基于數(shù)據(jù)挖掘的《普濟(jì)方》治療反酸用藥規(guī)律研究

史中斐 鄭藝君 劉 平 張坤漓 呂 咪 王鳳云

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京，100091)

反酸是指以胃中酸水上泛口咽，酸味刺心為主要表現(xiàn)的一類疾病，屬于中醫(yī)學(xué)“吐酸”“吞酸”“噫醋”“醋心”“咽酸”的范疇，多見于西醫(yī)學(xué)的胃食管反流病、消化性潰瘍、慢性胃炎等疾病[1-2]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對反酸的治療主要以抑制胃酸分泌、中和胃酸及促進(jìn)胃腸動(dòng)力等對癥治療為主。中醫(yī)學(xué)以整體觀念、辨證論治為診療核心，在改善患者反酸癥狀、提高患者生命質(zhì)量、降低復(fù)發(fā)率等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢[3-5]?！镀諠?jì)方》編于明初，匯總歷代醫(yī)家方劑61 739首，是我國現(xiàn)存最大的方書，為研究醫(yī)方治療疾病提供了寶貴資料。為進(jìn)一步分析古人治療反酸的用藥規(guī)律，探索中醫(yī)藥治療該病的思路、方法，本研究采用數(shù)據(jù)挖掘的方法對《普濟(jì)方》中治療反酸方劑進(jìn)行匯總分析，以期為臨床治療該病提供參考。

1 資料與方法

1.1 方劑來源 人民衛(wèi)生出版社出版的《普濟(jì)方》[6]。

1.2 檢索策略 以“吞酸”“吐酸”“咽酸”“噫醋”“醋心”為關(guān)鍵詞，篩選出《普濟(jì)方》中治療反酸的方劑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 所選方劑以治療反酸為主要功效；所選方劑有完整的組成。

1.4 排出標(biāo)準(zhǔn) 排除藥物組成不全的方劑；排除只含1味藥物的方劑；排除重復(fù)處方。

1.5 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范與建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的方劑，通過Microsoft Excel 2019建立原始數(shù)據(jù)庫，按照序號-方名-藥物3列內(nèi)容進(jìn)行錄入，采用1人錄入，1人審核的方法，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 利用2020年版《中華人民共和國藥典》[7]及《中藥大辭典》[8]規(guī)范中藥名稱。如肉果規(guī)范為肉豆蔻，訶黎勒規(guī)范為訶子，章柳根規(guī)范為商陸，姜厚樸規(guī)范為厚樸。

1.6 數(shù)據(jù)分析 頻次統(tǒng)計(jì)，利用古今醫(yī)案云平臺V2.2.2對用藥頻次及藥物的性、味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，利用SPSS Modeler 18.0軟件對藥物的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行可視化操作，并使用Cytoscape V3.8.2對網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行調(diào)整；聚類分析，利用SPSS Statistics 26.0軟件對高頻藥物進(jìn)行聚類分析，以探究同質(zhì)藥物組合。

利用SPSS Modeler 18.0，設(shè)置支持度≥0.1，置信度≥0.75，進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則18條，依據(jù)置信度大小從高到低排序見表2；設(shè)置鏈接頻次≥20，對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)分析，并使用Cytoscape V3.8.2對網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行調(diào)整，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)代表藥物，鏈接線代表藥物間的關(guān)聯(lián)，節(jié)點(diǎn)越大、顏色越深代表藥物使用頻次越高，線越粗、顏色越深代表藥物間的關(guān)系越緊密。

設(shè)置鏈接頻次≥20，對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)分析，并使用Cytoscape V3.8.2對網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行調(diào)整，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)代表藥物，鏈接線代表藥物間的關(guān)聯(lián)，節(jié)點(diǎn)越大、顏色越深代表藥物使用頻次越高，線越粗、顏色越深代表藥物間的關(guān)系越緊密。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì) 本研究共納入202首方劑，根據(jù)古今醫(yī)案云平臺V2.2.2統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，《普濟(jì)方》治療反酸處方共用中藥190種，累計(jì)用藥1 860次，頻次≥20次的藥物共25味，其中陳皮使用頻次最高為90次，其次是生姜、肉桂、木香、炮姜等，依據(jù)使用頻次從高到低排序見表1。

表1 《普濟(jì)方》治療反酸處方高頻藥物統(tǒng)計(jì)結(jié)果(頻次≥20)

2.2 中藥屬性統(tǒng)計(jì) 在202首治療反酸的方劑中，中藥藥性以溫性、平性為主，其中溫性藥物使用次數(shù)最多為827次，平性藥物次之為282次；藥味以辛味、苦味多見，辛味藥物使用1 288次，苦味藥物使用761次；藥物歸經(jīng)以脾經(jīng)、胃經(jīng)居多，脾經(jīng)藥物使用1 344次，胃經(jīng)藥物使用1 019次。見圖1～3。

