血清25-羥維生素D 水平、細(xì)胞因子與支氣管肺發(fā)育不良的相關(guān)性研究

張 玉

（連云港市婦幼保健院新生兒科，江蘇 連云港 222000）

支氣管肺發(fā)育不良（broncho-pulmonary dysplasia，BPD）是一種常見(jiàn)的嬰兒肺部疾病，主要發(fā)生在早產(chǎn)兒中，其特征是肺發(fā)育不完全、肺組織損傷及慢性肺功能障礙。維生素D 是一種重要的脂溶性維生素，不僅在骨骼生長(zhǎng)和鈣磷代謝過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，還參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、細(xì)胞增殖和分化等生物學(xué)過(guò)程。 25- 羥維生素D [25- （OH） D]是維生素D 的主要代謝產(chǎn)物，在體內(nèi)起著儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)維生素D 的重要作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在BPD 的發(fā)病機(jī)制中，25- （OH） D 可能通過(guò)調(diào)節(jié)肺發(fā)育、抗炎作用及免疫調(diào)節(jié)等途徑發(fā)揮重要作用[1]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細(xì)胞介素-10（IL-10）等細(xì)胞因子是一類(lèi)分泌性蛋白，能夠調(diào)節(jié)和介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用和信號(hào)傳遞，在BPD 的發(fā)病過(guò)程中，多種細(xì)胞因子參與了肺部炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及纖維化等生物學(xué)過(guò)程[2]。基于此，本研究旨在探究血清25- （OH） D 水平與細(xì)胞因子在BPD 中的相關(guān)性，以期為BPD 的預(yù)防和治療提供新的理論基礎(chǔ)和臨床指導(dǎo)，為早產(chǎn)兒改善肺部發(fā)育和預(yù)后提供新的途徑，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019 年1 月至2022 年12 月連云港市婦幼保健院收治的80 例早產(chǎn)兒的臨床資料，根據(jù)早產(chǎn)兒出生后28 d 是否合并BPD 將其分為BPD 組（37 例）和非BPD 組（43 例），同時(shí)將BPD 組早產(chǎn)兒按照病情嚴(yán)重程度分為輕度BPD 組（17 例，未進(jìn)行氧療）與中重度BPD 組（20 例，中度：吸氧濃度＜30%；重度：吸氧濃度＞30%或需要進(jìn)行機(jī)械通氣）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《實(shí)用新生兒學(xué)（第4 版）》[3]中早產(chǎn)兒的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且BPD 組符合《新生兒支氣管肺發(fā)育不良的診治》[4]中BPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②所有早產(chǎn)兒均保持正常維生素D 的攝入補(bǔ)充量；③體質(zhì)量＜1.5 kg；④至少存活28 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在遺傳性代謝疾??；②先天性發(fā)育不良及畸形；③新生兒母親患有影響研究指標(biāo)水平的相關(guān)疾病。本研究經(jīng)連云港市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法①收集所有早產(chǎn)兒臨床資料，包括出生胎齡，性別，出生時(shí)體質(zhì)量，出生1 min Apgar 評(píng)分[5]，住院時(shí)長(zhǎng)，是否合并遲發(fā)性新生兒膿毒血癥（late onset sepsis, LOS）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis,NEC）、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus, PDA）、新生兒肺炎（neonatal pneumonia, NP）、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（intrauterine growth retardation, IUGR）、持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP），總吸氧時(shí)長(zhǎng)。②于早產(chǎn)兒進(jìn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）后采集外周靜脈血2～3 mL，以轉(zhuǎn)速為3 000 r/min 離心10 min，取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：BS600M）檢測(cè)血清25- （OH） D，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清TGF-β1、TNF-α、IL-10 水平，檢測(cè)試劑盒均購(gòu)于武漢吉立德生物科技有限公司。

