1例宮頸腺樣囊性癌的臨床、病理特點(diǎn)及診斷

李瑩瑩，李小華，門(mén)楠，楊向君，冬國(guó)友

唐山市婦幼保健院病理科，河北唐山 063000

宮頸腺樣囊性癌是一種宮頸罕見(jiàn)的上皮性腫瘤，發(fā)病率低于宮頸癌的1%［1］，與發(fā)生于涎腺的腺樣囊性癌組織形態(tài)學(xué)形似，但發(fā)生于宮頸的腺樣囊性癌惡性度相對(duì)更高，比宮頸同樣臨床分期的鱗狀細(xì)胞癌惡性度更高。1965 年McGEE 等［2］首次對(duì)宮頸腺樣囊性癌進(jìn)行報(bào)道，至今多數(shù)為個(gè)案報(bào)道。宮頸腺樣囊性癌侵襲性高，且患者預(yù)后較差，早期診斷對(duì)此病診斷意義很大。本文回顧性分析1例宮頸腺樣囊性癌患者的臨床資料，并總結(jié)其臨床、病理特點(diǎn)及診斷方法。

1 資料分析

患者女，40歲，主因“性生活陰道出血2 + 月，發(fā)現(xiàn)宮頸病變2月”于2023年1月4日入院?；颊呷朐呵? 個(gè)月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院HPV 檢測(cè)提示HPV16 型陽(yáng)性，宮頸活檢顯示鱗狀上皮高度上皮內(nèi)瘤變，部分區(qū)域可疑早期浸潤(rùn)，入院前未進(jìn)行任何治療。入院后體格檢查：T 36.5 ℃，P 64 次/分，R 16 次/分，BP 115/65 mmHg，陰道檢查已婚型外陰，陰道暢，黏膜無(wú)充血，穹隆空虛，宮頸肥大，可見(jiàn)活檢創(chuàng)面，子宮前位，正常大小，質(zhì)中，無(wú)壓痛，活動(dòng)可，雙側(cè)附件區(qū)未觸及異常。既往無(wú)心腦血管病史、糖尿病史、過(guò)敏史、傳染病史、外傷手術(shù)史、吸煙飲酒史等。入院當(dāng)日盆腔核磁提示宮頸外口少許異常強(qiáng)化灶。

于2023 年1 月5 日全麻下行宮頸錐切術(shù) + 宮頸成形術(shù)，術(shù)后病理大體標(biāo)本最大外徑2.5 cm，錐高1.5 cm，未見(jiàn)明顯異常。標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛固定后常規(guī)脫水，石蠟包埋，連續(xù)4 μm 厚切片，HE 染色，光鏡閱片。鏡下腫瘤由兩種細(xì)胞細(xì)胞構(gòu)成，即導(dǎo)管腺上皮細(xì)胞和變異肌上皮細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞巢呈圓形、橢圓形或不規(guī)則形分布，有的細(xì)胞巢周?chē)蕱艡跇优帕?，可?jiàn)明顯的粉刺樣壞死（圖1a），有的細(xì)胞巢中央可見(jiàn)鱗狀分化區(qū)域，細(xì)胞巢呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，巢周可見(jiàn)間質(zhì)反應(yīng)及大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（圖1b），部分細(xì)胞巢內(nèi)含有數(shù)量、大小不等的圓形或類(lèi)圓形腔隙，似篩孔狀，腔隙周由腫瘤性肌上皮細(xì)胞圍繞，內(nèi)含透明樣物，除篩狀結(jié)構(gòu)外，還可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞排列呈實(shí)性（圖1c），高倍鏡下腫瘤細(xì)胞呈圓形、橢圓形、不規(guī)則形，異型性明顯，有的核深染，細(xì)胞核多角形，核仁可見(jiàn)，有的細(xì)胞胞質(zhì)透亮呈脂肪母細(xì)胞樣，核分裂像多見(jiàn)，腫瘤細(xì)胞間質(zhì)可見(jiàn)粉染的嗜酸性基底膜樣物質(zhì)（圖1d）。免疫組化采用EnVision 兩步法，高溫抗原修復(fù)，DAB 顯色，免疫表型：P16 彌漫陽(yáng)性（圖1e），CK7、CD117（圖1f）在腺上皮表達(dá)，P63 在肌上皮表達(dá)（圖1g），P40、CK5/6、CEA、Bcl2部分陽(yáng)性，而P40、CK5/6 在正常鱗狀上皮及鱗化區(qū)域表達(dá)（圖1h），Syn、CgA、MYB 陰性，Ki-67 指數(shù)熱點(diǎn)區(qū)80% + 。結(jié)合鏡下形態(tài)及免疫組化表達(dá)情況診斷為（宮頸）腺樣囊性癌。患者病情平后出院，擇期進(jìn)行二次手術(shù)。

