重組人生長激素治療小兒生長激素缺乏癥與特發(fā)性矮小癥的臨床療效

王東琦,顏才進(jìn),黃寶君

矮小癥指患兒每年生長速度低于5 cm[1]。根據(jù)不同的發(fā)病原因,可將矮小癥分為3種類型,其中生長激素缺乏癥(GHD)、特發(fā)性矮小癥(ISS)較為常見,ISS占所有矮小癥患病人數(shù)的60%～80%,6%～10%的矮小癥患兒合并GHD,且該疾病呈逐年升高趨勢(shì),以患兒身材矮小、骨骼生長緩慢、骨齡落后為主要臨床特征,極不利于患兒的身心健康[2-3]。臨床研究發(fā)現(xiàn),GHD多與激素異常、下丘腦功能異常等有關(guān)[4]。ISS的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,可能與生長激素敏感性差、結(jié)合受體蛋白數(shù)量減少等相關(guān),治療應(yīng)注重恢復(fù)患兒的生長激素水平。重組人生長激素(rhGH)是目前臨床治療矮小癥的常用藥物,具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、促進(jìn)骨骼肌肉生長發(fā)育的作用。但目前臨床關(guān)于rhGH治療小兒GHD與ISS的效果鮮見報(bào)道?；诖?本研究觀察rhGH治療小兒GHD與ISS的臨床療效,以期為臨床治療提供參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月—2022年1月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院杏林院區(qū)收治的GHD與ISS患兒90例,將其中45例GHD患兒作為對(duì)照組,另45例ISS患兒作為觀察組。對(duì)照組中男25例,女20例;年齡5～13(9.00±1.21)歲;身高106～141(123.50±5.65)cm。觀察組中男26例,女19例;年齡6～13(9.50±1.18)歲;身高107～140(123.50±5.60)cm。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《兒科學(xué)》[5]中的GHD、ISS診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)影像學(xué)檢查確診;(2)身材矮小,但智力發(fā)育正常;(3)每年生長速度<5 cm;(4)生長激素激發(fā)試驗(yàn)峰值<10 ng/ml;(5)患兒家長簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)染色體異常者;(2)合并遺傳代謝性疾病者;(3)肝、腎功能及甲狀腺功能、血常規(guī)異常者;(4)合并先天性疾病、惡性腫瘤者;(5)宮內(nèi)生長遲緩、早產(chǎn)者;(6)合并骨骼疾病者;(7)易過敏體質(zhì)、對(duì)rhGH過敏者;(8)治療依從性差者。

1.3 治療方法 患兒均予以rhGH治療:予以重組人生長激素注射液(深圳科興藥業(yè)有限公司生產(chǎn))皮下注射,每日睡前30 min用藥,每天1次,其中對(duì)照組患兒每次注射劑量為0.10～0.15 U/kg,觀察組患兒每次注射劑量為0.10～0.20 U/kg,2組患兒均持續(xù)治療1年。治療期間為患兒多補(bǔ)充維生素、鐵劑、賴氨酸等,并確保充足睡眠,進(jìn)行適宜運(yùn)動(dòng)。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)生長速度:于治療前及治療1年后,采用身高測(cè)量計(jì)測(cè)量并記錄2組患兒身高,估算生長速度。生長速度=[2次身高測(cè)量差(cm)/測(cè)量時(shí)間間隔(月)]×12。(2)血清促甲狀腺激素(TSH)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、食欲刺激素(Ghrelin)水平:分別于治療前及治療1年后采集2組患兒清晨空腹靜脈血5 ml,離心處理10 min(轉(zhuǎn)速3 000 r/min、離心半徑7 cm),取上清液置于-20 ℃冰箱中保存,以待檢測(cè)。以化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清TSH水平;應(yīng)用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀及配套試劑盒檢測(cè)患兒血清IGF-1、Ghrelin水平。(3)骨齡、骨密度:于治療前及治療1年后應(yīng)用X光檢測(cè)儀檢測(cè)患兒骨齡;應(yīng)用超聲骨密度儀測(cè)定患兒L1、L2、L3、L4的骨密度。(4)血磷、骨代謝指標(biāo):于治療前及治療1年后應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患兒血磷水平。以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定骨鈣素(OC)、堿性磷酸酶(AKP)、膠原羧基末端肽同分異構(gòu)體(CTX)水平。血樣本采集、分離同(2)。(5)用藥不良反應(yīng):記錄2組患兒治療期間藥物不良反應(yīng),包括注射局部紅腫、關(guān)節(jié)痛、頭痛、空腹血糖升高等。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后生長速度及血清TSH、IGF-1、Ghrelin水平比較 治療1年后對(duì)照組與觀察組生長速度大于同組治療前,血清TSH、IGF-1水平高于同組治療前,且血清Ghrelin水平低于同組治療前(P<0.01),見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組治療前后生長速度及血清TSH、IGF-1、Ghrelin水平比較

