的中晚期,這階段患者的預(yù)后并不良好,此類患者5年生存率低于50%,目前認(rèn)為卵巢癌已經(jīng)成為造成女性死亡的重要原因。有報(bào)道指出,2020年世界范圍內(nèi)癌癥數(shù)據(jù)調(diào)查中卵巢癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中排在第八位,該年度卵巢癌新發(fā)病例全球約有31萬(wàn),而死亡人數(shù)為21萬(wàn)例[11-12]。晚期卵巢癌患者因?yàn)榧膊〉挠绊懞芏嘤懈顾Y狀發(fā)生,腹水會(huì)影響機(jī)體正常的循環(huán)血流,刺激腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng),進(jìn)而導(dǎo)致水鈉潴留,病情嚴(yán)重也可能引發(fā)腹脹、低蛋白血癥、食欲不振等狀況。卵巢癌根據(jù)不同的組織類型,可以分為上皮性細(xì)胞癌、生殖細(xì)胞腫瘤、卵巢顆粒細(xì)胞腫瘤,其中上皮性細(xì)胞癌是常見(jiàn)的卵巢癌病理類型[13-14]。

卵巢癌患者及早確診并有效控制病情非常重要,臨床多采用綜合治療,手術(shù)聯(lián)合化療是效果相對(duì)理想的方法,通過(guò)對(duì)腫瘤組織常規(guī)切除并配合化療更利于病情的控制,但很多卵巢癌患者已經(jīng)不具備手術(shù)指征,化療是此類患者重要的治療手段,卵巢癌患者很多對(duì)含有鉑類的化療用藥敏感[15]?？茖W(xué)的化療方案對(duì)患者的預(yù)后有重要的意義,其中紫杉醇和順鉑的方案應(yīng)用率較高,紫杉醇是抗腫瘤的新型藥物,應(yīng)用后有效成分能夠有效阻斷腫瘤細(xì)胞增殖并使之凋亡。卵巢癌患者應(yīng)用紫杉醇,藥物選擇性結(jié)合,促進(jìn)微管蛋白聚合,達(dá)到對(duì)癌細(xì)胞分裂、繁殖的抑制效果[16-17]。鉑類是常用的抗腫瘤藥物,這類藥物能夠?qū)NA修復(fù)酶和細(xì)胞損傷后修復(fù)過(guò)程進(jìn)行抑制,使得腫瘤體積縮小,讓化療用藥向腫瘤內(nèi)部進(jìn)入,增加病灶的血藥濃度,達(dá)到滿意的抗腫瘤效果[18]。順鉑是常用的鉑類抗癌藥,是鉑金屬絡(luò)合物的一種,用藥后可產(chǎn)生細(xì)胞DNA增生效果,能夠融合于腫瘤細(xì)胞,進(jìn)而對(duì)癌細(xì)胞合成、修復(fù)進(jìn)行抑制達(dá)到病情控制效果。紫杉醇的應(yīng)用,可獲得一定的放射增敏效用,可促進(jìn)放療造成的排異反應(yīng)下降,幫助患者減輕放療的痛苦。

紫杉醇聯(lián)合順鉑的方案總結(jié)有如下優(yōu)點(diǎn),多數(shù)研究證實(shí)兩種藥物聯(lián)合化療的有效率>70%,且對(duì)于晚期卵巢癌患者的療效也很好;適用范圍廣,該方案可用于治療卵巢癌的不同亞型;聯(lián)合用藥一定程度提高了用藥的安全性,這兩種藥物的毒性相對(duì)較小,根據(jù)患者的身體情況對(duì)藥物進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整和控制,多數(shù)患者都可以耐受?？紤]到卵巢癌的病灶處于腹腔、盆腔,因此給藥途徑選擇腹腔熱灌注,可以讓腫瘤和藥物充分接觸,提高藥物濃度。與靜脈用藥的途徑相比,采用腹腔熱灌注的形式化療能夠提高10～1 000倍的局部藥物濃度,利于患者獲得更加滿意的效果。

本研究中2組患者治療后的KPS評(píng)分和臨床有效率均較為理想,與既往相關(guān)研究一致。而熱灌注組采用腹腔熱灌注給藥治療后的客觀緩解率與KPS評(píng)分與靜脈組相比更高。證明通過(guò)腹腔熱灌注的途徑給藥使抗腫瘤藥液浸泡游離的腫瘤細(xì)胞和微小的殘余腫瘤病灶,通過(guò)腹膜組織將化療藥物吸收后滲透向腫瘤病灶,對(duì)卵巢內(nèi)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效滅殺,一定程度提高了臨床效果。又因此類方式對(duì)腫瘤產(chǎn)生了更強(qiáng)的殺傷力,故有利于患者生存質(zhì)量和身體狀況改善。熱灌注組患者治療后CD4+、CD4+/CD8+明顯高于靜脈組。此2種指標(biāo)能反映出腫瘤患者的免疫功能,結(jié)果證實(shí)腹腔灌注的途徑應(yīng)用紫杉醇和順鉑對(duì)患者免疫功能的負(fù)面影響更小。2組患者化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率差異不明顯。證明腹腔灌注的途徑應(yīng)用紫杉醇和順鉑不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,紫杉醇聯(lián)合順鉑通過(guò)腹腔熱灌注方式給藥治療晚期卵巢癌的臨床療效更佳,安全性較高,值得推廣應(yīng)用。

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