腸道微生物群在圍產(chǎn)期營養(yǎng)不良相關(guān)神經(jīng)發(fā)育異常的作用及作用機(jī)制研究進(jìn)展

馬炎，于鵬，李營，邊奕鑫

1 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院德州醫(yī)院 德州市人民醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，山東德州 253000；2 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院德州醫(yī)院德州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科；3 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院德州醫(yī)院 德州市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科

營養(yǎng)不良是指由于營養(yǎng)攝入不足或比例失衡而引發(fā)的疾病狀態(tài)。圍產(chǎn)期營養(yǎng)狀況影響腸道微生物群的建立，并決定了生命早期的生長和成年期的發(fā)育軌跡。近年來，神經(jīng)發(fā)育異常的發(fā)病率不斷上升，嚴(yán)重影響人類健康。圍產(chǎn)期營養(yǎng)不良與神經(jīng)發(fā)育異常之間的聯(lián)系日益密切，腸道微生物群在飲食狀況對(duì)宿主生理功能的影響中起到重要作用，并調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能。因此，了解圍產(chǎn)期營養(yǎng)不良如何影響大腦發(fā)育，觀察孕產(chǎn)婦和新生兒微生物群在圍產(chǎn)期營養(yǎng)不良相關(guān)神經(jīng)發(fā)育異常中的作用，揭示其作用機(jī)制至關(guān)重要?，F(xiàn)就腸道微生物群在圍產(chǎn)期營養(yǎng)不良相關(guān)神經(jīng)發(fā)育異常的作用及作用機(jī)制研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 圍產(chǎn)期營養(yǎng)不良與神經(jīng)發(fā)育、腸道微生物群的關(guān)系

1.1 營養(yǎng)不足與神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系 新生兒大腦的發(fā)育較為迅速，對(duì)能量、蛋白質(zhì)、必須脂肪酸和關(guān)鍵微量營養(yǎng)素的需求很高。圍產(chǎn)期營養(yǎng)攝入不足可能對(duì)新生兒大腦的發(fā)育造成長期不可逆的影響。研究［1］顯示，懷孕期間缺碘會(huì)對(duì)發(fā)育中的大腦造成損害，而胎兒甲狀腺功能減退會(huì)進(jìn)一步加重這種損害。新生兒出生后常量營養(yǎng)素?cái)z入水平較低，將影響其大腦的體積、智商的發(fā)育，增加抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［2-3］。

1.2 營養(yǎng)過剩與神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系 圍產(chǎn)期營養(yǎng)過剩與后代成年期神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系也得到了研究者的廣泛關(guān)注。文獻(xiàn)［4-6］報(bào)道，孕期營養(yǎng)過剩與嬰兒認(rèn)知和語言發(fā)展領(lǐng)域評(píng)分降低、視覺運(yùn)動(dòng)技能受損、社交能力和學(xué)習(xí)能力下降，以及胎兒丘腦和皮質(zhì)連接改變有關(guān)。動(dòng)物模型顯示，產(chǎn)前高脂肪飲食也會(huì)引起后代神經(jīng)功能發(fā)生改變，包括學(xué)習(xí)和記憶障礙，小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性，神經(jīng)化學(xué)水平的改變，以及成癮樣行為增加［7-9］。

1.3 營養(yǎng)不足與腸道微生物群的關(guān)系 一項(xiàng)來自孟加拉國的研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后嚴(yán)重急性營養(yǎng)不良（SAM）的2 歲以下兒童，其腸道微生物α 多樣性降低，物種豐富度和均勻度均下降，即便使用正常飲食干預(yù)，這種改變也將持續(xù)存在［10］。另外產(chǎn)后SAM 兒童的微生物群落中，細(xì)菌負(fù)荷減少，與代謝和營養(yǎng)吸收相關(guān)的功能通路減少，與毒性相關(guān)的基因增加，腸道氧化還原電位增加，這可能是微生物群落組成改變的功能性后果［11-12］。

1.4 營養(yǎng)過剩與腸道微生物群的關(guān)系 母親孕晚期高脂飲食與嬰兒腸道微生物群乳球菌、腸球菌增多，擬桿菌減少相關(guān)，這種改變持續(xù)到嬰兒出生后六周［13］。在非人類靈長類動(dòng)物中，孕期和哺乳期高脂飲食不僅改變了母體腸道微生物群的分類豐度，而且還導(dǎo)致后代變形菌門減少以及厚壁菌門增加，這種影響會(huì)持續(xù)到后代出生后第1年［14］。

