顱底骨壞死對(duì)鼻咽癌患者生存率的影響及干預(yù)策略研究

盧靜成

(梅州市人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,廣東 梅州 514031)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是一種常見(jiàn)的頭頸部腫瘤,放療是作為該病的首選治療方式。然而放射性顱底骨壞死(skull base osteoradionecrosis,sbORN)是一種NPC嚴(yán)重的并發(fā)癥,對(duì)患者生活質(zhì)量和生存率均有不良影響。NPC患者接受放療后出現(xiàn)sbORN的概率較高,尤其是在放療劑量和范圍較大的情況下。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,NPC患者接受放療后發(fā)生sbORN的概率在5%～50%,具體的發(fā)生率因各種因素而異,包括放療劑量和范圍、病灶位置和大小、患者的年齡、性別、病理類型等。對(duì)于NPC復(fù)發(fā)患者進(jìn)行二次放療,由于之前放療已經(jīng)造成了顱底組織的較大放射劑量積累,因此其發(fā)生sbORN的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,NPC復(fù)發(fā)患者進(jìn)行二次放療后發(fā)生sbORN的概率較大,發(fā)生率可高達(dá)50%。發(fā)生sbORN后患者2年總體生存率在60%以下,其中因動(dòng)脈破裂大出血致死的占90%以上[1-2]。既往研究發(fā)現(xiàn),sbORN的范圍以及嚴(yán)重程度、較高的放射劑量、局部感染和血管病變等,都是NPC預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前對(duì)于sbORN的治療,包含藥物治療、高壓氧治療、手術(shù)治療等。但目前對(duì)于該病的發(fā)病機(jī)制、治療方案、預(yù)防手段均尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此本文希望通過(guò)回顧性分析sbORN患者的年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況、病變范圍、感染等指標(biāo),旨在為sbORN的臨床干預(yù)研究提供科學(xué)理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性隊(duì)列研究 2001 年 1 月 1 日— 2023年7月31日梅州市人民醫(yī)院收治的發(fā)生sbORN的NPC患者臨床數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn):①病理確診NPC,并且影像學(xué)確診sbORN;②具有完整的臨床數(shù)據(jù);③既往接受過(guò)放療。排除標(biāo)準(zhǔn):①隨訪失敗;②合并除NPC其他惡性腫瘤。

本次收集數(shù)據(jù)包含患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、預(yù)后情況、血紅蛋白水平、白蛋白水平、前白蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白水平、降鈣素原水平、中性粒細(xì)胞比例、中性粒細(xì)胞數(shù)、壞死物細(xì)菌培養(yǎng)情況、3.0 T增強(qiáng)核磁共振結(jié)果(壞死范圍)?？偵嫫诙x為臨床確診至死亡或末次隨訪時(shí)間。臨床分期根據(jù)2017年發(fā)布的鼻咽癌第8版AJCC/UICC分期系統(tǒng)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 27.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2或Fisher精確檢驗(yàn),生存分析采用Kaplan Meier 法(Log rank 檢驗(yàn)),多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

共納入31例患者,男23例,女8例;年齡29～72 歲,中位年齡60 歲。所有患者臨床分期:Ⅰ期0例,Ⅱ期1例(3.2%),Ⅲ期13例(41.9%),Ⅳa期16例(51.7%),Ⅳb期1例(3.2%)。一程放療16例(51.6%),二程放療15例(48.4%)。累計(jì)放療計(jì)量<80 Gy16例(51.6%),≥80 Gy15例(48.4%)。放療后出現(xiàn)sbORN時(shí)間:<4個(gè)月17例(54.8%),≥4個(gè)月14例(45.2%)。其中16例死亡,死亡原因有大出血 6例(37.5%)、膿毒血癥7例(43.75%)、多器官衰竭 2例(12.5%)、腦干腦梗1例(6.25%)。BMI低于20 kg/m2的18例(58.1%),血紅蛋白降低25例(80.6%),白蛋白<40 g/L的28例(90.3%),前白蛋白<200 mg/L的25例(80.6%),白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高15例(48.4%),C-反應(yīng)蛋白升高30例(96.8%),降鈣素原升高16例(51.6%),中性粒細(xì)胞比例升高27例(87.1%),中性粒細(xì)胞數(shù)升高14例(45.2%),壞死物細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性8例(25.8%)。壞死侵犯巖尖部22例(71%)、蝶骨基底部23例(74.2%)、斜坡28例(90.3%)、翼突12例(63.2%)、破裂孔11例(35.5%)、頸內(nèi)動(dòng)脈15例(48.4%)、蝶竇底8例(25.8%)、頸椎15例(48.4%)、舌下神經(jīng)管6例(19.4%)、腭帆張肌22例(71%)、腭帆提肌22例(71%)、頭長(zhǎng)肌26例(83.9%)、翼內(nèi)肌17例(54.8%)、翼外肌3例(9.7%)、咽鼓管圓枕25例(80.6%)、顱內(nèi)5例(16.1%)、翼腭窩4例(12.9%)、海綿竇4例(12.9%)、枕骨基底部16例(51.6%),臨床資料見(jiàn)表1。

