富馬酸比索洛爾聯(lián)合地高辛治療慢性心力衰竭并心房顫動(dòng)的療效及其對(duì)心肌能量代謝的影響

韓晶,黃玲,閔澤宇

心力衰竭、心房顫動(dòng)為臨床常見(jiàn)的心血管疾病,二者常相互影響,形成惡性循環(huán)。臨床研究表明,有2/3的心房顫動(dòng)患者合并心力衰竭,隨著心力衰竭程度的加重,心房顫動(dòng)發(fā)生率則從13%增加至50%。在我國(guó),慢性心力衰竭并心房顫動(dòng)患者人數(shù)超264萬(wàn),二者均可增加腦卒中發(fā)生率、因心力衰竭住院率及全因死亡風(fēng)險(xiǎn),給社會(huì)及家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。地高辛是治療慢性心力衰竭、心房顫動(dòng)的常用藥,其能有效增加心肌收縮力,減緩心率,拮抗心臟傳導(dǎo),但臨床研究發(fā)現(xiàn),地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)(如蓄積性較小、代謝慢等)導(dǎo)致人體易出現(xiàn)中毒現(xiàn)象,臨床上常與其他藥物合用,以期獲取更好療效[2]。富馬酸比索洛爾是一種高選擇性β1受體阻斷劑,可拮抗交感神經(jīng)過(guò)度激活,調(diào)節(jié)心內(nèi)膜血液供應(yīng),減慢心率,拮抗心室重構(gòu),從而改善心功能[3]。目前臨床上關(guān)于地高辛、富馬酸比索洛爾聯(lián)合治療慢性心力衰竭并心房顫動(dòng)的研究報(bào)道較少?，F(xiàn)觀察富馬酸比索洛爾聯(lián)合地高辛治療慢性心力衰竭并心房顫動(dòng)的療效及其對(duì)心肌能量代謝的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年12月—2023年1月貴溪市人民醫(yī)院收治的慢性心力衰竭并心房顫動(dòng)患者86例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組與試驗(yàn)組,各43例。常規(guī)組中男24例,女19例;年齡56～77(63.54±4.19)歲;紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí):Ⅱ級(jí)15例,Ⅲ級(jí)20例,Ⅳ級(jí)8例。試驗(yàn)組中男23例,女20例;年齡56～79(63.66±4.26)歲;NYHA分級(jí):Ⅱ級(jí)16例,Ⅲ級(jí)21例,Ⅳ級(jí)6例。2組臨床資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):符合《慢性心力衰竭合并心房顫動(dòng)診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》[4]中慢性心力衰竭并心房顫動(dòng)診斷標(biāo)準(zhǔn),并結(jié)合心電圖檢查及病史確診;NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí);意識(shí)清楚,無(wú)昏迷;同意參與本研究并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):甲狀腺功能及肝腎功能障礙者;對(duì)地高辛、富馬酸比索洛爾不耐受者;合并心臟壓塞、急性冠脈綜合征、心源性休克等其他心臟病者;精神疾病患者;存在先天性心臟病者;近3個(gè)月接受過(guò)其他的藥物臨床試驗(yàn)者。

1.3 治療方法 常規(guī)組予以地高辛片(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn))0.125 mg口服,每天1次。試驗(yàn)組在常規(guī)組基礎(chǔ)上予以富馬酸比索洛爾片(北京華素制藥股份有限公司生產(chǎn))初始劑量1.25 mg口服,每天1次,后每2周調(diào)整1次,即每天2.50 mg、3.75 mg、5.00 mg、7.50 mg,直至最大劑量為每天10.00 mg。2組均治療10周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)心功能指標(biāo):治療前、治療10周后采用超聲心電圖檢測(cè)2組患者心排出量(CO)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。(2)心肌能量代謝指標(biāo):治療前、治療10周后采集2組患者空腹靜脈血3 ml,4 000 r/min離心15 min后取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)游離脂肪酸(FFA)水平;依據(jù)心臟超聲監(jiān)測(cè)結(jié)果計(jì)算心肌能量消耗(MEE)、左心室收縮末期圓周室壁應(yīng)力(cESS)。(3)氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo):治療前、治療10周后采集2組患者空腹靜脈血3 ml,3 000 r/min離心10 min后取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清髓過(guò)氧化酶(MPO)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)水平。(4)不良反應(yīng):記錄2組患者用藥期間水腫、低血壓、頭痛、惡心嘔吐等發(fā)生情況。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療10周后,患者臨床癥狀/體征較治療前顯著改善,NYHA分級(jí)提高≥2級(jí)為顯效;患者臨床癥狀/體征較治療前減輕,NYHA分級(jí)提高1級(jí)為有效;臨床癥狀/體征、NYHA分級(jí)較治療前均無(wú)改善為無(wú)效?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 試驗(yàn)組總有效率高于常規(guī)組(93.02% vs. 76.74%,χ2=4.440,P=0.035),見(jiàn)表1。