2 腸道微生物群調(diào)節(jié)圍產(chǎn)期營養(yǎng)不良相關(guān)神經(jīng)發(fā)育異常的作用

2.1 腸道微生物群調(diào)節(jié)圍產(chǎn)期營養(yǎng)不足相關(guān)神經(jīng)發(fā)育異常的作用 研究［15］發(fā)現(xiàn)，微生物靶向飲食治療，可以增加出生后中度急性營養(yǎng)不良兒童的腸道微生物群的成熟度，改善其生長發(fā)育；而且還改變了血漿激素水平、代謝物水平以及與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的關(guān)鍵蛋白的表達(dá)。文獻(xiàn)［16］報(bào)道，與正常嬰兒相比，早產(chǎn)低體質(zhì)量兒的頭圍減小、腸道微生物α 多樣性降低，葡萄球菌科和腸桿菌科的相對(duì)豐度較高。產(chǎn)后補(bǔ)充益生元，可以改善早產(chǎn)低體質(zhì)量兒的體質(zhì)量及頭圍增長的程度，減少腸內(nèi)營養(yǎng)的喂養(yǎng)時(shí)間［17］。

2.2 腸道微生物群調(diào)節(jié)圍產(chǎn)期營養(yǎng)過剩相關(guān)神經(jīng)發(fā)育異常的作用 圍產(chǎn)期高脂飲食母鼠其后代表現(xiàn)會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知缺陷，并且與正常飲食母鼠后代相比具有完全不同的微生物群，研究人員在其后代中確定了與母鼠肥胖和后代認(rèn)知缺陷均相關(guān)的特定微生物分類群，如梭狀芽胞桿菌屬、類桿菌屬和變形桿菌屬［18］。另外一項(xiàng)研究［19］發(fā)現(xiàn)，母鼠在妊娠期和哺乳期攝入高脂食物，不僅可以改變母鼠和后代微生物群組成，還可以使后代室旁核催產(chǎn)素陽性神經(jīng)元減少，腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺長期增強(qiáng)被破壞，社交行為受損；此外添加羅伊氏乳桿菌可顯著降低高脂飲食相關(guān)微生物群的數(shù)量，改善高脂飲食母鼠的后代在社交行為方面的缺陷。

3 腸道微生物群調(diào)節(jié)圍產(chǎn)期營養(yǎng)不良相關(guān)神經(jīng)發(fā)育異常的作用機(jī)制

3.1 直接作用機(jī)制 涉及神經(jīng)發(fā)育的依賴代謝物，包括碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪。

3.1.1 碳水化合物 不能被機(jī)體吸收的碳水化合物，可以被腸道微生物發(fā)酵成乳酸、琥珀酸、短鏈脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸等）、氫、甲烷和二氧化碳等。丁酸、丙酸和乙酸等短鏈脂肪酸在小膠質(zhì)細(xì)胞的早期成熟等神經(jīng)發(fā)育過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［6，20］。孕期低纖維飲食喂養(yǎng)可以提高腸道微生物的厚壁菌門和較低的擬桿菌門，母鼠血清、后代血清以及腦組織中的丁酸鹽和丙酸鹽水平較低，其后代表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)和學(xué)習(xí)/記憶行為受損，焦慮樣行為增加。孕期補(bǔ)充丁酸可以通過降低海馬組織蛋白去乙?；? 的表達(dá)減輕后代神經(jīng)認(rèn)知功能的異常［21］。另外有研究［6］發(fā)現(xiàn)，為后代提供高纖維飲食或補(bǔ)充乙酸、丙酸，都可以緩解社交行為、神經(jīng)生理功能以及微生物群的改變。以上研究表明，微生物碳水化合物代謝在大腦發(fā)育方面發(fā)揮了重要的作用。

