用mRNA疫苗抵御傳染病

楊先碧

mRNA 分子的結(jié)構(gòu)圖

在歷史長(zhǎng)河中，疫苗作為預(yù)防傳染病的重要武器，為人類的健康保駕護(hù)航。猶記得在新冠病毒的沖擊下，全球科學(xué)家啟動(dòng)智慧的大腦，研制出了各式各樣的疫苗。其中，mRNA疫苗這把利劍，以其獨(dú)特的方式給世界帶來了新的選擇。在這場(chǎng)與病毒的競(jìng)賽中，兩位科學(xué)家，卡塔琳·卡里科和德魯·魏斯曼尤為引人注目。他們的研究成果如同夜空中的明燈，照亮了mRNA疫苗開發(fā)之路。因?qū)RNA堿基化學(xué)修飾的卓越研究，他們榮獲了2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這一榮譽(yù)的背后，是他們無數(shù)日夜的辛勤付出。

人類的歷史，是一部與病原體不斷交鋒的史詩。在所有病原體中，病毒是人類的大敵之一。當(dāng)兇悍的病毒侵入人體時(shí)，人體并非束手無策，而是啟動(dòng)免疫系統(tǒng)進(jìn)行頑強(qiáng)的抵抗。然而，當(dāng)首次面對(duì)陌生而強(qiáng)大的病毒時(shí)，免疫系統(tǒng)有時(shí)也會(huì)感到無力。若再次遭遇同樣的病毒，免疫系統(tǒng)便能憑借記憶，迅速組織防御，使人體恢復(fù)健康。

因此，為了輔助人體免疫系統(tǒng)抵御病毒入侵，科學(xué)家們研發(fā)出了疫苗。這些疫苗，包括死病毒、半死不活的病毒、病毒蛋白質(zhì)外殼等物質(zhì)，注射入人體后，讓人體誤認(rèn)為是真實(shí)的病毒入侵，從而激發(fā)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗體。這樣，當(dāng)真正的病毒來襲時(shí)，抗體就能迅速發(fā)揮作用，減輕人體感染的癥狀。

盡管早在18世紀(jì)末人類就開始使用疫苗，但科學(xué)家們并未停止探索新的疫苗制造方式。mRNA疫苗就是科技創(chuàng)新的產(chǎn)物。mRNA是一種單鏈分子，它的任務(wù)是將DNA的遺傳信息傳遞到細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成機(jī)器中。沒有mRNA，遺傳編碼就無法運(yùn)作，蛋白質(zhì)便無法合成，人體機(jī)能將無法維持。

傳統(tǒng)的疫苗制造方式是培養(yǎng)病毒，然后進(jìn)行滅活、減毒或破碎處理。而mRNA疫苗的制造，則無須培養(yǎng)病毒?？茖W(xué)家們先制造出含有病毒遺傳信息的mRNA，然后將這些mRNA注射到人體內(nèi)。它們利用人體細(xì)胞中的物質(zhì)合成病毒蛋白質(zhì)，從而激發(fā)人體的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗體。就像其他疫苗一樣，mRNA疫苗幫助人體做好戰(zhàn)斗準(zhǔn)備，迎接病毒的挑戰(zhàn)。

魏斯曼和卡里科在實(shí)驗(yàn)室工作

用mRNA對(duì)抗疾病，并非卡塔琳·卡里科和德魯·魏斯曼的首創(chuàng)。1961年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了mRNA，并逐漸明晰了mRNA與蛋白質(zhì)之間的關(guān)系。1990年，一些科學(xué)家給小鼠注射mRNA后發(fā)現(xiàn)，這些mRNA可產(chǎn)生活性蛋白質(zhì)，其中某些活性蛋白質(zhì)可以作為抗體來預(yù)防傳染病，另外一些活性蛋白質(zhì)則可以用于治療疾病。mRNA在理論上能夠表達(dá)任何蛋白質(zhì)，因此可以用來治療幾乎所有的疾病。比如，人工合成的mRNA分子可以幫助糖尿病患者合成胰島素（一種蛋白質(zhì)）。