圖1 《普濟(jì)方》治療反酸處方藥物藥性雷達(dá)圖

圖2 《普濟(jì)方》治療反酸處方藥物藥味雷達(dá)圖

圖3 《普濟(jì)方》治療反酸處方藥物歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到關(guān)聯(lián)規(guī)則18條，依據(jù)置信度大小從高到低排序見表2。常用藥物配伍為陳皮配伍木香、青皮、厚樸、炙甘草、白術(shù)、人參、生姜，及白術(shù)配伍炙甘草、人參、茯苓等，其中陳皮和人參、生姜、木香等聯(lián)系最緊密。見圖4。

表2 《普濟(jì)方》治療反酸處方藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果(%)(支持度≥10%，置信度≥75%)

圖4 《普濟(jì)方》治療反酸處方藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖(共現(xiàn)頻次≥20)

2.4 聚類分析 將頻次前20味中藥聚類分析發(fā)現(xiàn)，以距離22為界可聚為4類。聚類1：三棱、莪術(shù)、青皮、木香、檳榔。聚類2：吳茱萸、附子。聚類3：人參、白術(shù)、茯苓、陳皮、厚樸、生姜、半夏。聚類4：丁香、砂仁、肉桂、炮姜、炙甘草、高良姜。見圖5。

圖5 《普濟(jì)方》治療反酸處方高頻藥物聚類分析結(jié)果

3 討論

關(guān)于反酸的病機(jī)，雖然《素問》言“諸嘔吐酸，暴注下迫，皆屬于熱”“少陽之勝，嘔酸善饑”。但張景岳認(rèn)為《黃帝內(nèi)經(jīng)》之意“乃以運(yùn)氣所屬概言病應(yīng)，非以嘔吐注瀉皆為內(nèi)熱病也”。因此，肝火等熱邪犯胃并不是反酸的唯一病理因素，脾胃虛弱，脾之運(yùn)化升清不及，胃中酸腐濁氣上逆亦是反酸的重要病機(jī)，如《諸病源候論》言“噫醋者，由上焦有停痰，脾胃有宿冷，故不能消谷，谷不消則脹滿而氣逆，所以好噫而吞酸，氣息醋臭”，《景岳全書》論“酸水浸心而嘈者……此以脾氣虛寒，水谷不化也，宜溫胃健脾”。以上醫(yī)家都肯定了培補(bǔ)中焦對反酸治療的重要作用，這與本研究所發(fā)現(xiàn)的《普濟(jì)方》治療反酸用藥十分重視培補(bǔ)中焦、調(diào)暢中焦氣機(jī)的觀點(diǎn)相同。

3.1 高頻藥物分析 通過用藥頻次統(tǒng)計(jì)可知，使用頻次居前5位的藥物為陳皮、生姜、肉桂、木香、炮姜。其中陳皮使用頻次最高，是理氣健脾，燥濕化痰的常用藥，《飲膳正要》言其“止消渴，開胃氣，下痰，破冷積”?，F(xiàn)代研究證實(shí)陳皮對胃腸道平滑肌具有雙向調(diào)節(jié)的作用，可促進(jìn)食物消化[9]。生姜溫中止嘔，具有促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)及抑制嘔吐中樞的作用[10]。肉桂辛、甘、大熱，可溫補(bǔ)脾腎，現(xiàn)代研究表明肉桂能夠緩解胃腸痙攣，增加黏膜血流，有利于胃黏膜的修復(fù)[11]。木香行氣健脾，常用于治療脾虛氣滯證，現(xiàn)代研究證實(shí)木香可增加胃腸肌電活動(dòng)，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，提高血清縮膽囊素、胃動(dòng)素的水平[12]。炮姜溫中止痛，可治療脾胃虛寒證，具有促進(jìn)胃潰瘍愈合的作用[13]。由上可知，這些高頻藥物大多具有溫中散寒，理氣和中的作用，現(xiàn)代研究證實(shí)以上藥物可通過調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、增加胃黏膜血流量、改變胃腸激素水平等途徑作用于消化系統(tǒng)，多靶點(diǎn)治療反酸。

3.2 中藥屬性分析 中藥屬性統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，《普濟(jì)方》治療反酸藥物的藥性以溫、平為主，以期達(dá)到溫中散寒，補(bǔ)養(yǎng)脾胃的作用。藥味以辛、苦居多，具有辛開苦降，調(diào)暢氣機(jī)的功效。藥物歸經(jīng)是對其作用范圍的概括，掌握歸經(jīng)，有助于提高用藥的準(zhǔn)確性。藥物歸經(jīng)結(jié)果顯示，《普濟(jì)方》治療反酸藥物多入脾、胃經(jīng)，同時(shí)涉及肝、肺、腎等經(jīng)。藥物入脾、胃經(jīng)，調(diào)節(jié)脾胃升降，脾胃升降平衡，胃中酸水不上逆則反酸自止；肝主疏泄，可調(diào)暢中焦氣機(jī)；肺主宣降，能助胃腑通降；腎藏元陽，可助脾陽運(yùn)化；諸臟協(xié)同，中氣健旺，全身氣機(jī)通暢，脾胃升降有序，反酸自然消失。

