異丙托溴銨聯(lián)合特布他林及布地奈德治療小兒哮喘的臨床療效及對(duì)肺功能的影響

謝文敏,章莎

哮喘是臨床常見的慢性呼吸道疾病,該疾病多發(fā)于12歲以內(nèi)的兒童,臨床癥狀為呼吸困難、喘鳴等,若不及時(shí)治療,還可引發(fā)嚴(yán)重呼吸衰竭,增加病死率[1]。目前,該疾病治療主要采用支氣管擴(kuò)張藥物聯(lián)合激素藥物治療。特布他林是一種支氣管擴(kuò)張藥物,主要用于治療肺氣腫、喘息性支氣管炎、支氣管哮喘等疾病;布地奈德是臨床常用的一種糖皮質(zhì)激素藥物,可對(duì)細(xì)胞因子和致敏因子產(chǎn)生抑制作用。特布他林聯(lián)合布地奈德是抗哮喘方案的常用用藥組合,但是有研究指出,該治療方案治療小兒哮喘的效果并不理想,仍存在易復(fù)發(fā)的情況,故還需聯(lián)合其他安全性較高、效果明顯的藥物增強(qiáng)遠(yuǎn)期療效[2]。異丙托溴銨是一種抗膽堿藥,具有松弛支氣管平滑肌的作用,能促進(jìn)黏膜纖毛運(yùn)動(dòng),排出痰液,對(duì)緩解支氣管痙攣、防治哮喘具有明顯效果。有研究表明,異丙托溴銨聯(lián)合布地奈德應(yīng)用于哮喘治療中,臨床療效較佳[3]。現(xiàn)觀察異丙托溴銨聯(lián)合特布他林及布地奈德治療小兒哮喘的臨床療效及對(duì)肺功能的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年6月—2022年6月高安市人民醫(yī)院收治的哮喘患兒64例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組與聯(lián)合組,各32例。2組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1,具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 常規(guī)組與聯(lián)合組臨床一般比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[4]中小兒哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡<13歲;經(jīng)支氣管激發(fā)試驗(yàn)、支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)檢查確診為哮喘;心、肝、肺、腎等臟器功能正常;患兒家屬對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)異丙托溴銨、特布他林、布地奈德過敏;近1個(gè)月內(nèi)服用抗生素、糖皮質(zhì)激素等藥物;精神疾病;智力障礙;合并血液感染疾病;中途退出研究。

1.3 治療方法 2組均給予抗病毒、抗感染、解痙、祛痰、止咳等藥物對(duì)癥治療,加強(qiáng)營養(yǎng)支持。

1.3.1 常規(guī)組:患兒給予硫酸特布他林霧化液(AstraZeneca AB生產(chǎn))霧化吸入20 kg及以上兒童5.0 mg(2 ml),每天3次;20 kg以下兒童2.5 mg(1 ml),每天4次。布地奈德混懸液(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn))2 ml溶于0.9%氯化鈉注射液2.5 ml中經(jīng)霧化器霧化吸入,<6歲兒童0.5 mg;≥6歲兒童1.0 mg,每次15 min,每天2次,連續(xù)治療1周。

1.3.2 聯(lián)合組:患兒在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上加用異丙托溴銨氣霧劑(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))治療,<6歲兒童0.5 mg;≥6歲兒童1.0 mg,每次15 min,每天2次,連續(xù)治療1周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)肺功能指標(biāo):采用肺通氣功能測定儀測定2組治療前、治療1周后的呼氣流量峰值、用力肺活量、第1秒用力呼氣容積。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):采集2組治療前、治療1周后的痰液標(biāo)本,協(xié)助患兒吸入3%～4%高滲氯化鈉溶液,采集痰液標(biāo)本,采用低倍鏡計(jì)算嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)。采集2組治療前、治療1周后的晨時(shí)空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血3 ml,以3 000 r/min轉(zhuǎn)速進(jìn)行離心,半徑為10 cm,時(shí)間5 min,取上層清液,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)檢測白介素-6、C反應(yīng)蛋白水平。(3)癥狀消失時(shí)間:比較2組咳嗽、肺哮鳴音、呼吸困難癥狀消失時(shí)間。(4)不良反應(yīng)。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《兒童哮喘國際共識(shí)》[5]評(píng)價(jià)2組患兒臨床療效。治療后,無哮喘、呼吸困難癥狀,聽診雙肺哮鳴聲和濕啰音消失,肺功能指標(biāo)較治療前提升>90%,評(píng)為顯效;治療后,每日哮喘次數(shù)1～3次,呼吸困難癥狀和肺喘鳴音、濕啰音緩解,肺功能指標(biāo)較治療前提升30%～90%,評(píng)為有效;臨床癥狀及體征無明顯改善,肺功能指標(biāo)較治療前提升<30%,評(píng)為無效?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 聯(lián)合組治療總有效率高于常規(guī)組(96.88% vs. 75.00%,χ2=4.655,P=0.031),見表2。

