度拉糖肽聯(lián)合二甲雙胍治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床效果

劉利,湯雪娥,盧海娟,曾祥洪,胡群

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)屬于糖尿病常見并發(fā)癥之一,是導致患者致盲的獨立危險因素,但在病癥早期,尤其是輕、中度非增生期糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)患者眼部一般無明顯癥狀表現(xiàn),因此容易忽略病癥并延誤治療,促使病情發(fā)展而損害視功能[1]。因此,如何落實早期DR的防治工作,仍是當前臨床內分泌科亟待解決的醫(yī)學問題之一。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)作為腸促胰島素中的一種,受體可在人體內廣泛分布,包括人體視網(wǎng)膜、胰腺、腎、肺、胃腸道、心臟和神經系統(tǒng)上都存在表達。有報道指出,人體內的GLP-1易受到二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解影響而縮短半衰期,故臨床表示可通過注入GLP-1類似物來延長半衰期,以滿足人體代謝所需[2]。度拉糖肽作為一種新型長效GLP-1類似物,用于2型糖尿病治療中的治療效果和安全性已經證實,但是否具有防治DR的作用,目前臨床尚未有更多報道去證實[3]。本研究觀察度拉糖肽聯(lián)合二甲雙胍治療DR的臨床效果,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年5月—2021年5月新余鋼鐵集團有限公司中心醫(yī)院收治的DR患者100例,依照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組,各50例。觀察組男28例(50眼),女22例(35眼);年齡45～70(60.52±3.44)歲;糖尿病病程3～10(6.47±1.44)年;輕度NPDR 58眼,中度NPDR 27眼。對照組男30例(52眼),女20例(33眼);年齡46～70(59.48±4.04)歲;糖尿病病程3～12(6.68±1.52)年;輕度NPDR 60眼,中度NPDR 25眼。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會核準,患者及家屬已知曉研究內容并簽署知情同意書。

1.2 病例診斷與選擇標準

1.2.1 診斷標準：(1)2型糖尿病診斷標準：參照《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》,患者存在典型糖尿病癥狀,并符合以下其中1條：隨機血糖≥11.1 mmol/L;空腹血漿血糖≥7.0 mmol/L;經糖尿量試驗檢測,負荷后2 h測量血糖,指標≥11.1 mmol/L。(2)DR診斷標準：參照《糖尿病視網(wǎng)膜病變防治專家共識(2018年)》：患者視網(wǎng)膜有毛細血管瘤樣膨出改變,視為輕度NPDR;患者病變程度在輕、重度之間,同時可見視網(wǎng)膜出血、硬滲和(或)棉絮斑,視為中度NPDR。

1.2.2 納入標準：患者符合2型糖尿病及DR診斷標準。

1.2.3 排除標準：(1)合并嚴重心肌梗死、腦梗死、惡性腫瘤、貧血等嚴重疾病及肺脾肝腎等其他重要臟器疾病者;(2)其他疾病引起的腎功能異常、周圍血管病變者;(3)參加本研究前1個月內出現(xiàn)急性泌尿系感染、糖尿病酮癥酸中毒等,服用過相關抗凝、抗炎類藥物者;(4)存在其他眼部疾病患者,如增生期糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管阻塞性疾病、年齡相關性黃斑變性、青光眼、黃斑裂孔、視網(wǎng)膜血管炎、葡萄膜炎、高度近視等。

1.3 方法 2組患者均予基礎檢測和相關治療：結合2型糖尿病飲食標準制定飲食方案,根據(jù)患者理想體質量控制每天能量攝入量。同時建議患者每天檢測尿酮以了解飲食誘發(fā)的脂肪分解情況?；颊呓洘晒馑匮鄣籽茉煊皺z查確診DR后,采用尼德克多波長眼底激光儀(MC-500)進行眼底激光光凝治療,增殖期行眼底光凝治療聯(lián)合黃斑格柵光凝治療,非增殖期行局部視網(wǎng)膜光凝治療,每月2次,每次間隔15 d,持續(xù)治療3個月。激光治療后1周予雷珠單抗玻璃體內注射治療：常規(guī)消毒、麻醉,選擇顳上方角鞏膜邊緣后3.5～4.0 mm處垂直進針,予雷珠單抗注射液10 mg緩慢注射,拔針后以無菌棉球壓迫注射點,涂抹地塞米松眼膏后包裹好患眼。在上述治療基礎上,對照組予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產)0.5 g隨餐口服,每天2次。成人最大推薦劑量為2 550 mg/d,對需進一步控制血糖者可根據(jù)血糖調整劑量。觀察組在對照組基礎上聯(lián)合度拉糖肽注射液[Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co. KG生產,規(guī)格：1.5 mg ∶0.5 ml(預填充注射筆)]治療,初始劑量1.5 mg于晨起7：00行皮下注射,間隔10 d注射1次,后可結合患者血糖及耐受情況逐步調整為每周固定用藥1次。2組患者均治療6個月。

1.4 觀察指標與方法 比較2組患者治療效果,治療前后血糖指標[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)和糖化血紅蛋白(HbA1c)]、胰島素相關指標[空腹胰島素(Fins)、同型半胱氨酸(Hcy)],治療前與治療后1、3、6個月的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度差異,以及治療前后體質量、腰圍與體質指數(shù)(BMI)。FPG和2 hPG采用全自動生化分析儀檢測,HbA1c采用糖化血紅蛋白分析儀檢測,均嚴格按照儀器配套試劑盒說明書操作。Fins采用免疫化學發(fā)光法測量,Hcy采用全自動生化分析儀檢測。穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-1R)=FPG×Fins/22.5;胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)=20×Fins/(FPG-3.5)。黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度采取光學相干斷層掃描進行檢測。

