吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱與順鉑治療蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)耐藥的局部晚期或晚期乳腺癌的近期療效

李良強(qiáng)

乳腺癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤之一,在我國(guó)每年新診斷患者數(shù)高達(dá)160萬(wàn)左右[1]。目前臨床針對(duì)晚期乳腺癌患者常用治療方式包括放療、化療、內(nèi)分泌治療等,其中蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)藥物均為其常用化療藥物,但由于個(gè)體差異性,部分晚期乳腺癌患者表現(xiàn)出對(duì)蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)藥物的耐藥性,因此給臨床治療工作造成一定困難。目前臨床尚無(wú)針對(duì)蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)耐藥的晚期乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)化療方案,有研究認(rèn)為將吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合應(yīng)用于此類(lèi)病患中或可取得一定成效[2]?；诖?本研究觀察吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱與順鉑治療蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)耐藥的局部晚期或晚期乳腺癌的近期療效及安全性,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年3月—2021年2月福建省泉州市第一醫(yī)院收治的蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)耐藥的局部晚期或晚期乳腺癌患者78例為研究對(duì)象,按照信封法隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組,每組39例。2組均為女性,研究組年齡27～71(54.23±2.14)歲;病理分型：浸潤(rùn)性小葉癌7例,浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌27例,其他5例;絕經(jīng)情況：絕經(jīng)27例,未絕經(jīng)12例;TNM分期：ⅢC期26例,Ⅳ期13例。對(duì)照組年齡29～72(54.31±2.16)歲;病理分型：浸潤(rùn)性小葉癌6例,浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌29例,其他4例;絕經(jīng)情況：絕經(jīng)29例,未絕經(jīng)10例;TNM分期：ⅢC期28例,Ⅳ期11例。2組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。患者及家屬知曉本次研究?jī)?nèi)容,于分組前遵循獨(dú)立、自愿等原則記名簽署由醫(yī)院醫(yī)學(xué)與倫理研究會(huì)擬定的知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理檢查符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2008版)》[3]中關(guān)于乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)TNM分期ⅢC～Ⅳ期;(3)既往經(jīng)由蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)藥物化療≥2個(gè)以上周期,化療期間或化療結(jié)束后出現(xiàn)疾病進(jìn)展;(4)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分(ZPS,5分法)≤2分;(5)影像學(xué)檢查存在客觀可評(píng)價(jià)的病灶;(6)卡氏評(píng)分≥70分;(7)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月;(8)本次研究前1個(gè)月內(nèi)未行抗腫瘤藥物治療;(9)年齡<75歲;(10)意識(shí)清醒,對(duì)本次研究中涉及的相關(guān)化療藥物耐受性良好,配合治療依從性高。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并精神系統(tǒng)疾病者;(2)合并其他惡性腫瘤者;(3)妊娠期或哺乳期女性;(4)肝腎功能異常患者;(5)無(wú)法耐受吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱等化療藥物者;(6)未見(jiàn)客觀腫瘤評(píng)價(jià)指標(biāo)者;(7)心電圖、血常規(guī)檢查結(jié)果異常者;(8)合并神經(jīng)、消化、呼吸、循環(huán)等系統(tǒng)性疾病者。

1.3 治療方法 對(duì)照組予以長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療方案：第1、8天予以酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液[江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)]25 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注,15 min給藥完畢;第1～3天予以注射用順鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn))25 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注,21 d為1個(gè)治療周期,至少用藥2個(gè)周期。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用吉西他濱,其中給藥前準(zhǔn)備、給藥中注意事項(xiàng)同對(duì)照組,長(zhǎng)春瑞濱及順鉑用法用量同對(duì)照組,第1、8天予以注射用鹽酸吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn))1 000 mg/m2靜脈滴注,21 d為1個(gè)治療周期,至少用藥2個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)近期療效：比較組間客觀有效率(ORR)、疾病控制率(DCR);(2)臨床獲益率(CBR)：指治療6個(gè)月時(shí)未見(jiàn)病情進(jìn)展的晚期乳腺癌患者所占比例;(3)記錄比較中位生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間,其中腫瘤進(jìn)展時(shí)間指自本次研究用藥開(kāi)始至影像學(xué)檢查提示達(dá)到進(jìn)展(PD)間隔時(shí)間;(4)不良反應(yīng)：記錄2組用藥期間藥物相關(guān)不良反應(yīng),按照WHO制定的抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)將該指標(biāo)分為0度(無(wú))、Ⅰ度(輕)、Ⅱ度(中)、Ⅲ度(重)、Ⅳ度(危及生命安全),本文僅統(tǒng)計(jì)Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO制定的實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)耐藥晚期乳腺癌患者治療3個(gè)療程后影像學(xué)檢查情況判斷該指標(biāo)：(1)完全緩解(CR)：病灶消失且維持時(shí)間≥4周,未見(jiàn)新發(fā)病灶;(2)部分緩解(PR)：病灶體積較前減少幅度≥50%且維持時(shí)間≥4周;(3)穩(wěn)定(SD)：病灶體積較前減少幅度<50%,或病灶體積較前增加幅度≤25%,未見(jiàn)新發(fā)病灶;(4)進(jìn)展(PD)：病灶體積較前增加幅度>25%或可見(jiàn)新發(fā)病灶。ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%;DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 研究組患者ORR、DCR分別為53.85%、94.87%,均高于對(duì)照組的25.64%、79.49%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.478,P=0.011;χ2=4.129,P=0.042),見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與研究組近期療效比較 [例(%)]