表1 常規(guī)組與試驗(yàn)組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 心功能指標(biāo)比較 治療前,2組CO、LVEF、SV、LVEDD比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療10周后,2組CO、LVEF、SV升高,LVEDD縮小,且試驗(yàn)組CO、LVEF、SV較常規(guī)組更高,LVEDD較常規(guī)組更小(P<0.01),見(jiàn)表2。

表2 常規(guī)組與試驗(yàn)組治療前后心功能指標(biāo)比較

2.3 心肌能量代謝指標(biāo)比較 治療前,2組FFA水平、MEE、cESS比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療10周后,2組FFA水平、MEE、cESS降低,且試驗(yàn)組FFA、MEE、cESS較常規(guī)組更低(P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 常規(guī)組與試驗(yàn)組治療前后心肌能量代謝指標(biāo)比較

2.4 氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前,2組血清MPO、GSH-Px、MDA、SOD水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療10周后,2組血清MPO、MDA水平降低,血清GSH-Px、SOD水平升高,且試驗(yàn)組血清MPO、MDA水平較常規(guī)組更低,血清GSH-Px、SOD水平較常規(guī)組更高(P<0.01),見(jiàn)表4。

表4 常規(guī)組與試驗(yàn)組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)比較 試驗(yàn)組與常規(guī)組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11.63% vs. 16.28%,χ2=0.387,P=0.534),見(jiàn)表5。

表5 常規(guī)組與試驗(yàn)組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

慢性心力衰竭是心臟病發(fā)展的終末階段,慢性心力衰竭并心房顫動(dòng)發(fā)生率約為30%,慢性心力衰竭可增加心肌纖維化及心腔充盈壓,調(diào)控心肌細(xì)胞鈣通道紊亂,進(jìn)而引發(fā)心房顫動(dòng),而心房顫動(dòng)會(huì)進(jìn)一步影響患者心臟收縮力,降低心臟射血分?jǐn)?shù),加劇心功能不全,二者互相影響,嚴(yán)重者甚至?xí)纬捎谰眯孕姆款潉?dòng)[5]。故在治療心房顫動(dòng)的同時(shí)需關(guān)注心力衰竭的有效治療,心力衰竭癥狀減輕有賴于心房顫動(dòng)控制穩(wěn)定。樊丹等[6]研究表明,心臟能量代謝異常會(huì)加快心室重構(gòu),促進(jìn)慢性心力衰竭進(jìn)程。朱延等[7]研究表明,心房顫動(dòng)發(fā)生與能量代謝關(guān)系密切,能量代謝失衡、心肌纖維化等因素可能是心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展及心室重構(gòu)的原因。由此可見(jiàn),改善心肌能量代謝對(duì)拮抗心室重構(gòu)、改善心功能有重要意義。FFA屬脂肪組織脂解產(chǎn)物,心肌供能常依賴葡萄萄和FFA,當(dāng)FFA水平升高時(shí)可致細(xì)胞內(nèi)氫離子濃度增加,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉離子及鈣離子濃度超負(fù)荷,致使心肌細(xì)胞損傷;MEE、cESS為反映心肌能量代謝最客觀的特異性指標(biāo),其中cESS包含LVESD,能評(píng)估左心室收縮末期張力大小;MEE能較為全面地反映心臟能量代謝的消耗量,當(dāng)左心室重構(gòu)致心臟功能改變時(shí),MEE、cESS也相應(yīng)受到影響。

