左甲狀腺素對妊娠期甲狀腺功能減退癥患者妊娠結(jié)局的影響

王俊,廖祥明

甲狀腺功能減退癥(以下簡稱為甲減)是由各種原因引起的甲狀腺激素作用減弱或甲狀腺激素分泌不足,從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)全身性低代謝綜合征,女性患病率約是男性的10倍[1]。妊娠期甲減指女性在妊娠期間合并甲減。研究表明,妊娠會對機(jī)體甲狀腺的分泌產(chǎn)生影響,妊娠早期易發(fā)生流產(chǎn),中晚期易發(fā)生胎死宮中、胎兒畸形、胎兒宮內(nèi)生長受限等不良事件,妊娠晚期易出現(xiàn)子癇前期胎盤早剝、心力衰竭等并發(fā)癥[2]。甲狀腺激素類藥物左甲狀腺素雖是人工合成藥物,但其功效與機(jī)體自然分泌的甲狀腺素一致,可促進(jìn)機(jī)體代謝、維持機(jī)體生長發(fā)育。有研究表明,采用甲狀腺激素治療妊娠期甲減可有效改善患者的甲狀腺功能[3]?，F(xiàn)觀察左甲狀腺素對妊娠期甲減患者妊娠結(jié)局的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年3月—2022年3月贛州市人民醫(yī)院收治的妊娠期甲減患者100例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為甲狀腺片組和聯(lián)合組,各50例。甲狀腺片組患者年齡23～40(27.46±2.01)歲;孕周4～12(7.50±1.80)周;經(jīng)產(chǎn)婦19例,初產(chǎn)婦31例。聯(lián)合組患者年齡22～39(26.32±2.01)歲;孕周6～12(8.10±2.21)周;經(jīng)產(chǎn)婦18例,初產(chǎn)婦32例。2組患者年齡、孕周、產(chǎn)婦類型比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過,且患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)單胎妊娠,孕周≤12周;(3)可耐受左甲狀腺素治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重要靶器官功能不全者;(2)合并嚴(yán)重心、腎功能不全者;(3)既往患有甲狀腺功能疾病者;(4)無法配合完成研究者。

1.3 治療方法 患者均接受常規(guī)治療,并保持營養(yǎng)、均衡飲食并確保充分碘攝入,同時保證充足的睡眠,維持良好的睡眠質(zhì)量,禁止食用含胺碘酮類藥物。甲狀腺片組采用甲狀腺片(南寧康諾生化制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn))40 mg口服,每天1次。聯(lián)合組在甲狀腺片組基礎(chǔ)上給予左甲狀腺素鈉片(深圳市中聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn))25～50 μg,早餐前1 h口服,每天1次,服用此藥后4 h內(nèi)不建議服用鐵、鈣、鋁類藥物或大豆及其他豆制品,以免影響藥效。2組均用藥至妊娠結(jié)束。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):分別在用藥前及用藥后采集2組患者靜脈血5 ml,經(jīng)離心處理后取血清,采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法和放射免疫法檢測血清促甲狀腺素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和葉酸(FA)水平;采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清同型半胱氨酸(Hcy)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。此外,應(yīng)用全自動生化分析儀檢測血脂指標(biāo),包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。確保妊娠早期患者血清TSH水平保持在0.1～2.5 U/L之間,其他指標(biāo)參考范圍:FT3為4～10 pmol/L,FT4為12～22 pmol/L,FA為13.5～47.5 mmol/L,Hcy為5～15 μmol/L,SOD為242～620 U/L,TC<5.2 mmol/L,TG<1.7 mmol/L,LDL-C<3.4 mmol/L,HDL-C>1.0 mmol/L。

1.4.2 不良妊娠結(jié)局:觀察2組患者流產(chǎn)、引產(chǎn)、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況。

1.4.3 不良反應(yīng):記錄2組患者藥物治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括發(fā)熱、嘔吐、過敏等。

2 結(jié) 果

2.1 甲狀腺功能指標(biāo)比較 用藥前,2組血清TSH、FT4、FT3水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);用藥后,2組血清TSH水平低于用藥前,血清FT4、FT3水平高于用藥前,且聯(lián)合組降低/升高幅度大于甲狀腺片組(P<0.01),見表1。

表1 甲狀腺片組與聯(lián)合組用藥前及用藥后甲狀腺功能指標(biāo)比較

2.2 血清FA、Hcy、SOD水平比較 用藥前,2組血清FA、Hcy、SOD水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);用藥后,2組血清FA、SOD水平高于用藥前,血清Hcy水平低于用藥前,且聯(lián)合組升高/降低幅度大于甲狀腺片組(P<0.01),見表2。

表2 甲狀腺片組與聯(lián)合組用藥前及用藥后血清FA、Hcy、SOD水平比較

2.3 血脂指標(biāo)比較 2組用藥前血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平及用藥后血清HDL-C水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);用藥后,2組血清TC、TG、LDL-C水平低于用藥前,血清HDL-C水平高于用藥前,且聯(lián)合組血清TC、TG、LDL-C水平低于甲狀腺片組(P<0.01),見表3。

表3 甲狀腺片組與聯(lián)合組用藥前與用藥后血脂指標(biāo)比較

2.4 不良妊娠結(jié)局比較 聯(lián)合組流產(chǎn)、引產(chǎn)、早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)總發(fā)生率為14.00%,低于甲狀腺片組的60.00%(χ2=22.694,P<0.001),見表4。