這一發(fā)現(xiàn)猶如石破天驚，因?yàn)樵谏矬w外制造生物所需的活性蛋白質(zhì)一直是難題，往往需要使用活細(xì)胞來培育，而這樣的方法成本高昂，難以廣泛應(yīng)用。而mRNA的結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，相比活性蛋白質(zhì)，在生物體外制造mRNA就變得簡(jiǎn)單得多，無須依賴活細(xì)胞中的生化反應(yīng)，只需使用簡(jiǎn)單的化學(xué)工藝就能完成。因此，科學(xué)家們認(rèn)為，mRNA有可能替代某些活性蛋白質(zhì)用于疾病治療。

然而，當(dāng)科學(xué)家們將制造的mRNA注射到小鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)后，發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)物出現(xiàn)了嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至?xí)劳觥Ｃ庖呦到y(tǒng)對(duì)外來的mRNA反應(yīng)強(qiáng)烈，迅速發(fā)起反擊。此外，這些mRNA的治療效果也十分有限——即使有少量的mRNA躲過了免疫系統(tǒng)的“追殺”而抵達(dá)目的地，它們制造的活性蛋白質(zhì)數(shù)量也很少，難以起到治療疾病的效果或激發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。

因此，許多科學(xué)家開始質(zhì)疑mRNA應(yīng)用的可行性。盡管mRNA比較簡(jiǎn)單，但它的脆弱性也使得它難以擔(dān)當(dāng)大任。于是，一度備受熱捧的mRNA研究逐漸冷卻了下來。

mRNA 技術(shù)是對(duì)付病毒的一種好方法

在mRNA研究漸趨冷寂的歲月里，科學(xué)家卡里科面臨著職業(yè)生涯的重大抉擇。換言之，她應(yīng)該轉(zhuǎn)向另一個(gè)研究課題了。然而，卡里科深信mRNA研究的方向是正確的，她的合作伙伴魏斯曼也堅(jiān)定地支持她。

卡里科在生物化學(xué)領(lǐng)域摸爬滾打多年，魏斯曼則專攻免疫學(xué)。他們通力合作，共同克服經(jīng)費(fèi)不足、技術(shù)缺陷等諸多難題，頂住可能失敗的壓力，終于有了突破性的發(fā)現(xiàn)：實(shí)驗(yàn)室制造的mRNA與動(dòng)物體內(nèi)的mRNA在堿基結(jié)構(gòu)上存在微小差異，這些差異可能是免疫系統(tǒng)對(duì)外來mRNA產(chǎn)生強(qiáng)烈排斥的原因。

經(jīng)過無數(shù)次的嘗試，卡里科和魏斯曼發(fā)現(xiàn)，用化學(xué)修飾的方法調(diào)整mRNA的構(gòu)造，可以降低免疫系統(tǒng)的排斥反應(yīng)。具體而言，他們利用一些酶的作用，改變了mRNA堿基上的一些化學(xué)基團(tuán)，讓它更接近動(dòng)物體內(nèi)的mRNA。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這些經(jīng)過化學(xué)修飾的mRNA進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)后，免疫系統(tǒng)將其視為“自己人”，炎癥反應(yīng)大大減弱，與滅活病毒疫苗引發(fā)的炎癥反應(yīng)相似。

2005年，卡里科和魏斯曼發(fā)表了關(guān)于mRNA堿基化學(xué)修飾的論文。此后，mRNA疫苗重新進(jìn)入人們的視線，相關(guān)的技術(shù)被稱為“mRNA技術(shù)”。2010年，有多家公司嘗試開發(fā)針對(duì)寨卡病毒和中東呼吸綜合征冠狀病毒的mRNA疫苗。盡管如此，mRNA技術(shù)仍然被視為一項(xiàng)沒有前景的冷門技術(shù)。

