METex14跳變靶向治療藥

2023年3月8日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）附條件批準(zhǔn)谷美替尼片（商品名：海益坦）上市，適應(yīng)證為：具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子14號(hào)外顯子（METex14）跳躍突變（跳變）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療。谷美替尼片具有創(chuàng)新的藥物結(jié)構(gòu)，是一種高選擇性的強(qiáng)效小分子MET抑制劑類口服藥品，屬于國(guó)產(chǎn)1類創(chuàng)新藥。

2022年2月17日，谷美替尼片的上市申請(qǐng)被NMPA納入優(yōu)先審評(píng)程序；同年1月26日，谷美替尼片被美國(guó)FDA授予具有MET基因變異的NSCLC“孤兒藥”資格。而早在2021年9月3日，谷美替尼片就已被NMPA納入突破性治療藥物品種。

一、METex14跳變NSCLC及藥物治療現(xiàn)狀

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：約85%的肺癌患者被診斷為NSCLC，其中，肺腺癌和肺鱗狀細(xì)胞癌是NSCLC最常見(jiàn)的亞型。在精準(zhǔn)治療時(shí)代，對(duì)NSCLC的治療已從經(jīng)驗(yàn)性使用細(xì)胞毒藥物發(fā)展為耐受性及效果更好的靶向治療方案。

說(shuō)到靶向治療，治療靶點(diǎn)舉足輕重。腫瘤被稱為“基因病”，不僅指腫瘤細(xì)胞發(fā)生了基因突變，同時(shí)基因突變點(diǎn)也成為了藥物治療靶點(diǎn)，可以指導(dǎo)靶向治療。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，藥物治療靶點(diǎn)更加細(xì)分，對(duì)于東亞人群除了經(jīng)典靶點(diǎn)EGFR（40%～55%）外，其他如KRAS（8%～12%）、ALK（5%～7%）、MET（3%～5%）等少見(jiàn)靶點(diǎn)的研究也逐漸引起人們的重視。在發(fā)生基因突變的上述重要靶點(diǎn)中，MET的突變有多種形式，包括METex14跳變、MET擴(kuò)增、MET點(diǎn)突變以及比較少見(jiàn)的MET融合與MET蛋白過(guò)表達(dá)等。其中，METex14跳變是最常見(jiàn)的MET基因突變，總體發(fā)生率約占所有NSCLC發(fā)病的3%～4%。METex14跳變通過(guò)阻礙蛋白降解，過(guò)度激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞增殖、遷移，促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展。

METex14跳變患者化療療效不佳，一線治療客觀緩解率（ORR）約26.4%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）約8.5個(gè)月，二線ORR僅6.8%，PFS僅為2.9個(gè)月，總生存期（OS）為7.9～8.3個(gè)月。所以，若出現(xiàn)METex14跳變，則預(yù)示患者的預(yù)后差。

克唑替尼是首個(gè)針對(duì)MET靶點(diǎn)的靶向治療藥，但僅能達(dá)到32%的ORR及7.3個(gè)月的PFS，對(duì)晚期METex14跳變患者的療效難以令人滿意。于是，更具針對(duì)性的特泊替尼（Tepotinib）和卡馬替尼（Capmatinib）相繼在日本和美國(guó)上市。2021年6月22日，中國(guó)NMPA批準(zhǔn)賽沃替尼（savolitinib）上市。作為首款在中國(guó)上市的治療METex14跳變肺癌的靶向藥，賽沃替尼的研究結(jié)果顯示ORR為49.2%，疾病控制率（DCR）為93.4%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)到9.6個(gè)月。

此外，其他在研的針對(duì)METex14跳變的藥物也顯示出良好的療效，如恩沙替尼（Ensartinib）、伯瑞替尼（Bozitinib）等。

二、谷美替尼片臨床試驗(yàn)及藥學(xué)特點(diǎn)

1.臨床試驗(yàn)

谷美替尼片獲批上市基于GLORY研究—一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、國(guó)際多中心Ⅱ期臨床研究。該研究納入人群為存在METex14跳變的局晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，給予谷美替尼300 mg QD口服治療，每21天為一個(gè)周期，直到疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受的藥物毒性。