表1 31例sbORN患者的臨床數(shù)據(jù)及單因素分析

2.2 單因素分析及多因素Cox回歸分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)性別對(duì)sbORN發(fā)生無(wú)顯著影響(χ2=0.004,P=0.950)。男性患者和女性患者的sbORN發(fā)生率相似。年齡對(duì)sbORN的發(fā)生也無(wú)顯著影響(χ2=0.479,P=0.489)。年齡<55歲和≥55歲的患者sbORN發(fā)生率相似。BMI在sbORN發(fā)生方面未達(dá)到顯著水平(χ2=2.068,P=0.151)。BMI<20和≥20的患者sbORN發(fā)生率相似。臨床分期(χ2=0.418,P=0.518)、累計(jì)放療計(jì)量(χ2=0.223,P=0.637)、放療后出現(xiàn)壞死時(shí)間(χ2=1.369,P=0.242)對(duì)于sbORN的發(fā)生無(wú)顯著影響。血紅蛋白水平在sbORN發(fā)生方面未達(dá)到顯著水平(χ2=0.017,P=0.898)。血紅蛋白降低與sbORN的發(fā)生無(wú)關(guān)聯(lián)。白蛋白水平對(duì)sbORN發(fā)生無(wú)顯著影響(χ2=0.139,P=0.709)。白蛋白水平降低與sbORN發(fā)生無(wú)關(guān)聯(lián)。降鈣素原水平在sbORN發(fā)生方面達(dá)到顯著水平(χ2=4.229,P=0.040)。降鈣素原異常似乎與sbORN的發(fā)生有關(guān)。其他指標(biāo)如白細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞比例和數(shù)目等,并沒(méi)有在sbORN的發(fā)生中有顯著性差異。在病變范圍方面,病變涉及顱內(nèi)的患者發(fā)生死亡的比例顯著高于病變不涉及顱內(nèi)的患者,單因素分析見(jiàn)表1。

31例患者中僅5例總生存期超過(guò)3年,均為男性,末次隨訪至 2023年 7月 31 日,全組中位生存時(shí)間為23個(gè)月,1年生存率為70.96%(22/31),2年生存率為54.83%(17/31),見(jiàn)圖1。

圖1 本研究31例sb0RN患者生存曲線 圖2 降鈣素原是否升高對(duì)總生存率的影響 圖3 壞死有無(wú)侵犯顱內(nèi)對(duì)總生存率的影響

Cox回歸多因素分析顯示,壞死侵犯顱內(nèi)(HR=0.206,95%CI:0.066～0.637,P=0.006)、 降鈣素原升高(HR=3.311,95%CI:1.120～9.791,P=0.030)是總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)圖2、3。

2.3 sbORN患者死亡組和存活組各項(xiàng)指標(biāo)比較

①年齡:死亡組的平均年齡為54.25歲,而存活組的平均年齡為61.47歲。盡管在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著差異(t=2.615,P=0.117),但年齡在影響患者預(yù)后方面可能具有一定的趨勢(shì)。②BMI:死亡組的平均BMI為19.26 kg/m2,而存活組的平均BMI為20.05 kg/m2,在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著差異(t=4.457,P=0.044),BMI低可能與患者預(yù)后差相關(guān)。③血紅蛋白:死亡組的平均血紅蛋白水平為91.94 g/L,而存活組的平均血紅蛋白水平為108.07 g/L。在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著差異(t=6.528,P=0.016),較低的血紅蛋白水平可能與患者預(yù)后差相關(guān)。④前白蛋白:死亡組的平均前白蛋白水平為148.19 mg/L,而存活組的平均前白蛋白水平為135.05 mg/L。在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著差異(t=5.317,P=0.028),前白蛋白水平高可能與患者預(yù)后差相關(guān)。⑤壞死物細(xì)菌培養(yǎng)情況:在死亡組和存活組之間,在壞死物細(xì)菌培養(yǎng)情況方面無(wú)顯著差異。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表2 sbORN患者死亡組和存活組各項(xiàng)指標(biāo)比較 [例