1.3 觀察指標(biāo)①比較BPD 組和非BPD 組早產(chǎn)兒臨床資料，并進(jìn)行單因素分析。②以早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型分析，篩選出早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的危險(xiǎn)因素。③比較輕度BPD 組和中重度BPD 組早產(chǎn)兒血清25- （OH） D、TGF-β1、TNF-α、IL-10水平。④采用Pearson 相關(guān)系數(shù)分析法分析早產(chǎn)兒血清25- （OH） D 及各細(xì)胞因子水平與BPD 嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W 法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic 回歸模型分析；采用Pearson 相關(guān)系數(shù)分析法分析早產(chǎn)兒血清25- （OH） D 及各細(xì)胞因子水平與BPD 嚴(yán)重程度的相關(guān)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BPD 組和非BPD 組早產(chǎn)兒臨床資料比較BPD 組早產(chǎn)兒出生1 min Apgar 評(píng)分及血清25- （OH） D、IL-10 水平均較非BPD 組更低，合并LOS、PDA、NP 的患兒占比及血清TGF-β1水平均較非BPD 組更高，住院時(shí)長(zhǎng)、CPAP時(shí)間及總吸氧時(shí)長(zhǎng)均較非BPD 組更長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 BPD 組和非BPD 組早產(chǎn)兒臨床資料比較

2.2 影響早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的多因素Logistic 回歸分析以早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 為因變量，單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型分析，結(jié)果顯示，合并LOS、NP，以及血清25- （OH） D、IL-10低水平與TGF-β1高水平均是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.538、2.569、2.649、4.215、2.549，均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 影響早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的多因素Logistic 回歸分析

2.3 輕度、中重度BPD 組早產(chǎn)兒血清25- （OH） D、TGF-β1、TNF-α、IL-10 水平比較中重度BPD 組早產(chǎn)兒血清25- （OH） D、IL-10 水平均較輕度BPD 組早產(chǎn)兒更低，血清TGF-β1水平較輕度BPD 組早產(chǎn)兒更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 輕度、中重度BPD 組早產(chǎn)兒血清25- （OH）D、TGF-β1、TNF-α、IL-10 水平比較(±s )

表3 輕度、中重度BPD 組早產(chǎn)兒血清25- （OH）D、TGF-β1、TNF-α、IL-10 水平比較(±s )

TNF-α(pg/mL)TGF-β1(ng/mL)IL-10(pg/mL)輕度BPD 組 17 28.58±6.95 9.68±2.02 13.16±3.23 23.12±3.61中重度BPD 組 20 23.21±5.42 16.92±2.21 13.98±3.58 20.65±2.87 t 值2.64010.3270.7262.319 P 值＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05組別例數(shù) 25-(OH)D(nmol/L)

2.4 血清25- （OH） D、TGF-β1、TNF-α、IL-10 水平與BPD嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析通過(guò)Pearson 相關(guān)性分析顯示，血清25- （OH） D、IL-10 水平與BPD 早產(chǎn)兒病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.569、-0.172），血清TGF-β1水平與BPD早產(chǎn)兒病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.763），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 血清25- （OH）D、TGF-β1、TNF-α、IL-10 水平與BPD 嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

3 討論

BPD 是一種臨床常見(jiàn)的肺部疾病，主要發(fā)生于早產(chǎn)兒。BPD 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多種因素的相互作用，包括胎兒肺發(fā)育不成熟、機(jī)械通氣及感染等。近年來(lái)，臨床對(duì)于BPD 的發(fā)病機(jī)制和診療方法的研究越來(lái)越深入，血清25- （OH）D、TGF-β1、TNF-α 及IL-10 等指標(biāo)在BPD早產(chǎn)兒中的作用得到了廣泛關(guān)注。

本研究多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，合并LOS、NP，以及血清25- （OH）D、IL-10 低水平與TGF-β1高水平均是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的危險(xiǎn)因素。分析其原因，LOS是指在出生后72 h 以后發(fā)生的新生兒膿毒血癥，早產(chǎn)兒由于免疫系統(tǒng)尚未完全發(fā)育，免疫功能較差，因此更容易發(fā)生感染，LOS 不僅會(huì)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，還可能引起呼吸系統(tǒng)感染和損傷，增加早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的風(fēng)險(xiǎn)。NP 是早產(chǎn)兒常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，特別是在機(jī)械通氣和氧療的情況下，肺部感染會(huì)導(dǎo)致呼吸困難、氧合不足，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致肺損傷和氣腫，從而增加BPD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，針對(duì)合并LOS、NP 的早產(chǎn)兒，臨床應(yīng)該加強(qiáng)感染控制，包括潔凈操作、手衛(wèi)生及消毒等，以減少感染的發(fā)生；對(duì)于有感染跡象的早產(chǎn)兒，應(yīng)及早進(jìn)行抗生素治療。