然而，在2020年新冠疫情肆虐全球的時(shí)刻，一些制藥公司注意到卡里科和魏斯曼的研究成果，開始按照他們的思路進(jìn)行疫苗研發(fā)。在不到一年的時(shí)間里，他們成功開發(fā)出mRNA新冠疫苗。這些疫苗被證明是有效的，并被批準(zhǔn)上市銷售，為不少患者減輕了病痛。正是這一巨大的成功，讓mRNA疫苗及其相關(guān)技術(shù)真正獲得了人們的重視，也成為卡里科和魏斯曼獲得諾貝爾獎(jiǎng)的重要推動(dòng)力。

mRNA 是一種單鏈分子

mRNA 新冠疫苗

mRNA疫苗技術(shù)在抗擊新冠疫情中的成功應(yīng)用，吸引了無數(shù)投資者的目光。正如加拿大生物學(xué)家皮耶特·庫里斯所言：“這場(chǎng)淘金熱般的狂熱追求中，如果我們可以利用mRNA生產(chǎn)出任何想要的蛋白質(zhì)，那么這意味著它具有廣闊且充滿誘惑力的應(yīng)用前景?！眒RNA疫苗開發(fā)的速度以及靈活性都令人印象深刻，為這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于其他傳染病的疫苗開發(fā)鋪平了道路。除此之外，該技術(shù)還可用于治療癌癥、過敏，以及自身免疫性疾病、細(xì)菌性疾病和蟲媒疾病。

未來，mRNA疫苗在癌癥治療方面的潛力巨大。癌癥疫苗可以讓人類的免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，并清除腫瘤細(xì)胞。這種區(qū)分需要標(biāo)記，而這種標(biāo)記通常是腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)的突變蛋白。科學(xué)家希望利用mRNA疫苗讓人類自動(dòng)產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)的突變蛋白，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)某種類型癌細(xì)胞的抗體，如果人體出現(xiàn)這類癌細(xì)胞，那么免疫系統(tǒng)能夠及時(shí)出手，將尚未大面積擴(kuò)散的癌細(xì)胞消滅在萌芽狀態(tài)。目前，已經(jīng)有一些針對(duì)癌癥的mRNA疫苗正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

在這個(gè)科技飛速發(fā)展的時(shí)代，我們不禁感嘆：原來生命的奧秘也可以如此美妙且充滿力量。這一切都離不開科學(xué)家們對(duì)未知的探索和對(duì)人類福祉的追求。他們用智慧和勇氣為我們開啟了一個(gè)嶄新的世界，讓我們得以窺見生命更深層次的奧秘。mRNA如同神秘的密碼，給人們留下了未知與挑戰(zhàn)，卻也飽含著希望與可能。因?yàn)閙RNA的潛力巨大，只要我們繼續(xù)探索，繼續(xù)研究，繼續(xù)努力，它就有望為人類的健康和幸福帶來更多的驚喜。

mRNA 疫苗可以對(duì)付癌細(xì)胞

1955年1月出生于匈牙利，1982年獲得匈牙利塞格德大學(xué)博士學(xué)位，1985年任職于美國(guó)坦普爾大學(xué)生物化學(xué)系，1988年任職于美國(guó)健康科學(xué)統(tǒng)一服務(wù)大學(xué)病理學(xué)系，1989年起先后任賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院研究助理教授、高級(jí)研究員、副教授，2021年任塞格德大學(xué)教授，同年入選《時(shí)代》周刊公布的“全球最具影響力的百位人物”。

1959年8月出生于美國(guó)，1987年獲得波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)博士學(xué)位，1990年任美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院過敏和免疫學(xué)研究員，1993年任美國(guó)國(guó)家過敏和傳染病研究所免疫調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)室高級(jí)研究員，1997年至今任賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院疫苗研究主任、醫(yī)學(xué)教授。