2.2 治療前后骨齡、骨密度比較 治療1年后,對(duì)照組與觀察組骨齡及L1、L2、L3、L4的骨密度大于同組治療前(P<0.01),見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后骨齡、骨密度比較

2.3 治療前后血磷、骨代謝指標(biāo)比較 治療1年后,對(duì)照組與觀察組血磷及血清OC、AKP、CTX水平高于同組治療前(P<0.01),見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組治療前后血磷、骨代謝指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng) 對(duì)照組患兒治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%,觀察組為4.44%,見表4。

表4 對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)發(fā)生情況 [例(%)]

3 討 論

GHD大多是由于垂體分泌生長激素不足引起,是導(dǎo)致兒童身材矮小的一種疾病,該病患兒在剛出生時(shí),與正常兒童身高并無較大差異,但在1周歲后,其生長速度出現(xiàn)減慢情況,機(jī)體內(nèi)骨礦物質(zhì)明顯降低,不利于健康成長。ISS發(fā)生率約占小兒矮小癥的60%,患兒生長激素處于正常水平,不伴有染色體異常等疾病,且并無潛在的病理性疾病。近年來,GHD、ISS發(fā)病率均處于明顯上升趨勢(shì),對(duì)患兒的身心健康造成極大危害[6]。rhGH主要通過基因重組大腸埃希菌分泌型表達(dá)技術(shù)生產(chǎn),在氨基酸含量、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上與人垂體生長激素完全一致,故臨床常以rhGH替代治療兒科疾病,可促進(jìn)兒童身高增長,促進(jìn)各器官組織生長發(fā)育[7]。但現(xiàn)階段而言,rhGH對(duì)GHD、ISS的治療價(jià)值還需進(jìn)一步探討。

本研究結(jié)果顯示,治療1年后對(duì)照組與觀察組患兒生長速度高于治療前,與楊麗萍等[8]研究結(jié)果一致,表明rhGH對(duì)GHD、ISS患兒均有一定治療效果,可提高患兒的生長速度。ISS的發(fā)病原因主要包括原發(fā)性/繼發(fā)性生長激素水平過低;而GHD與機(jī)體對(duì)生長激素的敏感性較低有關(guān),采用rhGH治療有助于提高患兒的生長激素水平,因此,將其用于治療矮小癥的效果顯著。此外,GHD、ISS的發(fā)病機(jī)制還包括下丘腦—垂體—IGF-1生長軸功能障礙,導(dǎo)致機(jī)體生長激素分泌減少,而生長激素不足會(huì)抑制TSH分泌[9]。IGF-1為生長激素的一種效應(yīng)激素,一般情況下,出生時(shí)患兒IGF-1水平較低,隨著年齡的增長,IGF-1水平逐漸升高。Ghrelin可促進(jìn)生長激素分泌,進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體生長發(fā)育。本研究結(jié)果顯示,治療1年后,對(duì)照組與觀察組血清TSH、IGF-1水平較治療前升高,血清Ghrelin水平較治療前降低,表明rhGH治療GHD、ISS患兒均可有效促進(jìn)TSH、IGF-1、Ghrelin的合成與釋放,促進(jìn)患兒生長發(fā)育,分析原因?yàn)閞hGH有助于降低機(jī)體周圍組織對(duì)胰島素的敏感性,從而有效維持機(jī)體血糖穩(wěn)定,提供營養(yǎng)供給,有助于促進(jìn)患兒生長發(fā)育[10]。

檢查骨齡、骨密度有助于評(píng)估患兒骨骼發(fā)育情況。血磷是構(gòu)成骨骼的重要組成部分,而骨代謝受多種因素調(diào)控,對(duì)促進(jìn)兒童時(shí)期骨骼發(fā)育具有重要作用。本研究結(jié)果顯示,治療1年后,對(duì)照組與觀察組患兒骨齡及L1、L2、L3、L4的骨密度大于治療前,血磷及血清OC、AKP、CTX水平高于治療前,提示rhGH可改善GHD、ISS患兒的血磷水平,提高骨齡及骨密度,改善骨代謝。究其原因?yàn)閞hGH是一種非糖基化蛋白,對(duì)于促進(jìn)骨骼生長具有積極作用,予以患兒rhGH治療可在一定程度上增加肌細(xì)胞的數(shù)量及體積,從而有助于促進(jìn)心肌細(xì)胞生長及蛋白質(zhì)合成,提高心肌收縮力,促進(jìn)骨細(xì)胞對(duì)鈣質(zhì)的吸收,最終有效改善骨代謝[11]。此外,對(duì)照組患兒治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%,觀察組為4.44%,可見rhGH治療GHD、ISS的不良反應(yīng)均較低,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),安全性均較高。

綜上所述,rhGH治療小兒GHD、ISS的效果均較好,可有效提高患兒生長速度及骨齡,促進(jìn)生長發(fā)育,增加骨密度,改善骨代謝,且藥物安全性較高,具有臨床推廣價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。