表4 甲狀腺片組與聯(lián)合組不良妊娠結(jié)局比較 [例(%)]

2.5 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.00%,低于甲狀腺片組的16.00%(χ2=4.000,P=0.046),見表5。

表5 甲狀腺片組與聯(lián)合組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

妊娠期甲減指在妊娠期間存在甲狀腺功能減退,發(fā)病率較高,誘因較多,以甲狀腺自身免疫性疾病最常見,主要表現(xiàn)為疲勞、體溫低等全身低代謝癥狀,不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險較高,危及母嬰生命安全[4-5]。因此,需積極治療以控制并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局發(fā)生。臨床需根據(jù)妊娠分期、疾病分型采取適宜的治療方案,既往常采用甲狀腺片治療,但藥物不良反應(yīng)較多,臨床應(yīng)用受限,需探求更為安全、高效的治療藥物[6-7]。

多項(xiàng)研究表明,甲狀腺激素可較好地促進(jìn)新生兒大腦發(fā)育,若母體出現(xiàn)甲減則易增加胎兒發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、流產(chǎn)、畸形等不良妊娠結(jié)局[8-10]。左甲狀腺素是一種人工合成的甲狀腺激素類藥物,其結(jié)構(gòu)與人體甲狀腺激素一致,可促進(jìn)細(xì)胞蛋白酶合成,提高酶活性,且該藥物毒性較低,藥物進(jìn)入胎盤的概率低,對胎兒的影響較小[11-12]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組流產(chǎn)、引產(chǎn)、早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)總發(fā)生率低于甲狀腺片組,表明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用左甲狀腺素治療可有效降低妊娠期甲減患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率,改善妊娠結(jié)局,主要因服用左甲狀腺激素可提高機(jī)體甲狀腺激素水平,促使性激素水平升高,從而減少子宮興奮性,有效補(bǔ)充妊娠所需甲狀腺激素,保障胎兒的正常生長發(fā)育[13]。

TSH是由垂體促甲狀腺素細(xì)胞分泌,主要功能是負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞的增殖和合成分泌甲狀腺激素,在維持正常甲狀腺功能中具有重要的調(diào)節(jié)作用,是反映甲狀腺功能最敏感的指標(biāo)[14]。FT3、FT4水平與TSH水平呈負(fù)相關(guān),亦可反映人體甲狀腺功能。甲減患者血清FT3、FT4水平降低,TSH水平升高主要與妊娠期孕婦血液中甲狀腺結(jié)合球蛋白水平升高、胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌人絨毛膜促性腺激素、母體的基礎(chǔ)代謝發(fā)生一系列變化等有關(guān)[15-16]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組用藥后血清TSH水平低于甲狀腺片組,血清FT3、FT4水平高于甲狀腺片組,表明妊娠期甲減患者給予左甲狀腺素治療,可有效改善患者甲狀腺功能,增強(qiáng)甲狀腺細(xì)胞的分泌能力。

Hcy是一種重要的氨基酸;FA是一種水溶性維生素,其水平增高會引起Hcy水平降低、增加SOD活性來避免線粒體受損。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組用藥后血清Hcy水平低于甲狀腺片組,血清FA、SOD水平高于甲狀腺片組,表明妊娠期甲減患者給予左甲狀腺素治療可有效促進(jìn)Hcy代謝,提高FA、SOD水平,主要因左甲狀腺素可增加孕期FA水平,進(jìn)而促進(jìn)Hcy代謝,增強(qiáng)SOD活性,進(jìn)而有效調(diào)控血清細(xì)胞因子。

妊娠期血脂代謝異常與妊娠高血壓、妊娠糖尿病等疾病密切相關(guān),血脂升高不足或超過一定限度均可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。甲狀腺功能降低會使TC、TG和LDL-C水平升高,導(dǎo)致患者出現(xiàn)血脂異常,當(dāng)血脂濃度達(dá)到一定水平時,會發(fā)生脂質(zhì)塊破裂,導(dǎo)致血管阻塞和外周血管阻塞。多項(xiàng)研究表明,血脂代謝是否正常與甲狀腺激素水平密切相關(guān),妊娠期甲減患者甲狀腺激素紊亂,甲狀腺激素可激活低密度脂蛋白受體,引起TC和LDL-C水平升高,細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量減少會間接導(dǎo)致TG水平升高,加重患者代謝紊亂[17-18]。本研究結(jié)果顯示,經(jīng)左甲狀腺素治療后的聯(lián)合組患者用藥后血清TC、TG和LDL-C水平低于甲狀腺片組,表明采用左甲狀腺素治療妊娠期甲減可改善患者血脂代謝,但2組用藥后血清HDL-C水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異,主要因機(jī)體代償機(jī)制啟動,機(jī)體處于自我保護(hù)狀態(tài),使組織和血液中的HDL-C水平增加。此外,聯(lián)合組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率低于甲狀腺片組,證實(shí)了左甲狀腺素的臨床安全性。

綜上所述,采用左甲狀腺激素治療妊娠期甲減患者可有效改善甲狀腺功能,調(diào)節(jié)血脂代謝,可降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險,且安全性較高,可見該藥物對于妊娠期甲減患者的早干預(yù)、早治療具有重要作用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。