圖1 本例患者病理檢查結(jié)果

2023 年2 月6 日（首次術(shù)后1 個(gè)月）患者再次入院，入院后完善相關(guān)檢查、化驗(yàn)后，于2023 年2 月9日在全麻下行腹腔鏡次廣泛子宮切除 + 雙側(cè)輸卵管切除術(shù) + 盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)后病理顯示有腺樣囊性癌殘留，癌灶直徑<5 mm，術(shù)后傷口愈合后患者出院。2023 年5 月9 日（術(shù)后3 個(gè)月）復(fù)查盆腔核磁查未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，隨訪(fǎng)至今患者狀態(tài)良好。

2 討論

宮頸腺樣囊性癌好發(fā)于絕經(jīng)后婦女，發(fā)病年齡在24～99 歲［3］，平均年齡66 歲，主要臨床癥狀是陰道出血，腫物外生性生長(zhǎng)或呈廣泛糜爛潰瘍狀生長(zhǎng)，具有易復(fù)發(fā)及向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，可以通過(guò)陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)腫物，發(fā)病機(jī)制尚不明確。相關(guān)研究［4-5］認(rèn)為，宮頸腺樣囊性癌來(lái)源于宮頸具有多方向分化“儲(chǔ)備細(xì)胞”，所以可伴有其他病變，如宮頸鱗癌、腺癌、小細(xì)胞癌等，并且高危HPV DNA參與其中。