2.2 CBR比較 研究組患者CBR為69.23%(27/39),高于對(duì)照組的38.46%(15/39),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.429,P=0.006)。

2.3 中位生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間比較 研究組患者中位生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與研究組中位生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間比較月)

2.4 不良反應(yīng) 2組白細(xì)胞減少、手足綜合征、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷及脫發(fā)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與研究組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

乳腺癌是一種臨床發(fā)病率較高的惡性腫瘤,據(jù)相關(guān)資料顯示我國(guó)新診斷乳腺癌患者數(shù)量約占全球12.2%,乳腺癌致死患者數(shù)量約占全球9.6%,且患者中女性比例遠(yuǎn)大于男性[4]。提示,乳腺癌已成為嚴(yán)重威脅女性生活質(zhì)量、生命安全的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。目前,臨床針對(duì)乳腺癌患者仍主張首選外科根治性手術(shù)治療,但由于乳腺癌起病隱匿、早期無(wú)典型表現(xiàn)等情況對(duì)臨床診治工作造成較大困難,部分乳腺癌患者就診時(shí)已處于疾病局部晚期或晚期,因而錯(cuò)失手術(shù)治療時(shí)機(jī),需采用內(nèi)分泌治療、放療、化療等方案[5]。

化療即利用化學(xué)藥物達(dá)到抗腫瘤的目的,在晚期乳腺癌患者治療中蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)藥物占重要地位[6]。蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)聯(lián)合用藥方案是現(xiàn)階段針對(duì)乳腺癌患者首選化療方案,但有資料統(tǒng)計(jì)其耐藥率高達(dá)30%左右[7]。因此,在上述藥物聯(lián)合治療耐藥的局部晚期或晚期乳腺癌患者中如何選擇切實(shí)有效的二線(xiàn)化療方案已成為廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者、患者及家屬共同關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。

順鉑是既往臨床常用的含鉑抗腫瘤藥物之一,特點(diǎn)包括乏氧細(xì)胞有效、廣譜抗癌、作用性強(qiáng)等,給藥后能夠結(jié)合細(xì)胞核內(nèi)DNA堿基從而形成交聯(lián)(3種形式),通過(guò)損傷DNA,破壞其復(fù)制、轉(zhuǎn)運(yùn)從而達(dá)到抗癌效果[8]。此外,順鉑還可與DNA鏈交叉連接從而發(fā)揮細(xì)胞毒作用[9]。長(zhǎng)春瑞濱是一種半合成長(zhǎng)春花類(lèi)生物堿,對(duì)細(xì)胞有絲分裂微管能夠產(chǎn)生特異性作用,使腫瘤細(xì)胞分裂增殖過(guò)程在有絲分裂中期階段停止并發(fā)揮廣譜抗腫瘤效果[10]。但應(yīng)注意由于個(gè)體差異性,部分蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)耐藥晚期乳腺癌患者經(jīng)由長(zhǎng)春瑞濱、順鉑聯(lián)合給藥時(shí)仍效果欠佳,需加用其他輔助藥物。

吉西他濱屬于新一代嘧啶類(lèi)抗腫瘤藥物,給藥后活性代謝產(chǎn)物可有效抑制機(jī)體核糖核苷酸還原酶,從而阻礙DNA合成,減少細(xì)胞內(nèi)脫氧核苷酸磷酸酯形成,同時(shí)可起到相應(yīng)的自我增效效果[11]。石晶晶等[12]研究認(rèn)為,吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱具有并不相同的抗腫瘤機(jī)制,在順鉑給藥基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用二者可從不同途徑共同發(fā)揮抗腫瘤效果,同時(shí)該聯(lián)合用藥方案并未導(dǎo)致毒性疊加,因此其應(yīng)用于蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)耐藥的乳腺癌患者臨床治療有效性及安全性均良好。此外,吉西他濱通過(guò)對(duì)核糖核酸還原酶有效抑制從而產(chǎn)生隱蔽鏈并使細(xì)胞凋亡,因此將其與順鉑聯(lián)用具有相互協(xié)同作用。本研究結(jié)果顯示,研究組患者ORR、DCR均高于對(duì)照組;且研究組患者CBR也高于對(duì)照組;研究組患者中位生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組;2組白細(xì)胞減少、手足綜合征、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷及脫發(fā)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與羅丹鳳等[13]研究結(jié)果相符。

應(yīng)注意針對(duì)不同臨床分期、病理分型、年齡段等情況的蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)耐藥的局部晚期或晚期乳腺癌患者應(yīng)用吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合治療或可產(chǎn)生并不相同的臨床療效及預(yù)后。但本文由于受到篇幅、納入樣本容量、研究時(shí)間區(qū)間等因素限制,并未對(duì)2組不同年齡、臨床分期、病理分型的蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)耐藥的局部晚期或晚期乳腺癌患者應(yīng)用相應(yīng)化療方案所獲得的臨床療效及預(yù)后做相應(yīng)分析,還需在今后實(shí)際工作中深入探討吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合治療蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)耐藥乳腺癌患者的具體臨床價(jià)值。

綜上所述,吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱與順鉑治療蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)耐藥的局部晚期或晚期乳腺癌,有利于提高近期療效,延長(zhǎng)中位生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間,用藥安全性較高,值得今后實(shí)際工作中參考使用。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。