研究中，對(duì)79例METex14跳變患者12個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)顯示：谷美替尼片起效迅速，中位起效時(shí)間為1.4個(gè)月，且大部分患者在第一次腫瘤評(píng)估時(shí)達(dá)到緩解。具體數(shù)據(jù)主要包括以下兩方面：

（1）患者療效明確：總體ORR為65.8%，其中，初治患者ORR為70.5%，經(jīng)治患者ORR也達(dá)到60.0%；總體人群的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）8.5個(gè)月，初治患者達(dá)11.7個(gè)月，經(jīng)治患者7.6個(gè)月；總體人群的中位總生存期（mOS）17.3個(gè)月，初治患者尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)治患者16.2個(gè)月；中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）總體人群為8.3個(gè)月，在初治和經(jīng)治患者中分別為15.0和8.2個(gè)月。此外，基線腦轉(zhuǎn)移患者總體ORR高達(dá)85%，其中5名患者的腦轉(zhuǎn)移病灶在研究者評(píng)價(jià)中被選擇為靶病灶并在治療后測(cè)量，該5名患者治療后均觀察到顱內(nèi)腫瘤緩解。

（2）安全性方面：患者整體安全耐受，常見(jiàn)不良反應(yīng)為水腫，無(wú)潛在光毒性，未觀察到相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)，藥物相互作用少，合并用藥安全性風(fēng)險(xiǎn)較低。

2.藥學(xué)特點(diǎn)

谷美替尼全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)帶來(lái)更優(yōu)的藥學(xué)特性：分子結(jié)構(gòu)中的差異化連接基團(tuán)（-SO2-）能夠維持有效構(gòu)象，既保持抑制活性同時(shí)又降低了額外基團(tuán)的引入帶來(lái)的代謝相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。谷美替尼能夠與ATP競(jìng)爭(zhēng)，選擇性抑制c-Met（細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子）激酶活性及其下游關(guān)鍵信號(hào)分子細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和蛋白激酶B（Akt）的磷酸化，阻斷肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）/MET通路的激活，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。

藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)分析顯示：谷美替尼片的人體吸收速度快，血漿蛋白結(jié)合率高（97%），體內(nèi)的暴露量呈現(xiàn)劑量依賴性且穩(wěn)態(tài)谷濃度比同類藥更高。人體平均表觀分布容積（V/F）為198 L，組織分布廣泛并能透過(guò)腦轉(zhuǎn)移病人的血腦屏障，因此可用于顱內(nèi)腫瘤（或腦轉(zhuǎn)移）的治療。谷美替尼在人體平均終末半衰期約為31小時(shí)，300 mg每日一次（QD）給藥即可實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效持久的MET靶點(diǎn)抑制，方便服藥，依從性高。

基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果，谷美替尼的藥代動(dòng)力學(xué)特征不受年齡、性別、種族等因素的影響，對(duì)輕度肝功能損傷、輕中度腎功能損傷患者也不需要調(diào)整用藥劑量。谷美替尼存在多種代謝途徑，包括：①水解；②脫甲基并結(jié)合葡萄糖醛酸或進(jìn)一步脫甲基；③氧化代謝主要由CYP3A、CYP2C8和CYP2C9介導(dǎo)，但僅不足5%經(jīng)此途徑代謝，因此藥物相互作用少，合并用藥不受限制，有利于伴有基礎(chǔ)疾病患者選用。此外，聯(lián)合使用P-gp底物（如奧希替尼）的療效和安全性也較好。

三、谷美替尼片價(jià)格及購(gòu)藥途徑

谷美替尼片是在我國(guó)獲批上市的第二款治療METex14跳變肺癌的靶向藥。根據(jù)相關(guān)報(bào)道，部分藥店已上架銷售谷美替尼片，公開(kāi)零售價(jià)為4980.00元/盒（50 mg*24片）（不考慮優(yōu)惠贈(zèng)藥等福利，具體售價(jià)信息以實(shí)際購(gòu)買(mǎi)為準(zhǔn)）。而首款藥的賽沃替尼已經(jīng)進(jìn)入2023最新醫(yī)保目錄，最新價(jià)格為5289.9元/盒（200 mg*21片）。

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。就職于國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院。