sbORN死亡組和存活組患者兩組的臨床分期、累計(jì)放療計(jì)量、放療后出現(xiàn)壞死時(shí)間、中性粒細(xì)胞比例、中性粒細(xì)胞數(shù)、白蛋白水平等指標(biāo)比較無(wú)顯著差異。兩組患者的壞死侵犯范圍,如:在巖尖、蝶骨基底部、斜坡、翼突、破裂孔、頸內(nèi)動(dòng)脈、蝶竇底、頸椎、舌下神經(jīng)管、腭帆張肌、腭帆提肌、頭長(zhǎng)肌、翼內(nèi)肌、翼外肌、咽鼓管圓枕、顱內(nèi)、翼腭窩、海綿竇、枕骨基底部等多個(gè)病變范圍中無(wú)顯著差異,見(jiàn)表2。

3 討論

sbORN是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥,臨床表現(xiàn)為頭痛、鼻臭、鼻出血、腦脊液鼻漏等。其病理生理機(jī)制涉及多種復(fù)雜的生理變化,包括骨質(zhì)破壞和壞死組織形成、炎癥反應(yīng)、微循環(huán)障礙和纖維化等。其中顱底骨質(zhì)的破壞是sbORN的主要病理表現(xiàn)之一,而壞死組織則是由于顱底骨質(zhì)破壞所導(dǎo)致的骨髓炎、骨質(zhì)壞死等病理變化所致。具體的發(fā)生率因各種因素而異,包括患者的放療劑量和范圍、二程放療、病灶位置與大小、年齡、性別等。

Chen等[1]報(bào)道sbORN死亡率65.8%,18例患者大量鼻咽出血而死亡,10例患者因虛弱而死亡,另外,還有2例患者因腦脊液鼻漏和顱內(nèi)感染而死亡。本次研究發(fā)現(xiàn)sbORN中位生存時(shí)間為23個(gè)月,1年生存率70.96%(22/31),2年生存率54.83%(17/31)。16例死亡患者其中大出血 6例(37.5%)、膿毒血癥7例(43.75%)、多器官衰竭2例(12.5%)、腦干腦梗1例(6.25%),數(shù)據(jù)與以往文獻(xiàn)報(bào)道基本吻合,其中可以發(fā)現(xiàn)最主要的死亡原因?yàn)楸浅鲅透腥?。NPC放療后出血率達(dá)11.8%,3年生存率26.6%,其中頸內(nèi)動(dòng)脈出血患者3年生存率15.1%。研究通過(guò)多因素Logistic回歸分析表明,只有放射性sbORN與放療后鼻咽出血顯著相關(guān)。并且發(fā)現(xiàn)NPC患者T分期與放療后的鼻咽出血密切相關(guān)。提出這種觀察的一個(gè)原因是腫瘤在T3期后除了動(dòng)脈外還侵犯了骨組織。在這種情況下,放療過(guò)程中的高輻射劑量會(huì)導(dǎo)致骨壞死、骨骼營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)受損或?qū)ρ艿闹苯虞椛鋼p傷[3]。NPC總體來(lái)講,5年生存率可達(dá)到84%以上[4],但合并sbORN的NPC患者2年生存卻低于60%,因此sbORN對(duì)于NPC生存率有著嚴(yán)重的負(fù)面影響。