3.1.2 蛋白質(zhì) 除碳水化合物代謝產(chǎn)物外，由蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的依賴微生物的代謝產(chǎn)物也被認(rèn)為與早期營養(yǎng)不良和神經(jīng)系統(tǒng)的改變有關(guān)。在一項(xiàng)產(chǎn)后嚴(yán)重營養(yǎng)不良的兒童隊(duì)列中，尿液中3-吲哚基硫酸酯和三甲胺等腸道微生物相關(guān)代謝物的水平與神經(jīng)生長指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，可以影響仔鼠感覺行為基礎(chǔ)的丘腦皮層回路的發(fā)育［22-23］。產(chǎn)前缺乏膽堿，后代大腦面積減小，并且表現(xiàn)出產(chǎn)后依賴微生物的代謝改變，如脫氧肉堿增加［24］。此外一項(xiàng)針對(duì)35 對(duì)母嬰進(jìn)行的前瞻性研究報(bào)告顯示，與對(duì)照組相比，肥胖母親的母乳含有不同水平的代謝物，包括各種?；鈮A和人乳寡糖，這些物質(zhì)對(duì)嬰兒微生物群的發(fā)育至關(guān)重要［25］。以上研究顯示，微生物蛋白質(zhì)代謝與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的潛力。

3.1.3 脂肪 脂質(zhì)相關(guān)代謝物也與嬰兒微生物群和大腦發(fā)育密切相關(guān)，并可能同樣被圍產(chǎn)期營養(yǎng)不良所改變［26］。嚴(yán)重發(fā)育不良嬰兒的母親唾液化人乳寡糖顯著減少，將唾液化人乳寡糖添加到移植了生長發(fā)育不良嬰兒微生物群的無菌小鼠和仔豬中，同等飲食條件下，與未添加唾液化人乳寡糖的動(dòng)物相比，其生長速度加快，血清、肝臟、肌肉和大腦中的代謝產(chǎn)物顯著改善［27］。另外研究［28］發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前超重或肥胖的母親可以導(dǎo)致后代血漿神經(jīng)酰胺長期顯著減少。神經(jīng)酰胺是一種廣泛受腸道微生物群調(diào)節(jié)的鞘脂［29］，其表達(dá)支持包括神經(jīng)元分化在內(nèi)的關(guān)鍵發(fā)育過程，其缺失會(huì)導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)妮S突生長和突觸發(fā)生［30］。這些結(jié)果表明，微生物依賴的脂質(zhì)代謝物的變化可能與大腦發(fā)育密切相關(guān)。

3.2 間接作用機(jī)制 間接機(jī)制是微生物群對(duì)影響神經(jīng)發(fā)育的次級(jí)系統(tǒng)的潛在影響。微生物可以與宿主生理相互作用改變神經(jīng)發(fā)育軌跡。首先，營養(yǎng)不良動(dòng)物模型表現(xiàn)出免疫功能受損、炎癥反應(yīng)增加［31-32］。腸道微生物群通過“腸—腦軸”影響神經(jīng)發(fā)育，營養(yǎng)改變可能導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，誘發(fā)有利于炎癥的生理和免疫變化。這種炎癥會(huì)導(dǎo)致腸道屏障喪失，導(dǎo)致致病菌成分從腸道黏膜轉(zhuǎn)移到體循環(huán)。這些成分激活先天免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能受損。其次，營養(yǎng)不良引起的微生物群改變也可能通過調(diào)節(jié)應(yīng)激系統(tǒng)影響神經(jīng)發(fā)育。營養(yǎng)不良可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，許多研究證明微生物群在調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—腎上腺軸功能方面發(fā)揮著重要的作用［33］。產(chǎn)前母鼠應(yīng)激狀態(tài)，母鼠陰道和子鼠腸道微生物中乳酸桿菌種類的減少與子鼠代謝產(chǎn)物和大腦氨基酸的改變有關(guān)［34］。

綜上所述，通過對(duì)營養(yǎng)不良患者進(jìn)行有針對(duì)性的飲食干預(yù)，控制微生物群，從而達(dá)到預(yù)防疾病發(fā)生的目的。益生菌、針對(duì)微生物群落的食物和依賴微生物群落的治療性生物分子，作為治療營養(yǎng)不良的一種新方法目前正在積極研究中。圍產(chǎn)期營養(yǎng)不良，可以影響后代微生物群和腸道功能，是后代成年期疾病易感的一個(gè)重要因素。圍產(chǎn)期營養(yǎng)不良及其與腸道微生物群和神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系成為研究的焦點(diǎn)，為了進(jìn)一步探索這些問題，接下來需要設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膭?dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體干預(yù)研究，以獲得整體及分子水平上的研究結(jié)果。另外，營養(yǎng)不良往往與其他可能破壞社會(huì)發(fā)展進(jìn)程的經(jīng)濟(jì)、文化和政治因素密切相關(guān)。因此，在制定和實(shí)施公共衛(wèi)生干預(yù)措施時(shí)，應(yīng)充分考慮到這些因素，以便制定更加公平的衛(wèi)生政策。