香茅抗炎藥理作用研究進(jìn)展

周玄，包文初，石夏如，徐則慧，曹燕亞，諸炳驊，2，盧濤，3

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203 2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203 3. 山西大同大學(xué)中醫(yī)藥健康服務(wù)學(xué)院，山西 大同 037009

炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對各種致炎因子的損傷所發(fā)生的以防御反應(yīng)為主的基本病理過程[1]，是免疫系統(tǒng)對損傷、感染或其他類型的身體損害的一種自然反應(yīng)；它對維護(hù)機(jī)體健康和正常功能至關(guān)重要；但當(dāng)炎癥過度反應(yīng)或發(fā)展為慢性病時，它導(dǎo)致的主要癥狀（如紅、腫、熱、痛等），功能障礙或器質(zhì)性病變嚴(yán)重?fù)p害著人類的健康。炎癥反應(yīng)幾乎參與所有人類重大疾病的發(fā)生發(fā)展過程。如何開發(fā)針對炎癥造成的負(fù)面作用的有效治療藥物和方法，同時又不影響身體抵抗感染或治愈傷害的能力是當(dāng)前炎癥研究的關(guān)鍵。在基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展推動下，治療炎癥性相關(guān)疾病的新藥開發(fā)和療法在快速進(jìn)行。在中醫(yī)藥理論中，炎癥主要歸因于氣血失和、復(fù)感外邪；中醫(yī)通過具有抗炎作用的中藥的偏性來糾正人體的陰陽失衡從而對抗炎癥，在臨床中取得了顯著的療效；然而具有抗炎作用的中藥及其如何在炎癥相關(guān)疾病中發(fā)揮作用的機(jī)制仍未完全闡明。

香茅（Lemongrass Herb）為禾本科香茅屬植物香茅（Cymbopogon citratusDC. Stapf），全草入藥；味辛，性溫；具有疏風(fēng)解表，祛瘀通絡(luò)[2]，溫中止痛，止瀉的功效[3]。香茅在我國藥用歷史悠久，臨床應(yīng)用廣泛，特別是在治療風(fēng)、寒、濕邪相關(guān)的疾病中，內(nèi)服外用均療效顯著。近現(xiàn)代學(xué)者對香茅的性味、功效和藥理作用進(jìn)行了大量研究，其成果百花齊放，但目前香茅仍未收入《中華人民共和國藥典》，其性味、功效、化學(xué)成分、藥理作用、作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。筆者從文獻(xiàn)記載、化學(xué)成分、抗菌藥理作用及機(jī)制、抗炎藥理作用及機(jī)制綜合分析，綜述香茅在炎癥中的作用及機(jī)制。

1 文獻(xiàn)記載

香茅在我國藥用歷史悠久，已經(jīng)收載于《全國中草藥匯編》《中藥大辭典》《中華本草》以及《廣東中藥志》《四川中藥志》《貴州草藥》等地方或民間中藥文獻(xiàn)中，但目前2020 版《中華人民共和國藥典》并未收載。香茅之名最早出現(xiàn)在《本草經(jīng)集注》（公元500年左右），其為香蒲之別名，并非近現(xiàn)代所指之香茅。歷代文獻(xiàn)中關(guān)于香茅別名、性味、功效、相關(guān)疾病的記載見表1。在我國現(xiàn)有藥用記載中，香茅對于風(fēng)、寒、濕、瘀等病因?qū)е碌募膊∫约皩人?、紅腫、熱、痛、麻木等癥狀具有一定的療效，而這些疾病和癥狀多與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)炎癥相關(guān)[4-5]。

表1 香茅相關(guān)文獻(xiàn)記載

2 有效成分研究

2.1 揮發(fā)油成分香茅揮發(fā)油中的化學(xué)成分含有萜類、黃酮類、芳香雜環(huán)類和烷類，以萜類為主[13]。萜類可分為單萜類、倍半萜類及三萜類，并以單萜類中香葉醇（Geraniol）、 欖香醇（Elemol）、 香茅醇（Citronellol）、香葉醛（Geranial）、β-香茅醛（βcitronellal）、橙花醛（Neral）為主[14-16]。其他非萜類組分含量大多小于1%[17]。

2.2 水提取物成分香茅的水提取物含有黃酮類化合物、核苷、羧酸、醛、醇等。其中，黃酮類為主要成分，占24.3%左右，包括木犀草苷（Cynaroside）、維生素E（Vitamin E）、蘆?。≧utin）等。萜類不到1%[18]。

2.3 醇提取物成分香茅的甲醇、乙醇提取物含有萜類、黃酮類、醇、糖等[19]。香茅的揮發(fā)油成分中以萜類為主，水提取物成分以黃酮類為主，醇提取物成分以黃酮類、糖類為主。其中反式檸檬醛（香葉醛）、芳樟醇、香茅醛、順式檸檬醛（橙花醛）等是揮發(fā)油發(fā)揮抗炎作用的主要成分；綠原酸、咖啡酸、反式檸檬醛（香葉醛）、順式檸檬醛（橙花醛）等是水提取物發(fā)揮抗炎作用的主要成分，異葒草苷、抗壞血酸、木犀草苷等是香茅甲醇或乙醇提取物發(fā)揮抗炎作用的主要成分。香茅具有抗炎作用的主要化學(xué)成分見表2。