Hua等[5]對(duì)于sbORN研究發(fā)現(xiàn),病變變化分為3個(gè)階段。第1階段僅發(fā)生在黏膜水平,包括局部變性和壞死;第2階段包括黏膜和肌肉,可以延伸到鼻咽肌腱,在咽旁隙有更重要的缺陷。sbORN見(jiàn)于第3階段,通常引起頑固性頭痛等癥狀。對(duì)于患者處于第3階段時(shí),往往伴隨著嚴(yán)重的感染。感染可能會(huì)增加局部組織的能量需求以及氧氣和其他代謝需求,從而導(dǎo)致膠原蛋白破壞和細(xì)胞死亡。本次研究發(fā)現(xiàn)降鈣素原升高與sbORN的發(fā)生有關(guān),降鈣素原升高(HR=3.311,95%CI:1.120～9.791,P=0.030)是總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。感染可能是導(dǎo)致該病進(jìn)展和嚴(yán)重并發(fā)癥的一個(gè)重要因素。其機(jī)制尚不明確,可能與以下原因相關(guān):①顱底組織受損:放射治療會(huì)引起顱底區(qū)域的組織受損,包括骨組織和軟組織。受損的組織可能會(huì)破壞生物屏障,增加細(xì)菌侵入的可能性。②血液供應(yīng)不足:放射治療可能導(dǎo)致顱底區(qū)域的血管損傷和缺血,從而降低該區(qū)域的血液供應(yīng)。血液供應(yīng)不足會(huì)導(dǎo)致組織的免疫功能下降,使其更容易受到細(xì)菌感染。③免疫抑制:放射治療可能會(huì)抑制宿主的免疫系統(tǒng),使其對(duì)細(xì)菌的抵抗能力降低,這可能包括炎癥反應(yīng)的減弱和免疫細(xì)胞活性的下降。④細(xì)菌侵入:受損的顱底組織為細(xì)菌提供了侵入的途徑。細(xì)菌可以通過(guò)破損的黏膜或損傷的皮膚進(jìn)入體內(nèi),并在顱底區(qū)域繁殖。⑤組織壞死和難以治愈的傷口:細(xì)菌感染可能導(dǎo)致顱底組織壞死,傷口難以愈合。這種情況為細(xì)菌提供了更多生長(zhǎng)和繁殖的機(jī)會(huì)。總的來(lái)說(shuō),放射性鼻咽顱底骨壞死的機(jī)制涉及放射治療引起的組織受損和血液供應(yīng)不足,以及可能導(dǎo)致免疫抑制和細(xì)菌侵入的因素。這些因素共同作用,可能導(dǎo)致細(xì)菌感染在sbORN的發(fā)生和進(jìn)展[6-11]。降鈣素原在臨床上被廣泛用作感染和炎癥的生物標(biāo)志物。當(dāng)身體遇到感染時(shí),如細(xì)菌感染、嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)或膿毒癥等,免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生大量的降鈣素原。因此,測(cè)量降鈣素原水平可以幫助醫(yī)生評(píng)估感染的嚴(yán)重程度、指導(dǎo)抗生素治療的決策以及監(jiān)測(cè)治療的效果。

在病變范圍方面,病變涉及顱內(nèi)的患者發(fā)生死亡的比例顯著高于病變不涉及顱內(nèi)的患者,Cox回歸多因素分析顯示,壞死侵犯顱內(nèi)(HR=0.206,95%CI:0.066～0.637,P=0.006)是總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有關(guān)研究目前較少,根據(jù)筆者以往經(jīng)驗(yàn),其壞死將顱底骨質(zhì)破壞后,鼻咽與顱內(nèi)相通,導(dǎo)致腦脊液鼻漏,并且造成顱內(nèi)感染,患者有劇烈頭痛等癥狀。本次研究中1例接受了鼻內(nèi)鏡下壞死清除術(shù)及腦脊液鼻漏修補(bǔ)術(shù),術(shù)中可見(jiàn)患者后斜坡骨折被壞死破壞,造成穿孔并與顱內(nèi)相同,可見(jiàn)穿孔周圍骨質(zhì)疏松呈蜂窩狀,周圍組織血供極差,因此在清理完壞死物后,無(wú)法使用無(wú)血供的游離黏膜瓣或者闊筋膜等常規(guī)修補(bǔ)材料。我們選擇了帶有血供的帶蒂鼻中隔黏膜瓣修復(fù)顱底缺損,鼻中隔帶蒂黏膜瓣是基于鼻中隔動(dòng)脈(后中隔動(dòng)脈的一個(gè)分支)的黏膜軟骨帶蒂黏膜瓣。動(dòng)脈供應(yīng)來(lái)源于發(fā)自鼻腔內(nèi)壁蝶腭孔的蝶腭動(dòng)脈。然后動(dòng)脈在蝶竇口下方穿過(guò)蝶竇前壁到達(dá)鼻中隔。水平切口在顱底下方1.0～1.5 cm處沿鼻腔底部制作,并與在中隔尾緣后1.5～2.0 cm處制作的垂直切口連接。其優(yōu)勢(shì)在于:①解剖結(jié)構(gòu)相似:鼻中隔帶蒂黏膜瓣的解剖結(jié)構(gòu)與鼻腔內(nèi)黏膜相似,因此它與受體區(qū)域的組織相容性較好。這有助于減少異物反應(yīng)和移植后的不適感。②大面積覆蓋:鼻中隔帶蒂黏膜瓣可以提供較大的面積覆蓋,從而可以用于修復(fù)較大范圍的組織缺損。③黏膜功能維持:鼻中隔帶蒂黏膜瓣的移植可以有助于維持受體區(qū)域的黏膜功能,可以恢復(fù)呼吸道的黏膜屏障功能,避免粘連和黏膜損傷。④術(shù)后恢復(fù)較快:由于鼻中隔帶蒂黏膜瓣的血供可靠,組織相容性好,術(shù)后患者通常能夠較快地恢復(fù),減少手術(shù)并發(fā)癥和感染的風(fēng)險(xiǎn)[12-16]。