3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖顯示，《普濟(jì)方》治療反酸常用的藥對、藥串為陳皮-厚樸-炙甘草、陳皮-厚樸-白術(shù)、木香-三棱-青皮、人參-白術(shù)-炙甘草、白術(shù)-茯苓-人參等，其特點(diǎn)是理氣和胃藥與益氣健脾藥相互配伍。陳皮、厚樸、青皮、木香等具有理氣和胃、燥濕化痰的作用，正如《證治匯補(bǔ)·吞酸章》所言：“吞酸為中氣不舒，痰涎郁滯，須先用開發(fā)疏暢之品。”人參、白術(shù)、茯苓、炙甘草等藥可組成補(bǔ)氣健脾的四君子湯，這是培補(bǔ)脾胃的基礎(chǔ)方。同時(shí)現(xiàn)代研究表明四君子湯不僅能夠促進(jìn)胃腸動(dòng)力[14-15]，還可以通過調(diào)節(jié)胃泌素水平來減少胃蛋白酶、胃酸的分泌[16]，同時(shí)能夠促進(jìn)胃腸黏膜的修復(fù)[17-18]。理氣藥與補(bǔ)氣藥相配伍使得中氣得健，脾升胃降有序，胃中濁氣不上泛，則反酸不作。

3.4 聚類分析 聚類分析結(jié)果顯示，聚類1藥組為：三棱、莪術(shù)、木香、青皮、檳榔，這組的5味中藥是木香檳榔丸的核心藥物，木香行氣健脾，可調(diào)暢三焦氣機(jī)；檳榔辛散苦泄，下氣消積，善行胃腸之氣；三棱、莪術(shù)、青皮疏肝破氣，可助木香、檳榔行氣導(dǎo)滯；諸藥合用可蕩滌宿垢濁滯，使得胃腑清凈，氣機(jī)通暢，清陽得升，濁陰得降，反酸不作。聚類2藥組為：吳茱萸、附子，此二味是《全生指迷方》吳茱萸丸的主要成分，其功效為溫中降逆，能夠治療脾腎虛寒導(dǎo)致的反酸，正如吳天士言：“真火既衰，則不能上蒸脾土，脾土虛則不能健運(yùn)使熟腐五谷，所以食下不化，停塞胃脘致作酸作辣。如盆醬造曲相似，終不傳化下行，故復(fù)吐出?！本垲?藥組為：人參、白術(shù)、茯苓、厚樸、生姜、陳皮、半夏，這一組中藥是由六君子湯加減而成，六君子湯是健脾補(bǔ)氣，燥濕化痰的經(jīng)典處方，常用于治療脾虛痰濕所致的反酸，正如薛立齋言：“凡患此者，先當(dāng)辯其吞吐而治，以固本元為主……更審其脾氣虛而飲食不能輸化，濁氣不能下降者，須用六君子湯補(bǔ)養(yǎng)脾胃為主?！本垲?藥組為：丁香、砂仁、肉桂、炮姜、炙甘草、高良姜，此組藥物性味辛溫，丁香能溫中降逆；砂仁能溫脾理氣化濕；炙甘草能益氣健脾；肉桂、炮姜、高良姜合用，不僅可以溫補(bǔ)脾陽還可以溫補(bǔ)腎陽，有益火補(bǔ)土之意；此組藥物以溫陽健脾為主，同時(shí)兼有理氣化濕、溫腎助陽的作用，可用以治療脾陽不足，寒濁上泛引起的反酸。

3.5 小結(jié) 通過以上分析可知，《普濟(jì)方》治療反酸用藥十分重視對中焦的調(diào)護(hù)，具體治法主要有益氣健脾、燥濕化痰、疏肝行氣、和胃降濁、溫陽散寒等，多法并用，多臟同調(diào)，使得脾升胃降和諧有序，胃中濁氣不上泛，則反酸可止。調(diào)補(bǔ)中焦能夠作為治療反酸的核心思想，與《普濟(jì)方》的成書年代密切相關(guān)?！镀諠?jì)方》編于明初，是對明以前方劑的匯總，這段歷史時(shí)期人們多處于饑寒交迫的狀態(tài)，脾胃虛弱是疾病發(fā)生的重要病機(jī)，故明以前醫(yī)家十分重視對脾胃的調(diào)護(hù)補(bǔ)益，如張仲景的保胃氣、李東垣的補(bǔ)土升陽等[19]。隨著時(shí)代的發(fā)展，精神因素已經(jīng)成為反酸發(fā)生的重要病因，肝主疏泄調(diào)暢情志，所以當(dāng)代醫(yī)家多從肝論治反酸[20-21]。盡管2個(gè)時(shí)代治療反酸的思路存在差異，但它們都符合相應(yīng)的反酸病機(jī)，滿足了不同時(shí)代反酸患者的治療需求。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法探討了《普濟(jì)方》從中焦論治反酸的用藥規(guī)律，揭示了反酸病機(jī)的時(shí)代特點(diǎn)，為臨床治療反酸提供更多思路。