宮頸腺樣囊性癌涂片顯示呈簇狀的三維立體結(jié)構(gòu)，形態(tài)比較規(guī)則，細(xì)胞核呈圓形、橢圓形，細(xì)胞質(zhì)少而稀疏，其特征性的表現(xiàn)是大量透明物質(zhì)的存在，也是與腺樣基底細(xì)胞癌及基底細(xì)胞樣鱗癌鑒別的證據(jù)［5］。本例宮頸腺樣囊性癌未做細(xì)胞學(xué)涂片，外院宮頸TCT提示高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變。宮頸腺樣囊性癌組織學(xué)形態(tài)與發(fā)生于涎腺的腺樣囊性癌無(wú)明顯差別，一般呈篩狀、管狀、實(shí)性3種結(jié)構(gòu)類(lèi)型，多以其中一種為主，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。篩狀結(jié)構(gòu)是最具特征性的典型結(jié)構(gòu)，分真性腺腔和假性腺腔，腺腔內(nèi)外可見(jiàn)嗜酸性的基底膜樣物［6］，層黏連蛋白等，真性腺腔相對(duì)少見(jiàn)，內(nèi)襯立方上皮細(xì)胞，細(xì)胞核圓形，胞質(zhì)豐富，嗜酸，形成微囊腔隙，內(nèi)含PAS陽(yáng)性的中性粘液樣分泌物；假性腺腔內(nèi)襯覆的是基底樣細(xì)胞，核圓形或者不規(guī)則形，核仁可見(jiàn)，胞質(zhì)少，嗜雙性或者透明，形成圓形、橢圓形的大小不一的腺腔，內(nèi)含透明或嗜堿性顆粒樣物。管狀型形成的真性腔隙更明顯，由內(nèi)層的腺上皮細(xì)胞及外層的肌上皮細(xì)胞構(gòu)成小的腺管樣結(jié)構(gòu)，腺管內(nèi)有嗜酸性物質(zhì)。實(shí)性結(jié)構(gòu)具有基底樣的特征，最為少見(jiàn)，腫瘤細(xì)胞排列成大小不等的地圖、條索狀、不規(guī)則巢狀、梁狀，局灶可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞在梁狀和巢狀結(jié)構(gòu)周?chē)尸F(xiàn)柵欄狀排列，基底膜樣物質(zhì)環(huán)繞在細(xì)胞團(tuán)外，腫瘤細(xì)胞有明顯的異型性，核分裂象、個(gè)別細(xì)胞的壞死及粉刺樣壞死也較前兩種多見(jiàn)。宮頸腺樣囊性癌表達(dá)腺上皮及肌上皮標(biāo)志物，腺上皮特異性標(biāo)記物為CK7、CD117、Bcl2 等，肌上皮細(xì)胞為P63、SMA、S100 等，而管腔內(nèi)及周?chē)廴疚锟梢员磉_(dá)PAS、CollagenV、Laminin 等，Ki67 指數(shù)高，與其侵襲性及預(yù)后有關(guān)。目前，CD117被認(rèn)為是宮頸腺樣囊性癌相對(duì)特異性抗體，是干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（SCF）Ⅲ型酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體［7］，也是肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子。在腺樣囊性癌中，CD117 主要表達(dá)于腺上皮細(xì)胞中，在部分肌上皮中也有表達(dá)，并且在肌上皮的表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)性［7］。肌上皮細(xì)胞具有腺上細(xì)胞皮和肌上皮細(xì)胞的特點(diǎn)，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)存在似平滑肌的肌原纖維的成分，因?yàn)樵谄交〖?xì)胞中CD117 基本上不表達(dá)，所以認(rèn)為肌上皮細(xì)胞表達(dá)CD117 是肌上皮細(xì)胞肌源性分化減弱造成的，但是由于其并沒(méi)有完全喪失肌性分化，所以肌上皮的標(biāo)記物P63、SMA、S100 等還是有表達(dá)的。格列衛(wèi)可通過(guò)作用于C-KIT 靶位治療胃腸道間質(zhì)瘤，廣泛應(yīng)用于臨床［8］。PENNER 等［9］發(fā)現(xiàn)，在涎腺腺樣囊性癌可有C-KIT 基因突變。宮頸腺樣囊性癌中是否存在C-KIT 基因突變還沒(méi)有相關(guān)研究報(bào)道，所以是否可以利用此靶點(diǎn)進(jìn)行治療還需要進(jìn)行相關(guān)的研究。發(fā)生于涎腺的腺樣囊性癌可發(fā)生特征性的t（6；9）（q22-23；p23-24）基因易位，使MYB-NFIB基因融合，導(dǎo)致MYB 蛋白過(guò)表達(dá)，可通過(guò)原位雜交及免疫組化方法檢測(cè)該蛋白的表達(dá)，發(fā)生于乳腺的腺樣囊性癌有90%左右的MYB-NFIB 基因融合。SHI 等［10］報(bào)道的3 例宮頸腺樣囊性癌和趙月等［11］報(bào)道的5 例宮頸腺樣囊性癌均呈MYB 基因重排陰性，他們用的檢測(cè)方法是熒光原位雜交的方法，而師曉華等［12］用免疫組化方法檢測(cè)的4 例宮頸腺樣囊性癌患者M(jìn)YB 蛋白均呈陽(yáng)性，目前還沒(méi)有相關(guān)研究用這兩種方法對(duì)同一病例進(jìn)行該蛋白的檢測(cè)，沒(méi)有關(guān)于這兩種檢測(cè)方法一致性的分析，所以宮頸腺樣囊性癌是否為真正具有MYB 基因重排的腺樣囊性癌的說(shuō)法還需要進(jìn)一步證實(shí)。本文報(bào)道的這個(gè)病例進(jìn)行該蛋白檢測(cè)也呈陰性。本例患者腺上皮細(xì)胞CD117、CK7、Bcl2表達(dá)，肌上皮細(xì)胞P63 陽(yáng)性表達(dá)，P40、CK5/6 在鱗化區(qū)域表達(dá)，Ki67 指數(shù)高達(dá)80%。師曉華等［12］檢測(cè)4例宮頸腺樣囊性癌患者P16 彌漫表達(dá)，XING 等［13］對(duì)6例宮頸腺樣囊性癌患者也進(jìn)行P16檢測(cè)，均呈彌漫陽(yáng)性表達(dá)，他們進(jìn)行HPV 原位雜交，均檢測(cè)到高危型HPV，本例患者入院前外院進(jìn)行HPV 檢測(cè)也是高危型，分型檢測(cè)16 型陽(yáng)性，在本院免疫組化P16 也是彌漫一致的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，所以有文獻(xiàn)［14］報(bào)道認(rèn)為該腫瘤是HPV 相關(guān)性腫瘤，本例患者HPV 陽(yáng)性及P16的表達(dá)也支持了這個(gè)說(shuō)法。

