結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移途徑的研究進展*

馬 駿,何臻一,李 攀綜述,王彤敏△審校

(1.昆明理工大學醫(yī)學院,昆明 650504;2.昆明理工大學附屬醫(yī)院/云南省第一人民醫(yī)院普外二科,昆明 650034)

傳統(tǒng)病理學認為,來源于上皮組織的癌(carcinoma)主要經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進行遠處轉(zhuǎn)移,而來源于間葉組織的肉瘤(sarcoma)主要經(jīng)血行轉(zhuǎn)移進行遠處轉(zhuǎn)移。關(guān)于結(jié)直腸癌的遠處轉(zhuǎn)移起因,主流觀點認為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是導致遠處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵,其主要途徑是原發(fā)腫瘤的癌細胞侵襲原發(fā)灶引流區(qū)淋巴管進而侵入淋巴管系統(tǒng),并進一步侵入血管,經(jīng)血行轉(zhuǎn)移擴散至遠處器官,這是TNM分期系統(tǒng)的基礎(chǔ),也是結(jié)直腸癌根治術(shù)必須清掃引流區(qū)淋巴結(jié)的基本原理[1-2]。然而臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),清掃結(jié)直腸癌引流區(qū)淋巴結(jié)并不總能提高患者生存率[3-6],甚至部分患者淋巴結(jié)病理檢查呈陰性,仍可發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[1,7-8]。這提示結(jié)直腸癌可不經(jīng)過淋巴結(jié)而直接轉(zhuǎn)移至遠處器官。結(jié)直腸癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶測序研究也提示結(jié)直腸癌存在不經(jīng)淋巴結(jié)的遠處轉(zhuǎn)移途徑。本文就有關(guān)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移途徑的研究進展進行綜述。

1 腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)病機制

腫瘤的發(fā)展是達爾文式的進化過程。不同突變的腫瘤克隆細胞需通過免疫逃逸和克服微環(huán)境障礙等機制成功存活,使得驅(qū)動突變在細胞群體中不斷積累。這將產(chǎn)生不同突變共存互補的多亞克隆病灶,使病灶獲得更強的生長優(yōu)勢和侵擾性[9-11]。腫瘤發(fā)展的晚期階段就是轉(zhuǎn)移克隆不受控生長。

2 癌癥轉(zhuǎn)移途徑

惡性腫瘤轉(zhuǎn)移機制:(1)細胞黏附分子使腫瘤細胞之間的黏附力減小;(2)癌細胞與基底膜緊密附著;(3)癌細胞外基底膜降解;(4)癌細胞以阿米巴運動通過被溶解的基底膜缺損處游出。轉(zhuǎn)移潛力大的亞克隆上述能力更強。

2.1 腫瘤侵入淋巴管系統(tǒng)的機制

隨著腫瘤的進展,腫瘤細胞相較于周圍正常細胞可分泌更多的生長因子,如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)-C和VEGF-D,局部誘導腫瘤組織引流區(qū)生成更多且更寬大的淋巴管[12-16]。結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是癌細胞通過引流區(qū)淋巴管內(nèi)皮細胞的開放和對引流區(qū)淋巴管管壁的浸潤破壞,侵入淋巴管腔,進而匯入淋巴結(jié),最后經(jīng)過淋巴管系統(tǒng)進入血液循環(huán)。傳統(tǒng)觀點認為結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移路徑是由原發(fā)灶的解剖位置開始,經(jīng)淋巴管系統(tǒng)由遠心端至近心端的方向發(fā)展[15,17]。臨床上據(jù)此將結(jié)直腸癌引流區(qū)淋巴結(jié)分為“腸旁組淋巴結(jié)”“中間組淋巴結(jié)”“中央組淋巴結(jié)”3組。

2.2 腫瘤侵入血液循環(huán)的機制

腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的形成[18-20]。相較于淋巴管管壁,血管管壁結(jié)構(gòu)具有連續(xù)的基底膜及緊密連接的內(nèi)皮細胞,這使腫瘤細胞更難以侵入血液循環(huán)[21-23]。血行轉(zhuǎn)移大致步驟是癌細胞增殖且分泌生長因子,促進周圍血管的生成,侵擾并穿過細胞外基膜和血管基底膜,最后進入血液循環(huán)[24-27]。