血清25- （OH）D 低水平會(huì)導(dǎo)致鈣、磷代謝異常，從而影響肺泡生長(zhǎng)和支氣管發(fā)育，增加BPD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。IL-10 是一種重要的抗炎細(xì)胞因子，具有抑制炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡的作用，早產(chǎn)兒由于免疫系統(tǒng)未完全發(fā)育，免疫功能較差，容易發(fā)生炎癥反應(yīng)。IL-10 水平低會(huì)減弱對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制，加重肺損傷和氣道重塑，增加BPD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。TGF-β1是一種重要的生長(zhǎng)因子，具有促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成的作用，早產(chǎn)兒由于肺發(fā)育不完全，肺泡生長(zhǎng)和支氣管發(fā)育受到抑制，如果TGF-β1水平過(guò)高，將會(huì)加重肺纖維化和氣道重塑，從而增加BPD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。臨床針對(duì)早產(chǎn)兒應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)其維生素D 是否缺乏，以及是否存在炎癥反應(yīng)，對(duì)于缺乏維生素D 的早產(chǎn)兒補(bǔ)充更多營(yíng)養(yǎng)，對(duì)于嚴(yán)重缺乏維生素D 的早產(chǎn)兒可以在出生后能夠吸吮時(shí)就開(kāi)始補(bǔ)充，在醫(yī)師指導(dǎo)下使用葡萄糖酸鈣口服液、維生素D 滴劑等藥物治療；同時(shí)對(duì)于有炎癥反應(yīng)的早產(chǎn)兒，叮囑家長(zhǎng)做好日常護(hù)理工作，保持室內(nèi)清潔，同時(shí)做好保暖工作，避免受涼加重病情，嚴(yán)重者可在醫(yī)師指導(dǎo)下服用抗生素藥物治療，以降低早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中，中重度BPD 組早產(chǎn)兒血清25- （OH）D、IL-10 水平均較輕度BPD 組早產(chǎn)兒更低，血清TGF-β1水平較輕度BPD 組早產(chǎn)兒更高，且Pearson 相關(guān)系數(shù)分析法分析顯示，血清25- （OH）D、IL-10 水平與BPD 早產(chǎn)兒病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，血清TGF-β1水平與BPD 早產(chǎn)兒病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。分析具體原因?yàn)?，血?5- （OH）D是維生素D 的主要代謝產(chǎn)物，其水平低反映了早產(chǎn)兒體內(nèi)維生素D 的不足。維生素D 在肺部具有重要的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，有助于減輕肺部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺泡生長(zhǎng)和支氣管發(fā)育，因此，血清25- （OH）D 水平低可能會(huì)導(dǎo)致肺部免疫和炎癥失衡，進(jìn)而加重BPD 的嚴(yán)重程度。IL-10 是一種抗炎因子，具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，IL-10 水平低可能會(huì)減弱對(duì)炎癥的抑制，導(dǎo)致肺部炎癥反應(yīng)加劇，從而加重BPD 的嚴(yán)重程度。TGF-β1是一種多功能的細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)膠原合成和細(xì)胞增殖，參與組織修復(fù)和纖維化的過(guò)程，然而，在過(guò)度活化的情況下，TGF-β1可能導(dǎo)致過(guò)度的纖維化和氣道重塑，從而加重肺部功能障礙和BPD 的嚴(yán)重程度[9-10]。

綜上，合并發(fā)生LOS、NP，以及血清25- （OH）D、IL-10 低水平，TGF-β1高水平均為早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的危險(xiǎn)因素，且血清25- （OH）D、TGF-β1、IL-10 水平與BPD嚴(yán)重程度具有明顯相關(guān)性，因此，檢測(cè)上述指標(biāo)水平變化可對(duì)BPD 發(fā)生及其嚴(yán)重程度進(jìn)行預(yù)測(cè)評(píng)估。