地高辛為臨床治療慢性心力衰竭并心房顫動(dòng)的常用藥,其屬中效類強(qiáng)心苷藥物,能通過(guò)拮抗Na+-K+-ATP酶活性,增強(qiáng)鈣離子內(nèi)流,從而增加心肌收縮力,提高心臟工作效率,促進(jìn)心功能改善;同時(shí)還可通過(guò)延緩房室結(jié)構(gòu)傳導(dǎo)速度,減慢心房纖顫心室率。但研究顯示,使用大劑量地高辛?xí)?dǎo)致中毒反應(yīng),降低劑量則會(huì)導(dǎo)致治療效果降低,故單純應(yīng)用地高辛難以達(dá)到預(yù)期療效[8]。高妍芬等[9]研究發(fā)現(xiàn),比索洛爾與地高辛聯(lián)合治療老年慢性心力衰竭并非陣發(fā)性心房顫動(dòng)的療效顯著,可調(diào)節(jié)患者心肌能量代謝,改善心功能。本研究試驗(yàn)組在地高辛治療基礎(chǔ)上加用比索洛爾治療,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組總有效率、CO、LVEF、SV較常規(guī)組更高,LVEDD、FFA水平、MEE、cESS較常規(guī)組更低,且2組不良反應(yīng)總發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表明富馬酸比索洛爾聯(lián)合地高辛治療慢性心力衰竭并心房顫動(dòng)的療效確切,可改善患者心肌能量代謝和心功能,且安全性尚可。分析原因?yàn)?富馬酸比索洛爾無(wú)內(nèi)在擬交感作用,能拮抗交感神經(jīng)活性,提高左心室順應(yīng)性,降低心臟后負(fù)荷及心肌收縮力,預(yù)防心室重構(gòu);且可通過(guò)刺激腎上腺素分泌,拮抗心肌氧化反應(yīng),減緩心率,從而延長(zhǎng)心臟舒張時(shí)間,增加心臟容量,減輕心肌細(xì)胞損傷,與地高辛聯(lián)用,能從不同藥理機(jī)制協(xié)同促進(jìn)心肌功能恢復(fù),改善心肌能量代謝及心功能。

有研究顯示,氧化應(yīng)激反應(yīng)與慢性心力衰竭并心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,正常狀態(tài)下機(jī)體產(chǎn)生的活性氧能被自身抗氧化系統(tǒng)清除[10];而在病理狀態(tài)下,機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)損傷,活性氧分泌量過(guò)多,機(jī)體清除能力降低,從而導(dǎo)致嚴(yán)重氧化應(yīng)激損傷,加快病情進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組治療10周后血清MPO、MDA水平較常規(guī)組更低,血清GSH-Px、SOD水平較常規(guī)組更高,說(shuō)明富馬酸比索洛爾聯(lián)合地高辛治療慢性心力衰竭并心房顫動(dòng)可減輕氧化應(yīng)激損傷。分析原因?yàn)?地高辛能通過(guò)阻斷交感神經(jīng)活性,間接拮抗活性氧產(chǎn)生,活性氧水平降低同時(shí)減少了對(duì)SOD、GSH-Px的利用,從而利于抗氧化系統(tǒng)恢復(fù);富馬酸比索洛爾作為β1受體阻斷劑,能特異性拮抗缺血再灌注期間β1受體激活,使交感神經(jīng)活性降低,發(fā)揮抗氧化作用,且能通過(guò)激活核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1信號(hào)通路并提高其抗氧化應(yīng)激作用減輕氧化應(yīng)激損傷,延緩心室重構(gòu)進(jìn)程[11]。但本研究尚存以下不足:(1)納入樣本量較小,可能會(huì)存在選擇性偏倚,今后臨床仍需進(jìn)行多中心、大樣本量的臨床研究;(2)慢性心力衰竭并心房顫動(dòng)涉及多種病理生理過(guò)程,本研究?jī)H對(duì)心肌能量代謝、氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)行觀察及干預(yù),未來(lái)臨床仍需逐漸針對(duì)其他病理生理過(guò)程進(jìn)行干預(yù),以證實(shí)富馬酸比索洛爾聯(lián)合地高辛對(duì)慢性心力衰竭并心房顫動(dòng)的治療效果。

綜上所述,富馬酸比索洛爾聯(lián)合地高辛治療慢性心力衰竭并心房顫動(dòng)的療效確切,可調(diào)節(jié)患者心肌能量代謝,減輕氧化應(yīng)激損傷,改善心功能,且安全性尚可。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。