宮頸腺樣囊性癌應(yīng)與腺樣基底細(xì)胞癌、基底樣鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌進(jìn)行鑒別診斷。腺樣基底細(xì)胞癌：鏡下浸潤(rùn)宮頸鱗狀上皮下的淺層間質(zhì)內(nèi)，與實(shí)體型宮頸腺樣囊性癌組織形態(tài)學(xué)不容易區(qū)分，但預(yù)后差別大，宮頸腺樣基底細(xì)胞癌惡性度低，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移罕見(jiàn)，呈不規(guī)則的小葉結(jié)構(gòu)，多數(shù)為小巢狀生長(zhǎng)。癌巢周?chē)?xì)胞多呈柵欄樣排列［15］，與皮膚基底細(xì)胞癌相似，且細(xì)胞異型性小，核分裂少見(jiàn)，不易出現(xiàn)壞死，宮頸腺樣囊性癌癌巢周?chē)蛘呒?xì)胞腔隙內(nèi)有粉染的基底膜樣物存在，免疫組化CollagenV、Laminin 及CD117 陽(yáng)性可與之鑒別?；讟喻[狀細(xì)胞癌：有的宮頸腺樣囊性癌伴發(fā)鱗狀細(xì)胞癌，二者在活檢中不容易區(qū)分，基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞異型性更明顯，核分裂象也更多見(jiàn)，認(rèn)真觀(guān)察可以看見(jiàn)鱗狀細(xì)胞特有的細(xì)胞間橋及紅染的細(xì)胞質(zhì)，角化型鱗狀細(xì)胞癌還可見(jiàn)角化珠形成，另外免疫組化P40、P63、CK5/6 的表達(dá)也是支持基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌的有力支持。神經(jīng)內(nèi)分泌癌：神經(jīng)內(nèi)分泌癌與實(shí)性腺樣囊性癌有時(shí)有形態(tài)學(xué)的重疊，當(dāng)小細(xì)胞型神經(jīng)內(nèi)分泌癌由小的、深染的細(xì)胞形成大小不等的癌巢，大的腫瘤細(xì)胞巢團(tuán)似柵欄狀，免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌癌顯示神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物陽(yáng)性，而腺樣囊性癌肌上皮標(biāo)記陽(yáng)性及電鏡下超微［5］結(jié)構(gòu)可與之鑒別。大細(xì)胞型就相對(duì)來(lái)說(shuō)比較容易，因?yàn)閷m頸腺樣囊性癌一般由相對(duì)較小的細(xì)胞組成，二者在細(xì)胞形態(tài)上很容易鑒別，如果經(jīng)驗(yàn)不足或者不太確定可以用神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記Syn、CD56、CgA 等［16］可以與之鑒別，另外宮頸腺樣囊性癌可見(jiàn)粉染的基底膜樣物也是與之鑒別的點(diǎn)。

宮頸腺樣囊性癌作為十分罕見(jiàn)的腫瘤，發(fā)病率極低，相關(guān)的臨床資料也就很少，目前沒(méi)有形成統(tǒng)一的治療方案共識(shí)，但多數(shù)研究［17］還是建議徹底的手術(shù)切除，結(jié)合術(shù)后放化療的方法。預(yù)后與臨床分期相關(guān)，有一項(xiàng)回顧性研究［18］表明臨床分期為Ⅰ期的宮頸腺樣囊性癌患者，有56%患者總的生存期為5～6 a，低于宮頸其他類(lèi)型的惡性腫瘤，另外一項(xiàng)也發(fā)現(xiàn)臨床Ⅰ期的患者總生存期≥5 a。NISHIDA 等［19］的研究分析發(fā)現(xiàn)，臨床Ⅲ期宮頸腺樣囊性癌患者病死率為70%，平均生存時(shí)間為27.25 個(gè)月，20%的患者帶病存活，10%患者無(wú)病生存，因此早期發(fā)現(xiàn)及治療可以提高患者的生存率。本例患者先行宮頸錐切術(shù)，錐切標(biāo)本各點(diǎn)均見(jiàn)浸潤(rùn)性腺樣囊性癌，深度<5 mm，3 點(diǎn)處外口切緣及6 點(diǎn)處內(nèi)口切緣見(jiàn)有癌殘留，后進(jìn)行子宮、雙附件切術(shù)，淋巴結(jié)清掃，臨床分期為Ⅰa 期，后密切觀(guān)察隨診，目前患者術(shù)后6 個(gè)月，狀態(tài)良好。

總之，宮頸腺樣囊性癌主要臨床特點(diǎn)是陰道出血，鏡下腫瘤細(xì)胞巢呈圓形、橢圓形，有的細(xì)胞巢周?chē)蕱艡跇优帕校梢?jiàn)明顯的粉刺樣壞死，免疫表型P16、CK7、CD117、Bcl2 彌漫陽(yáng)性及P63、P40、CEA、CK5/6 部分陽(yáng)性，診斷主要依靠病理組織學(xué)及免疫組化，且應(yīng)與腺樣基底細(xì)胞癌、基底樣鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌進(jìn)行鑒別診斷。