表2 常規(guī)組與聯(lián)合組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 肺功能指標(biāo)比較 治療前,2組呼氣流量峰值、用力肺活量、第1秒用力呼氣容積比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療1周后,2組呼氣流量峰值、用力肺活量、第1秒用力呼氣容積較治療前升高,且聯(lián)合組高于常規(guī)組(P<0.01),見表3。

表3 常規(guī)組與聯(lián)合組治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前,2組痰液嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)及血清白介素-6、C反應(yīng)蛋白水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療1周后,2組痰液嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)及血清白介素-6、C反應(yīng)蛋白水平較治療前降低,且聯(lián)合組低于常規(guī)組(P<0.05或P<0.01),見表4。

表4 常規(guī)組與聯(lián)合組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.4 癥狀消失時(shí)間比較 聯(lián)合組咳嗽、肺哮鳴音、呼吸困難癥狀消失時(shí)間短于常規(guī)組(P<0.01),見表5。

表5 常規(guī)組與聯(lián)合組癥狀消失時(shí)間比較

2.5 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組與常規(guī)組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6.25% vs. 9.38%,P=1.000),見表6。

表6 常規(guī)組與聯(lián)合組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

小兒哮喘是一種變態(tài)反應(yīng)性疾病,該疾病發(fā)病可能與年齡、遺傳、種族、氣候、地理位置、飲食習(xí)慣等有關(guān)[6]。小兒哮喘多采用藥物治療,包括抗病毒藥物、抗炎藥物、解痙藥物及支氣管擴(kuò)張藥物等。特布他林是一種β2受體激動(dòng)劑,能選擇性松弛支氣管平滑肌,擴(kuò)張支氣管,緩解喘息、呼吸困難等癥狀,該藥物霧化吸入后5～15 min起效,0.5～1.0 h發(fā)揮最大藥效,可持續(xù)4 h[7]。布地奈德是臨床治療哮喘常用的抗炎激素類藥物,能收縮支氣管黏膜擴(kuò)張的毛細(xì)血管,增強(qiáng)平滑肌對(duì)β2受體激動(dòng)劑的敏感性,進(jìn)而改善內(nèi)因性或外因性哮喘癥狀。該藥物霧化吸入人體后,主要通過氣道黏膜吸收,生物利用度為11%,不會(huì)產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng),安全性高,十分適用于兒童。異丙托溴銨是一種短效的M受體阻斷劑,只作用于肺部或呼吸道,具有一定的安全性,可解除氣管痙攣,緩解支氣管哮喘。

本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組治療總有效率高于常規(guī)組,表明異丙托溴銨聯(lián)合特布他林及布地奈德治療小兒哮喘優(yōu)于特布他林聯(lián)合布地奈德治療。分析原因,特布他林可以抑制致痙攣物質(zhì)的釋放,減輕支氣管痙攣癥狀,松弛支氣管平滑肌。布地奈德可以舒張支氣管,減小氣道阻力。異丙托溴銨吸入人體后局限于肺部,能維持病灶處藥物高濃度,拮抗支氣管平滑肌M受體,并抑制膽堿能神經(jīng),抑制氣道內(nèi)分泌物產(chǎn)生,減少支氣管痰液[8-9]。本研究結(jié)果顯示,治療1周后,聯(lián)合組痰液嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)及血清白介素-6、C反應(yīng)蛋白水平低于常規(guī)組,與肖義峰等[10]研究結(jié)果一致。分析原因,特布他林可以激活氣道β2受體,對(duì)痙攣介導(dǎo)因子產(chǎn)生抑制作用,舒張支氣管,增加通氣量。布地奈德能抑制內(nèi)源性致痙攣物質(zhì)的釋放及內(nèi)源性遞質(zhì)引起的水腫,增強(qiáng)黏膜纖毛清除功能,改善支氣管狹窄或阻塞,有利于增加肺通氣量。異丙托溴銨霧化吸入人體后,可以直接降低肺部細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸濃度,減輕肺部損傷,減少氣道黏液分泌,增強(qiáng)肺部通氣順暢性[11]。