2.3 結(jié)直腸癌可能存在其他的轉(zhuǎn)移途徑

回顧性研究提示40%～63%的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,提示結(jié)直腸癌可不經(jīng)過淋巴結(jié)而導致遠處轉(zhuǎn)移[28-30]。結(jié)直腸癌最常見的遠處轉(zhuǎn)移器官是肝臟、肺臟,轉(zhuǎn)移路徑分別是經(jīng)門脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和經(jīng)腹部淋巴管流入胸部靜脈轉(zhuǎn)移。而據(jù)研究統(tǒng)計,在60%的結(jié)直腸癌患者中,肝臟是主要或唯一轉(zhuǎn)移器官,肺臟轉(zhuǎn)移臨床上相對少見。此外,臨床中常發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陰性患者出現(xiàn)同時性肝轉(zhuǎn)移等遠處轉(zhuǎn)移[31]。而傳統(tǒng)觀點認為結(jié)直腸癌主要轉(zhuǎn)移途徑是淋巴管系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,這與上述統(tǒng)計結(jié)果相矛盾[11,32]。

2.3.1新的腫瘤轉(zhuǎn)移途徑模型

近來流行的單克隆播種轉(zhuǎn)移理論受到了嚴重挑戰(zhàn),已有多個研究組對腫瘤的轉(zhuǎn)移途徑進行了深入探究,出現(xiàn)新證據(jù)支持多克隆播種轉(zhuǎn)移[33-34]。NAXEROVA等[35]通過追蹤單個高度變異的DNA區(qū)域確定亞克隆的起源,分析原發(fā)結(jié)直腸癌病例中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的進展關(guān)系。其研究發(fā)現(xiàn)35%的病例中遠處轉(zhuǎn)移與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移共同來自原發(fā)灶某一亞克隆,65%的病例中遠處轉(zhuǎn)移并非與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移共同來自原發(fā)灶某一亞克隆,提示結(jié)直腸癌可不經(jīng)過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而導致遠處轉(zhuǎn)移,且此過程可經(jīng)原發(fā)灶和遠處器官之間的血源性通路傳播。由此MARKOWITZ[32]根據(jù)NAXEROVA的研究提出假說,存在兩種導致機體共存遠處轉(zhuǎn)移和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能:(1)原發(fā)腫瘤經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移再擴散至遠處器官;(2)原發(fā)腫瘤分別直接轉(zhuǎn)移至遠處器官和區(qū)域淋巴結(jié)。由此提出原發(fā)腫瘤亞克隆轉(zhuǎn)移模型:(1)原發(fā)灶亞克隆可經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進而導致遠處轉(zhuǎn)移;(2)原發(fā)腫瘤的某一亞克隆可分別直接轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)和遠處器官;(3)原發(fā)腫瘤中不同的亞克隆可分別直接轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)和遠處器官[32],見圖1。目前結(jié)直腸癌80%的轉(zhuǎn)移復發(fā)可在術(shù)后24個月內(nèi)發(fā)現(xiàn),該模型適用于結(jié)直腸癌短期內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移的情況[32]。目前已有多個研究組通過相關(guān)方法再次佐證該結(jié)果[11,36]。

a:原發(fā)灶某一亞克隆經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移導致肝臟轉(zhuǎn)移;b:原發(fā)灶某一亞克隆分別經(jīng)兩個不同的途徑直接轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)和肝臟;c:原發(fā)灶內(nèi)多個亞克隆分別經(jīng)不同途徑轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)和肝臟。

為進一步明確腫瘤的轉(zhuǎn)移途徑,PEREIRA等[37]利用光轉(zhuǎn)化檢測追蹤細胞的方法進行小鼠模型實驗,發(fā)現(xiàn)在腫瘤細胞擴散到引流區(qū)淋巴結(jié)之前,血液中就可檢測到光轉(zhuǎn)化循環(huán)腫瘤細胞。再次實驗預先切除小鼠區(qū)域淋巴結(jié),接種腫瘤細胞,定期切除原發(fā)腫瘤后仍檢測到循環(huán)腫瘤細胞和肺部轉(zhuǎn)移灶。為了證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與淋巴結(jié)血管的聯(lián)系,PEREIRA等[37]使用活體多光子顯微鏡,實驗發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)中的腫瘤細胞向淋巴結(jié)血管定向遷移,并在淋巴結(jié)血管內(nèi)移動。BROWN等[38]進一步行小鼠模型實驗,預先結(jié)扎傳出淋巴管,將相應的淋巴結(jié)接種腫瘤細胞,定期仍可檢測到肺部轉(zhuǎn)移灶。上述研究進一步提示:(1)原發(fā)腫瘤可通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進而轉(zhuǎn)移至遠處器官,也可不經(jīng)淋巴結(jié)而直接擴散入血管,進而轉(zhuǎn)移至遠處器官;(2)腫瘤細胞可通過侵入淋巴結(jié)血管,進而轉(zhuǎn)移至血液循環(huán),此路徑可作為腫瘤細胞早期進入血液循環(huán)的通道。而傳統(tǒng)觀點認為淋巴管系統(tǒng)內(nèi)的腫瘤細胞需經(jīng)傳出淋巴管進入血液循環(huán)。

