CKD-EPI胱抑素C公式對高齡急性心力衰竭患者的預后價值

張忠武 林璋 王世紅 林春生

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是老年患者住院的主要原因，其中80 歲以上高齡患者占比高達21%～38%[1]。AHF 住院病死率3%，半年再住院率50%，5 年的病死率與惡性腫瘤相當，達50%左右，而高齡是AHF 病死風險增加的重要因素，＞85 歲患者1 年的全因死亡風險是＜65 歲患者的3.5 倍[2]。因此對于高齡AHF 患者，迫切需要有效的指標來識別高風險人群，以早期采納積極治療及預防措施，改善預后。腎臟的腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）是重要的腎功能指標，反映了腎臟整體儲備功能，對心力衰竭病理生理學有重要影響，并且與AHF 患者病死風險相關[3-5]。胱抑素C（cystatin C，CysC）由所有有核細胞產生的一種內源性蛋白酶抑制劑，是一種新興的估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）生物標志物[6]。CysC 在評估腎功能方面優(yōu)于血清肌酸酐（serum creatinine，Scr），其中2012 年基于CysC 的慢性腎臟病流行病學協(xié)作公式（the chronic kidney disease epidemiology collaboration equation，CKD-EPI）具有最高的精度，與測量的GFR 相差不到30%。國外研究發(fā)現，在AHF 患者中，基于CysC 計算的eGFR 比基于Scr 計算的eGFR 更低，并且它們之間的差異與60 d 死亡或心力衰竭再入院復合終點相關[7]。CHEANG 等[8]也發(fā)現，通過基于CKD-EPI 胱抑素C 公式（CKD-EPI cystatin C formula，eGFRcysc）計算的eGFR 對AHF 患者病死率風險具有良好的預測價值。而對于高齡AHF 患者，其存在多病共存、用藥多、并發(fā)癥多、衰弱發(fā)生比例高、容易出現容量偏倚等，基于CysC 計算的CKD-EPI 公式對心血管事件是否仍有預測價值，國內外尚無相關研究。本研究旨在比較eGFRcysc和其他eGFR 公式在高齡AHF 患者中的預后價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究中納入了106 例于2020 年1 月—2022 年6 月因AHF 在福建省老年醫(yī)院住院治療的106 例高齡患者，年齡80～93 歲，平均（84.38±3.27）歲。納入標準：年齡≥80 歲[9]；確診AHF 包括新發(fā)AHF 和慢性心力衰竭急性失代償。診斷標準：有AHF 的病因或誘因、有新發(fā)生或惡化的心力衰竭癥狀和體征、血漿利鈉肽水平升高（＞1 800 pg/mL）[1-2]?；颊呓邮芤?018 年《中國心力衰竭診斷和治療指南》[2]為導向的規(guī)范化藥物治療，包括利尿劑、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑等。排除標準：年齡＜80 歲；嚴重認知功能障礙、精神異常；惡性腫瘤晚期；嚴重呼吸系統(tǒng)、肝臟疾病；接受血液透析。本研究經福建省老年醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

收集入組患者人口統(tǒng)計學數據、病史、生命體征、實驗室檢查和臨床數據等。24 h 內抽靜脈血完成Scr、CysC、N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP）等檢測，生化儀為日本東芝TBA-2000FR，使用乳膠增強免疫比濁法檢測CysC，循環(huán)增強熒光免疫發(fā)光法檢測NT-ProBNP。所有患者行經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiogram，TTE）測定左室內徑（left ventricular inner diamete，LVED）、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF），心臟彩超診斷儀采用GE Vivid E9。

根據不同方程式計算eGFR，包括內生肌酐清除率公式（creatinine clearance rate，Ccr），中國改良的簡化腎臟病飲食改良研究公式（the modification of diet in renal disease equation，MDRD）、CKD-EPI 肌酐公式（CKD-EPI creatinine formula，eGFRscr）、eGFRcysc 和CKD-EPI 肌酐-胱抑素C 公式（CKD-EPI creatinine-cystatin C formula，eGFRscr-cysc）。Ccr＝[（140-年齡）×體質量×（0.85女性）]/（72×Scr）。MDRD ＝170×（Scr）-1.234×（年齡）-0.179×（0.79 女性）。eGFRscr＝141×min（Scr/κ，1）α×max（Scr/κ，1）-1.209×0.993年齡（歲）×1.018（如果為女性），男性κ值為0.9，女性為0.7；α 值方面，男性為-0.411，女性為-0.329。eGFRcysc＝133×min（Scys/0.8，1）-0.499×max（Scys/0.8，1）-1.328×0.996年齡（歲）×0.932（如果為女性）。eGFRscr-cysc＝135×min（Scr/κ，1）α×max（Scr/κ，1）-0.601×min（Scys/0.8，1）-0.375×max（Scys/0.8，1）-0.711×0.995年齡（歲）×0.969（如果為女性）；男性κ值為0.9，女性為0.7；α 值方面，男性為-0.207，女性為-0.248[10-11]。