哮喘患兒肺部損傷或氣道感染時(shí),病原體釋放毒素,刺激巨噬細(xì)胞釋放炎性因子,加重病情。嗜酸粒細(xì)胞是白細(xì)胞組成部分,也是過敏反應(yīng)和免疫反應(yīng)過程中較為重要的細(xì)胞,其來源于造血干細(xì)胞,具有殺滅寄生蟲、細(xì)菌等功能,含有酸性磷酸酶和過氧化物酶,其釋放顆粒中的內(nèi)容物可促進(jìn)炎癥進(jìn)展,損傷組織,當(dāng)皮質(zhì)激素濃度降低時(shí),其表達(dá)水平會(huì)逐漸增高。白介素-6是一種細(xì)胞多肽,在腫瘤、病毒感染或部分組織受損時(shí),其表達(dá)水平會(huì)提升,其具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的功能,在免疫細(xì)胞成熟、增殖或活化過程中發(fā)揮著主要作用。C反應(yīng)蛋白是血液中的急性蛋白,具有激活吞噬細(xì)胞吞噬作用的功能,可以清除機(jī)體中凋亡、壞死的組織細(xì)胞或入侵機(jī)體的病原微生物,當(dāng)機(jī)體組織出現(xiàn)損傷或感染時(shí),其表達(dá)水平會(huì)急速上升,激活補(bǔ)體,使吞噬細(xì)胞吞噬體內(nèi)病原微生物,緩解感染。上述指標(biāo)與機(jī)體免疫反應(yīng)、過敏反應(yīng)或損傷程度有一定關(guān)聯(lián),通過檢測哮喘患兒嗜酸粒細(xì)胞、白介素-6和C反應(yīng)蛋白水平,可反映其氣道感染或肺部損傷程度,還可評(píng)估臨床治療效果。本研究結(jié)果顯示,治療1周后,聯(lián)合組痰液嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)及血清白介素-6、C反應(yīng)蛋白水平低于常規(guī)組。究其原因,特布他林無明顯抗炎作用和調(diào)節(jié)免疫功能,而布地奈德霧化吸入人體后可以降低支氣管黏膜毛細(xì)血管的通透性,阻止炎性細(xì)胞的趨化,減少炎性因子的釋放,緩解氣道炎性反應(yīng),但并不能有效抑制M3受體過度表達(dá)而引起的炎性反應(yīng)。異丙托溴銨能高選擇性結(jié)合M受體,抑制炎性細(xì)胞聚集和黏液分泌,促進(jìn)痰液排出,預(yù)防痰液阻塞誘導(dǎo)的炎性因子聚集,有利于減輕炎性反應(yīng)[12]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組咳嗽、肺哮鳴音、呼吸困難癥狀消失時(shí)間短于常規(guī)組,表明異丙托溴銨聯(lián)合常規(guī)治療方案可快速緩解哮喘患兒臨床癥狀。這是由于異丙托溴銨可以舒張支氣管平滑肌,促進(jìn)呼吸道恢復(fù)自主呼吸功能,進(jìn)而緩解呼吸困難癥狀,同時(shí)該藥物還能抑制炎性分泌物產(chǎn)生,減少痰液分泌,有利于改善哮鳴音、咳嗽等癥狀。異丙托溴銨可直接作用于哮喘患兒氣道平滑肌M受體,血藥濃度高,起效較特布他林快,不受使用頻率、時(shí)間等因素影響,從而縮短患兒癥狀消失時(shí)間。此外,與特布他林、布地奈德藥物聯(lián)合應(yīng)用能同時(shí)阻斷M受體和興奮β受體,最大限度擴(kuò)張支氣管平滑肌,增強(qiáng)黏膜纖毛清除功能,以改善肺通氣功能,快速緩解呼吸困難、咳嗽和肺哮鳴音等癥狀,且作用時(shí)間持久。本研究結(jié)果顯示,2組不良反應(yīng)總發(fā)生率間無明顯差異。究其原因,異丙托溴銨血藥濃度低,水溶性大,難以透過黏膜進(jìn)入血液循環(huán)中,同時(shí)霧化吸入后僅局限于肺部,無法進(jìn)行全身性吸收,故對(duì)患兒其他系統(tǒng)和器官組織造成的影響較輕微,不良反應(yīng)較少。

綜上所述,在小兒哮喘臨床治療中,異丙托溴銨聯(lián)合特布他林及布地奈德能從不同作用機(jī)制改善患兒哮喘癥狀,促進(jìn)肺功能的改善,快速緩解呼吸困難、肺哮鳴音等癥狀,還可減輕炎性反應(yīng),安全性較高,臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。