營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)于sbORN的意義非常重要,適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可以對(duì)sbORN的預(yù)防和康復(fù)產(chǎn)生積極的影響。本研究發(fā)現(xiàn)白蛋白水平正常的僅有3例(9.7%),死亡組白蛋白水平為(32.79±4.47)g/L,存活組(35.49±5.34)g/L。雖然兩者統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異,可能是因?yàn)閿?shù)據(jù)量較小的原因。死亡組的平均BMI為19.26 kg/m2,而存活組的平均BMI為20.05 kg/m2,在統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在顯著差異(t=4.457,P=0.044),較低的BMI可能與患者預(yù)后差相關(guān)。白蛋白是一種常見(jiàn)的血漿蛋白,它在人體中具有多種重要的生理功能。除了作為一種運(yùn)輸?shù)鞍?將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、激素和藥物輸送到組織和細(xì)胞,白蛋白還具有調(diào)節(jié)滲透壓、維持血液的膠體滲透壓和血容量等作用。除此之外,白蛋白還被廣泛用于傷口愈合的治療。研究表明,白蛋白可以促進(jìn)傷口愈合的速度和質(zhì)量。其主要機(jī)制包括以下幾個(gè)方面:①促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移:白蛋白可以促進(jìn)創(chuàng)面上的各種細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等)的增殖和遷移,從而加速傷口的愈合。②提高局部氧分壓:白蛋白能夠通過(guò)提高創(chuàng)面局部氧分壓,促進(jìn)氧氣的彌散和供應(yīng),從而提高細(xì)胞的代謝水平和能量供應(yīng),促進(jìn)傷口愈合。③抗炎和抗氧化:白蛋白具有一定的抗炎和抗氧化作用,可以減輕傷口周圍的炎癥反應(yīng),緩解組織氧化損傷,有利于傷口愈合。④促進(jìn)膠原纖維生成:白蛋白可以促進(jìn)創(chuàng)面上的膠原纖維生成和排列,從而加強(qiáng)傷口的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性,促進(jìn)傷口愈合。以往研究已證明多種惡性腫瘤的不良預(yù)后因素[13-14],并且一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[14],NPC患者放療后發(fā)生放療后口腔黏膜炎與低白蛋白水平、低BMI相關(guān)。NPC患者在放療過(guò)程中可能面臨張口及吞咽困難,導(dǎo)致攝食障礙、體重下降等問(wèn)題,從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)攝入不足和低蛋白血癥。因此,對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行綜合評(píng)估,包括蛋白質(zhì)攝入和BMI指標(biāo),對(duì)于預(yù)測(cè)sbORN的發(fā)生具有重要意義。

總之,sbORN對(duì)于NPC生存率有著嚴(yán)重的負(fù)面影響。sbORN的預(yù)后受多種因素影響,而且由于該病較為罕見(jiàn),研究相對(duì)較少,因此未來(lái)需要進(jìn)一步開(kāi)展樣本量更多的研究,以深入了解其預(yù)后情況及其影響因素。