1.3 隨訪

每3 個月對入組患者進行門診或電話隨訪，隨訪12 個月，主要終點為隨訪期間AHF 再入院和心血管死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件對數據進行分析。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。多因素分析用Logistic 多元逐步回歸分析。應用DeLong 檢驗ROC 曲線下面積（area under curve，AUC），比較不同eGFR 公式對1 年預后的預測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

以隨訪12 個月內發(fā)生AHF 再入院和心血管死亡為事件組（n＝45），12 個月內未發(fā)生AHF 再入院和心血管死亡為非事件組（n＝61）。事件組與非事件組在年齡、性別、血紅蛋白、心率、Scr、紐約心功能分級（New York heart association，NYHA）等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組收縮壓、CysC、NT-ProBNP、LVEF、LVED 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。不同eGFR計算公式中，兩組Ccr、MDRD、eGFRscr 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組eGFRcysc、eGFRscr-cysc比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 不同eGFR 公式結果對照

5 組公式計算得出的eGFR 值按照改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）2020 慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）分期，eGFRcysc 公式算得AHF 患者CKD 4 期、5 期比例最高，為50.00%，而eGFRscr-cysc 公式則以CKD 3 期腎功能不全為主。MDRD 公式計算獲得的eGFR 最高，CKD 1 期、2 期例數達60 例，占比56.60%。Ccr 均值為（40.96±18.26）mL/（min·1.73 m2），MDRD為（67.95±32.01）mL/（min·1.73 m2），eGFRscr為（55.36±20.79）mL/（min·1.73 m2），eGFRcysc 為（32.37±13.65）mL/（min·1.73 m2），eGFRscr-cysc 為（38.32±13.96）mL/（min·1.73 m2），5 種方法計算的eGFR之間差異有統(tǒng)計學意義（F＝50.928，P＜0.05）。見圖1、圖2。

圖2 5 組eGFR 公式計算結果均值對照

2.3 不同eGFR 公式的預測價值

經過Logistic 回歸分析發(fā)現，在調整了影響AHF 預后相關的人口統(tǒng)計學和臨床因素，包括年齡、性別、NYHA分級、血紅蛋白、入院收縮壓、心率、NT-ProBNP、LVEF、LVED 等因素后，eGFRcysc、eGFRscr-cysc 是AHF 患者12月內發(fā)生心血管事件（心力衰竭再入院和心血管死亡）的獨立預測因子。見表2。

表2 12 個月心血管事件風險Logistic 分析

2.4 不同eGFR 公式的ROC 比較分析

對不同eGFR 公式之間的心血管事件率進行ROC 分析。eGFRcysc AUC 最大，為0.759，最佳截點31.96 mL/（min·1.73 m2），靈敏性86.7%，特異性60.7%；eGFRscr-cysc AUC 次之，為0.696，最佳截點46.09 mL/（min·1.73 m2），靈敏性91.1%，特異性37.7%。eGFRcysc 的AUC 在心血管事件預測方面與eGFRscr-cysc未顯示差異，但優(yōu)于Ccr、MDRD 以及eGFRscr（P＜0.05）。見圖3、表3、表4。

圖3 不同eGFR 公式ROC 曲線圖

表3 不同eGFR 公式ROC 曲線AUC 面積、靈敏性、特異性及最佳截點

表4 不同eGFR 公式ROC 曲線AUC 對比

3 討論

心臟和腎臟通過多種血流動力學和非血流動力學途徑相互影響。AHF 患者心排血量驟減和動脈充盈不足引起腎灌注不足，同時容量超負荷導致中心靜脈壓升高而減少腎臟的血流梯度進一步加重腎臟灌注障礙。有研究顯示，AHF 患者出現急性腎功能惡化比例10%～71%，平均約為32%[12]。另一方面，腎功能惡化會導致利尿效果變差以及限制神經內分泌拮抗劑的使用等，使AHF 患者治療效果不佳，預后不良。因此有效準確地評估AHF 患者的腎功能，早期預防和治療腎功能不全，對于延緩AHF 疾病進展，提高生活質量和生存率至關重要。本研究中，事件組和非事件eGFRcysc、eGFRscr-cysc 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而兩組Ccr、MDRD、eGFRscr 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；所有患者通過Cysc 估計的eGFRcysc、eGFRscr-cysc 低于通過Scr 估計的Ccr、MDRD、eGFRscr，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。這提示單純基于Scr 的eGFR 公式評估AHF 這類重癥患者的腎功能可能存在較大誤差，而納入Cysc 的eGFR 公式更符合患者的真實腎功能狀態(tài)，這與國外的研究相一致[13-14]。Scr 難以準確評估急性疾病狀態(tài)介導的腎功能變化；同時AHF 患者常合并感染導致發(fā)熱、肝淤血導致肝功能障礙等并發(fā)癥，這些都可能影響Scr 的檢測。而Cysc 所受影響較小，這與解釋了在AHF患者中使用eGFRcysc、eGFRscr-cysc 估計腎功能準確性更高的原因。也有學者提出，AHF 患者經過強化利尿減輕容量負荷治療，細胞外液的變化可能導致CysC 的稀釋或濃度，從而破壞GFR 估計方程的穩(wěn)定[15]。但在沒有更佳腎功能生物標志物的情況下，基于Cysc 的eGFR 公式仍是評估AHF患者腎功能的良好指標。

