rhGH聯(lián)合賴氨酸在青春期大骨齡ISS患兒中的臨床應(yīng)用與研究①

裴艷瑩,馮宏達(dá),李法英,陶英賢,陳威威

(佳木斯市中心醫(yī)院兒科, 黑龍江 佳木斯 154002)

特發(fā)性矮小癥(idiopathic short stature,ISS)高發(fā)于4～15歲,目前病機(jī)不明,主要和遺傳基因有密切關(guān)系,發(fā)病后生長(zhǎng)發(fā)育受限,如果未及時(shí)干預(yù),對(duì)成年后的生長(zhǎng)發(fā)育有很大影響,同時(shí)也會(huì)給患兒心理帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。青春期大骨齡ISS是指和正常同性別、年齡、種族的兒童相比,骨齡大于實(shí)際年齡,并且身高均值低兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[1,2],因骨齡偏大,生長(zhǎng)潛能不足,非常容易讓家長(zhǎng)放棄治療機(jī)會(huì),最終身高將不能達(dá)到其父母的目標(biāo)平均身高。重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone,rhGH)可以促進(jìn)內(nèi)分泌系統(tǒng)恢復(fù)正常,有利于蛋白質(zhì)的合成,骨骼的生長(zhǎng)[2],是治療ISS的常用藥物,賴氨酸參與人體的生長(zhǎng),本文旨在分析rhGH聯(lián)合賴氨酸在青春期大骨齡ISS患兒中的應(yīng)用效果,共選取90例患兒作為研究對(duì)象,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2023年1月至2023年6月青春期大骨齡ISS患兒90例作為本次研究對(duì)象,分為男童組、女童組兩大組,每組45例,根據(jù)家長(zhǎng)是否選擇藥物干預(yù)治療進(jìn)行分組,將兩大組進(jìn)一步分為對(duì)照組、rhGH治療組、rhGH聯(lián)合賴氨酸治療組,共3個(gè)小組,15例/組。

男童組中的對(duì)照組:年齡12～16(14.21±1.13)歲;rhGH治療組:年齡12～16(14.30±1.09)歲;rhGH聯(lián)合賴氨酸治療組:年齡12～16(14.28±1.16)歲。

女童組中的對(duì)照組:年齡9～15(13.20±1.28)歲;rhGH治療組:年齡9～14(13.01±1.10)歲;rhGH聯(lián)合賴氨酸治療組:年齡9～15(13.13±1.12)歲。3個(gè)小組之間的資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合ISS診斷標(biāo)準(zhǔn),且男童年齡>11歲,女童年齡>9歲,均出現(xiàn)第二性征;②骨齡超過(guò)正常生活年齡1～3歲;③年生長(zhǎng)速率<6cm;④既往無(wú)相關(guān)用藥史;⑤臨床資料完整;⑥患者及家屬知情同意。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①存在先天畸形;②存在骨骼發(fā)育障礙或染色體異常;③合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病或肝腎功能不全;④患兒治療依從性較差或家屬不配合。本次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

對(duì)照組僅給予生活指導(dǎo),心理支持;rhGH治療組患兒在對(duì)照組的基礎(chǔ)上,每晚睡前皮下注射國(guó)產(chǎn)rhGH(長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20063031)水劑0.1～0.15IU/kg,最大不超過(guò)10IU;rhGH聯(lián)合賴氨酸治療組在rhGH治療組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用五維賴氨酸顆粒(南京厚生藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20055434)5g/次,2次/d。停藥指征:每3個(gè)月身高增長(zhǎng)<0.5cm視為生長(zhǎng)潛能耗盡,醫(yī)療建議停藥,視為規(guī)范停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比男童組、女童組中各小組之間治療前、1年后的生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo),包括身高、體質(zhì)量、身高生長(zhǎng)速率,以及骨齡、預(yù)測(cè)終身高,使用BP法預(yù)測(cè)終身高(PH)。計(jì)算年生長(zhǎng)速率,年生長(zhǎng)速率為(治療后身高-治療前身高)/時(shí)間間隔×12。測(cè)量身高由專人在一日中相近時(shí)間、同一器材完成。評(píng)判骨齡情況:選擇G-P圖譜法,并統(tǒng)計(jì)患兒用藥后的不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較

治療前男童組和女童組中各小組的各項(xiàng)生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)差異不大(P>0.05),1年后,兩大組中的rhGH聯(lián)合賴氨酸治療組的身高、體質(zhì)量、身高生長(zhǎng)速率均高于其他兩組,且rhGH治療組高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 3組生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較

2.2 骨齡和預(yù)測(cè)終身高比較

各組之間治療前的骨齡、預(yù)測(cè)終身高無(wú)較大差異(P>0.05),1年后,兩大組中的rhGH聯(lián)合賴氨酸治療組的骨齡低于其他兩組,且rhGH治療組低于對(duì)照組,預(yù)測(cè)終身高高于其他兩組,且rhGH治療組高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 3組骨齡和預(yù)測(cè)終身高比較

2.3 不良反應(yīng)