1.5 療效判定標準 結合患者治療后視力檢查、眼底檢查及熒光素眼底血管造影檢查等結果評估臨床療效：(1)顯效：患者視力提高或激光瘢痕覆蓋眼底病變,或眼底病變完全消失;(2)有效：視力提高或眼底病變停止進展;(3)無效：視力降低或眼底病變惡化甚至加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結 果

2.1 治療效果比較 觀察組患者治療總有效率為96.00%,高于對照組的78.00%,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.162,P=0.007),見表1。

表1 對照組與觀察組治療效果比較 [例(%)]

2.2 血糖指標比較 治療前,2組患者FPG、2 hPG水平及HbA1c比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療6個月后,2組FPG、2 hPG水平及HbA1c較治療前下降,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后血糖指標比較

2.3 胰島素相關指標比較 治療前,2組患者Fins、Hcy水平和HOMA-1R、HOMA-β比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療6個月后,2組Fins水平和HOMA-β較治療前升高,Hcy水平和HOMA-1R較治療前下降,且觀察組升高/下降幅度大于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后胰島素相關指標比較

2.4 各時點黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較 治療前,2組患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后1、3、6個月,2組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均較治療前及前一時點減小,且觀察組小于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01),見表4。

表4 對照組與觀察組各時點黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較

2.5 體質量、腰圍及BMI比較 治療前,2組患者體質量、腰圍、BMI比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,2組體質量、腰圍、BMI較治療前減少,且觀察組小于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01),見表5。

表5 對照組與觀察組治療前后體質量、腰圍及BMI比較

3 討 論

DR屬于糖尿病常見并發(fā)癥之一,治療方案也是針對患者就診時所處病情發(fā)展階段及具體情況進行對癥治療,如重度NPDR或合并黃斑水腫的DR患者,其視網(wǎng)膜損傷已經發(fā)展至無法逆轉的病理狀態(tài),治療僅是以控制病情進展為主[4]。而對于早期DR患者,若眼底未見黃斑水腫,治療方案以嚴控血糖來改善機體內環(huán)境,但考慮到糖尿病性眼底病變存在“代謝記憶”特征,病情會隨著糖尿病病程延長而呈現(xiàn)進展趨勢,為此,如何落實早期DR的防治工作,仍是當前臨床內分泌科亟待解決的醫(yī)學問題之一。

有報道指出,隨著糖尿病患者病情持續(xù)進展,其機體胰島β細胞必然會出現(xiàn)凋亡,而GLP-1是一種具有潛在治療作用的腸促胰島素,經腸道L細胞合成分泌,主要在葡萄糖作用下產生的一種多肽物質,可與細胞膜表面的GLP-1受體結合,從而激活細胞中的信號傳導途徑,對調節(jié)細胞功能、提高胰島素合成及分泌有較高應用價值,促使患者高血糖水平下降。但考慮到天然的GLP-1易被DPP-Ⅳ降解,難以發(fā)揮出物質對胰島素分泌的調控作用,為此,臨床可采取GLP-1類似物來延長其半衰期,是通過修飾GLP-1分子結構后的一種外源性物質,在糖尿病患者控制血糖中得到廣泛應用[5]。與此同時,臨床表示GLP-1類似物能抑制視網(wǎng)膜中的小膠細胞活性,從而減輕機體炎性因子分泌,阻止血—視網(wǎng)膜屏障損傷,抑制視網(wǎng)膜中的胎盤生長素和細胞間黏附因子-1的過度表達,使視網(wǎng)膜內皮細胞之間的連接蛋白更加牢固,降低血管通透程度的同時減少物質外泄[6]。

度拉糖肽作為一種新型長效GLP-1類似物,通過促進胰島β細胞的增殖后抑制住凋亡速率,從而促進胰島素及胰島素原合成和增加分泌量,以此提高血清中胰島素原的C肽水平,而C肽可提高 Na+/K+-ATP酶的活力,促進視網(wǎng)膜微循環(huán)血流,改善視網(wǎng)膜血液供應不足問題,進而提高視網(wǎng)膜層間滲液吸收能力,減輕視網(wǎng)膜水腫問題。度拉糖肽可提高β細胞分化,抑制其凋亡來增加胰島β細胞數(shù)量,進而起到修復胰島β細胞功能的作用[7]。本研究結果顯示,觀察組患者治療總有效率高于對照組;治療后,2組FPG、2 hPG、Hcy水平及HbA1c、HOMA-1R較治療前下降,Fins水平和HOMA-β較治療前升高,且觀察組下降/升高幅度大于對照組;治療后1、3、6個月,2組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均較治療前及前一時點減小,且觀察組小于對照組;2組治療后體質量、腰圍、BMI較治療前減少,且觀察組小于對照組。說明聯(lián)用度拉糖肽利于血糖穩(wěn)定,可有效修復患者胰島功能,改善其胰島素抵抗狀況,再配合飲食指導更能幫助患者控制體質量增長,改善體質。且度拉糖肽每周或間隔10 d注射1次,不受用餐時間限制亦利于患者長期堅持用藥[8]。

綜上所述,度拉糖肽聯(lián)合二甲雙胍治療DR的臨床效果肯定,利于穩(wěn)定患者血糖,改善其胰島素功能,降低黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度,且患者體質量亦得到良好控制,值得臨床推廣應用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。