2.3.2重建結(jié)直腸癌亞克隆轉(zhuǎn)移路線

為了避免因多個不同亞克隆出現(xiàn)在同一轉(zhuǎn)移灶或同一亞克隆出現(xiàn)在不同轉(zhuǎn)移灶,導致難以分析轉(zhuǎn)移途徑的情況,多個研究組通過綜合分析腫瘤亞克隆的方法,進行腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的測序研究,重建腫瘤細胞轉(zhuǎn)移路徑[39-40]。根據(jù)上述新的測序方法,ZHANG等[41]對10例結(jié)直腸癌患者進行研究,將腫瘤轉(zhuǎn)移網(wǎng)絡(luò)分為5個層次:原發(fā)腫瘤、腸旁淋巴結(jié)、中間組淋巴結(jié)、中央組淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移。傳統(tǒng)觀念腫瘤轉(zhuǎn)移途徑即“原發(fā)腫瘤→腸旁淋巴結(jié)→中間組淋巴結(jié)→中央組淋巴結(jié)→肝轉(zhuǎn)移”。研究進一步發(fā)現(xiàn)3種轉(zhuǎn)移途徑:層次間順序轉(zhuǎn)移(即傳統(tǒng)觀念)、層次間跨越轉(zhuǎn)移(癌細胞跳過某個或某些層次轉(zhuǎn)移)、同層次內(nèi)轉(zhuǎn)移(癌細胞在同一層次內(nèi)轉(zhuǎn)移),見圖2。這初步證實了MARKOWITZ提出的轉(zhuǎn)移模型,且發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移路徑以層次間順序轉(zhuǎn)移為主。目前多項研究挑戰(zhàn)傳統(tǒng)觀念腫瘤轉(zhuǎn)移途徑,進一步佐證了新的腫瘤跳躍轉(zhuǎn)移模型[42-43]。

黑色箭頭:層次間順序轉(zhuǎn)移;藍色箭頭:層次間跨越轉(zhuǎn)移;紫色箭頭:同層次內(nèi)轉(zhuǎn)移;粉色箭頭:經(jīng)血液循環(huán)和淋巴結(jié)血管轉(zhuǎn)移。

VAN WYK等[44]通過醫(yī)學數(shù)據(jù)庫收集資料,研究提示血管浸潤為結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移的重要危險因素,甚至造成淋巴結(jié)陰性的結(jié)直腸癌發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。張成海等[45]收集分析了140例淋巴結(jié)陰性的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移且不合并其他惡性腫瘤的病例,提示脈管浸潤是淋巴結(jié)陰性伴同時性肝轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(P=0.010)。其認為遠處轉(zhuǎn)移的基本途徑是經(jīng)過血液轉(zhuǎn)移至肝臟。主要由解剖學特點造成,結(jié)直腸癌可侵犯浸潤脈管,經(jīng)門脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至肝臟,此過程的發(fā)生甚至可早于淋巴管系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。

3 小 結(jié)

盡管目前醫(yī)療手術(shù)水平已經(jīng)提升,原發(fā)病灶和引流區(qū)淋巴結(jié)已可以完全切除,仍有不少淋巴結(jié)陰性的結(jié)直腸癌病例出現(xiàn)術(shù)后遠處轉(zhuǎn)移。多項研究提示結(jié)直腸癌細胞存在除傳統(tǒng)轉(zhuǎn)移模式之外的多種轉(zhuǎn)移模式:(1)不經(jīng)過淋巴結(jié)而直接遠處轉(zhuǎn)移;(2)在淋巴管系統(tǒng)中不完全按腸旁組淋巴結(jié)、中間組淋巴結(jié)、中央組淋巴結(jié)、更近端淋巴結(jié)的進階順序進展擴散,可跳過某一組或某些組淋巴結(jié)而轉(zhuǎn)移;(3)可通過侵入淋巴結(jié)血管導致早期進入血液循環(huán)。作者認為結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移途徑可總結(jié)為層次間順序轉(zhuǎn)移、層次間跨越轉(zhuǎn)移及同層次內(nèi)轉(zhuǎn)移。因此,對于術(shù)后病理檢查提示有脈管浸潤或淋巴結(jié)血管浸潤的患者,即使淋巴結(jié)陰性也應警惕結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移風險。結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移機制的新發(fā)現(xiàn)將有助于為治療提供新的思路。