各治療組都未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)情況。

3 討論

ISS是最常見(jiàn)的矮小癥類型,大約占到36%[3],無(wú)內(nèi)分泌疾病、營(yíng)養(yǎng)性疾病,但身高低于同年齡、性別、地區(qū)的平均值,如果不及時(shí)治療,將會(huì)影響成年終身高,并且孩子也會(huì)因此表現(xiàn)得自卑,害怕和他人交往,長(zhǎng)此以往對(duì)生活、工作乃至心理健康都會(huì)有很大的影響。ISS病因非常復(fù)雜,病機(jī)尚未明確,通常認(rèn)為和遺傳基因、生長(zhǎng)激素水平低等有關(guān)[4],常規(guī)的生活指導(dǎo)一般是建議補(bǔ)充足夠的營(yíng)養(yǎng),同時(shí)有足夠的身體活動(dòng)。成年矮身材的標(biāo)準(zhǔn)是:男性身高低于160cm,女性身高低于150cm,仍有大量的偏矮兒童對(duì)身高有更高的要求。2003年食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)rhGH用在ISS的治療中,之后的十多年間國(guó)內(nèi)外大量ISS兒童接受到了有效的治療[5]。我國(guó)人口基數(shù)非常龐大,總體上看,人們對(duì)ISS的知曉率偏低,并且ISS的治療率也較低,有大量的青春晚期骨齡接近閉合的ISS兒童和偏矮兒童,如果骨齡接近閉合狀態(tài),生長(zhǎng)空間有限,從理論上分析,即使應(yīng)用rhGH治療,也無(wú)法獲得比較理想的效果。

身高的生長(zhǎng)主要是看長(zhǎng)骨的增長(zhǎng),而長(zhǎng)骨的增長(zhǎng)主要是看長(zhǎng)骨干骺端的軟骨骨化,其比較重要的幾個(gè)因素中就包括生長(zhǎng)激素。骨骼和骨干完全融合之后,長(zhǎng)骨停止生長(zhǎng),意味著身高不再生長(zhǎng),針對(duì)青春期大骨齡ISS,在骨骺未完全閉合之前,根據(jù)病因采取相應(yīng)的治療方案,比較常用的治療方案是rhGH治療。大骨齡目前在醫(yī)學(xué)上還無(wú)統(tǒng)一的界限,專家共識(shí)認(rèn)為男性骨齡16歲、女性骨齡14歲時(shí)身高不再生長(zhǎng),接近此數(shù)值的骨齡即為大骨齡。rhGH中含有192氨基酸組成合成蛋白,有利于發(fā)揮出生長(zhǎng)激素的作用,促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育,其與人體內(nèi)源激素具有同等作用[6,7],可刺激骨骺端軟骨細(xì)胞的增殖和分化,同時(shí)也能刺激軟骨基質(zhì),促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖和分化,增加蛋白質(zhì)、免疫蛋白合成量[8],改善因生長(zhǎng)激素不足導(dǎo)致的生長(zhǎng)受限癥狀。賴氨酸是人體生長(zhǎng)發(fā)育以及免疫功能的重要因子,如果人體缺乏賴氨酸,會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)受限,補(bǔ)充賴氨酸可促進(jìn)人體合成蛋白質(zhì),對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育有利[9,10]。另外,賴氨酸也是維持肌肉組織、神經(jīng)組織以及骨骼正常功能的重要因子[11],補(bǔ)充賴氨酸和改善神經(jīng)功能,促進(jìn)骨骼鈣化,利于骨骼生長(zhǎng)[12]。研究數(shù)據(jù)顯示,男童組和女童組中的rhGH聯(lián)合賴氨酸治療組1年后的身高、體質(zhì)量、身高生長(zhǎng)速率、預(yù)測(cè)終身高都高于其他兩組,且rhGH治療組高于對(duì)照組,骨齡低于其他兩組,且rhGH治療組低于對(duì)照組,未見(jiàn)明顯不良反應(yīng),說(shuō)明rhGH聯(lián)合賴氨酸治療ISS不僅效果更好,而且安全性也較高。在藥物治療的基礎(chǔ)上,也要注意飲食情況,充分且均衡攝入各類營(yíng)養(yǎng)成分,促進(jìn)藥物的吸收[13,14],利于身體發(fā)育,同時(shí)保證一定的合理運(yùn)動(dòng)[15]。另外,也要關(guān)注孩子的心理健康問(wèn)題,青春期的孩子已經(jīng)有強(qiáng)烈的自我理念,容易受他人言語(yǔ)的影響,在知道自己的身高不如常人時(shí),常常會(huì)有自卑、抑郁等不良情緒,易出現(xiàn)一些心理問(wèn)題。因此,家長(zhǎng)除了要關(guān)注孩子的身高,同時(shí)也要重視孩子的心理問(wèn)題,給孩子營(yíng)造健康愉快的家庭環(huán)境,多多鼓勵(lì)支持。臨床治療青春期大骨齡ISS時(shí),一般不會(huì)給予過(guò)多的主觀推薦意見(jiàn),不會(huì)過(guò)分夸大疾病的危害性,同時(shí)也不會(huì)過(guò)分強(qiáng)調(diào)治療方法的特殊性、醫(yī)療費(fèi)用的壓力性等問(wèn)題,只是對(duì)孩子矮小的具體情況做客觀性分析,將可選擇的幾種醫(yī)療方案做詳細(xì)解釋,家屬在權(quán)衡利弊之后做出選擇。

總之,青春期大骨齡ISS是兒童成長(zhǎng)過(guò)程中比較高發(fā)的一類疾病,rhGH聯(lián)合賴氨酸治療ISS可有效增加身高,同時(shí)不影響骨齡和青春期發(fā)育,效果較為理想。