與基于CysC 的eGFRcys 相比，基于肌酐的eGFRscr 會高估老年人的GFR[16]。研究中也發(fā)現，eGFRcysc 公式計算的高齡AHF 患者CKD 4 期、5 期比例高達50%，而eGFRscr-cysc公式CKD 3 期比例達63%，其比例遠高于基于Scr 的eGFR 公式，包括Ccr、MDRD 及eGFRscr。因此對于高齡AHF 患者使用基于Scr 的eGFR 公式會導致患者腎功能不全程度的嚴重低估。80 歲及以上高齡老年人虛弱比例高，同時營養(yǎng)不良和體力活動減少等均會減少Scr 的生成，導致eGFR 高估[17]。而CysC 受骨骼肌降解的影響較小，可以避免基于Scr 的eGFR 公式對肌少癥患者腎功能不全診斷的不足[18]。腎臟疾病改善全球結局指南以及歐洲心臟病學會的立場聲明均推薦高齡這類存在肌肉減少癥高危患者檢測CysC[11，19]。通過本研究，對于高齡AHF 患者也推薦基于CysC 的eGFR 公式估計患者的腎功能，為下一版中國心力衰竭指南中老年急性心力衰竭患者的腎功能評估提供了一定借鑒意義。

eGFRcysc 在預測AHF 患者不良結局方面已經得到證實[20]。本研究通過Logistic 回歸分析調整了影響AHF 預后的年齡、性別、NYHA 分級、血紅蛋白、入院收縮壓、心率、NT-ProBNP、LVEF、LVED 等因素后，eGFRcysc、eGFRscr-cysc 是AHF 患者12 個月內發(fā)生心血管事件（心力衰竭再入院和心血管死亡）的獨立預測因子。進一步行ROC 分析發(fā)現，eGFRcysc AUC 最大，為0.759，其AUC 在心血管事件預測方面顯著優(yōu)于基于Scr 計算的Ccr、MDRD以及eGFRscr。揭示了eGFRcysc 在高齡AHF 患者12 個月心血管事件的預測價值。也有學者認為肌酐-胱抑素C 組合方程在eGFR 計算中可能更準確，也更具有預后預測價值。這是因為Cysc 反映腎小球濾過，而血清肌酐除了反映體重和腎小管分泌外，還反映了腎小球濾過[21]。本研究中，對比了eGFRscr-cysc 的AUC 與eGFRcysc 無顯著差異，但也未見與Ccr、MDRD 以及eGFRscr 有統(tǒng)計學差異。eGFRscr-cysc 在預測12 個月心血管事件方面與Ccr、MDRD 以及eGFRscr 對比未顯示出優(yōu)勢。其原因可能在于，CysC 還可以通過多種機制對心血管系統(tǒng)造成損害，導致預后不良。其中，左室重構是導致全因死亡率增加的最直接指標，其中包括CysC 促進心肌細胞損傷和自噬，基質金屬蛋白酶組織抑制因子1（tissue inhibitor of metal protease 1，TIMP-1）和骨橋蛋白的組織抑制劑降解，抑制胱氨酸蛋白酶的活性，減少心肌細胞中彈性纖維的降解并增加心肌膠原纖維的破壞，最終導致心臟結構和功能的紊亂。因此，對于高齡AHF 患者仍推薦通過CysC計算eGFRcysc，對患者進行準確的危險分層，對高?；颊哌M行早期預防、早期干預、早期治療、加強隨訪，從而改善患者的預后，提高生存率。當然，高體脂量、高身體質量指數、糖尿病、炎癥和其他疾?。ㄈ缂谞钕伲┑纫蛩匾矔绊慍ysC水平。目前推薦使用多種生物標記物進行危險評估，因為多種生物標志物反映了心力衰竭患者不同病理生理過程，不同生物標志物組合可以顯著加強和改進風險預測[12]。

本研究具有一定局限性。首先研究為單中心研究，樣本量較少，且隨訪時間不夠長，未能見到中長期預后。其次由于缺乏GFR 金標準的測量，無法確定通過Scr 和CysC估計的eGFR 與測量GFR 的符合程度。

綜上所述，在高齡AHF 患者中基于Cysc 的eGFR 重度腎功能不全比例較高。eGFRcysc 在12 個月內心血管事件預測方面優(yōu)于基于Scr 計算的eGFR。