表2 香茅具有抗炎作用的主要化學(xué)成分

3 抗菌藥理作用及其機(jī)制

由真菌、細(xì)菌等生物病原體引起的炎癥又稱感染性炎癥；部分無菌性炎癥可引起繼發(fā)感染[22]。研究表明，香茅具有良好的抗真菌、抗細(xì)菌作用。

3.1 抗真菌藥理作用香茅對于多種真菌具有良好的抑制作用，Taguchi Y 等[23]發(fā)現(xiàn)香茅水提物抗真菌作用良好，Boukhatem MN 等[24]發(fā)現(xiàn)香茅揮發(fā)油成分抗真菌作用良好。香茅揮發(fā)油在氣相中的抗菌效果優(yōu)于在液相中的抗菌效果。香茅提取物對黑曲霉[24-25]、白色念珠菌[24]、青霉屬菌[24]等抑制作用已明確。Paiva LFD 等[26]將香茅揮發(fā)油和制霉菌素聯(lián)合，發(fā)現(xiàn)二者具有協(xié)同抗真菌作用。香茅提取物的抗真菌作用見表3。

表3 香茅的抗真菌作用

3.2 抗真菌作用機(jī)制

3.2.1 影響細(xì)胞壁、細(xì)胞膜及生物膜的結(jié)構(gòu)與功能使用顯微技術(shù)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)香茅揮發(fā)油影響了真菌整體形態(tài)、分生孢子與菌絲的結(jié)構(gòu)以及細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)許多膜邊體；可見香茅揮發(fā)油能夠通過破壞真菌細(xì)胞壁直接抑制真菌的生長[25]。同時，香茅揮發(fā)油還作用于細(xì)胞膜，其可改變真菌飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸的比例[27]；使細(xì)胞內(nèi)離子發(fā)生泄露[25]；香茅揮發(fā)油內(nèi)含多糖[30]，應(yīng)激條件下多糖積累也可能導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂[27]。Ngo-Mback MNL等[31]認(rèn)為香茅揮發(fā)油的不同成分協(xié)同作用，分別靶向多個細(xì)胞膜和細(xì)胞壁位點而達(dá)到抗真菌效果。香茅揮發(fā)油同時可抑制白色念珠菌生物膜形成，其機(jī)制可能是由于生物膜細(xì)胞外基質(zhì)的帶電多糖對揮發(fā)油的攝取增加，從而使更多的揮發(fā)油進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)[32]。

3.2.2 通過抑制蛋白酶切斷真菌-皮膚聯(lián)系的作用香茅揮發(fā)油還可通過切斷真菌與皮膚的聯(lián)系以發(fā)揮作用[27]。真菌感染的建立依賴于宿主-細(xì)胞相互作用，毒力因子主要為蛋白酶。蛋白酶通過破壞抗體和補體因子等來促進(jìn)真菌的毒力。香茅揮發(fā)油具有廣譜抗蛋白酶活性，對于角蛋白酶和彈性蛋白酶均有抑制作用[33]；從而切斷真菌-皮膚聯(lián)系，發(fā)揮抗真菌作用。見圖1。

圖1 香茅提取物抗真菌作用機(jī)制

3.3 抗細(xì)菌藥理作用細(xì)菌是常見的生物致炎因子。細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素和外毒素是引起炎癥反應(yīng)的主要物質(zhì)。香茅對多種細(xì)菌有抑菌殺菌作用，包括金黃色葡萄球菌[17，34]、李斯特菌[35-36]等；其中含氧萜烯，如香葉醛和橙花醛，是香茅提取物的主要抗細(xì)菌成分[36]。Leja K[37]等測試香茅揮發(fā)油對P.orientalis的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌細(xì)胞膜被破壞。Cherian T 等[38]將香茅揮發(fā)油與金屬結(jié)合制作有抗菌活性的納米顆粒，這些顆?？梢云茐母锾m氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁。Mohamad S 等[39]發(fā)現(xiàn)用正己烷萃取香茅的含水粗甲醇提取物獲得的產(chǎn)物對結(jié)核分枝桿菌H37Rv 表現(xiàn)出不錯的體外抗結(jié)核活性。香茅提取物的抗細(xì)菌作用見表4。

表4 香茅提取物的抗細(xì)菌作用

3.4 抗細(xì)菌作用機(jī)制

3.4.1 破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)香茅的抗細(xì)菌機(jī)制以破壞細(xì)菌細(xì)胞膜為主，使細(xì)胞變形、胞質(zhì)等內(nèi)容物外流[36]。Tadtong S 等[34]認(rèn)為香茅揮發(fā)油對于革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌抑菌效果不同，這可能是由于革蘭氏陽性菌細(xì)胞膜組分更為親脂，而革蘭氏陰性菌細(xì)胞膜組分更為親水，揮發(fā)油因為其親脂性對革蘭氏陽性菌的抗菌作用大于革蘭氏陰性菌。見圖2。

圖2 香茅主要化學(xué)成分檸檬醛的抗細(xì)菌作用機(jī)制

3.4.2 抑制代謝相關(guān)的酶及蛋白質(zhì)香茅提取物中的萜類化合物和酚類物質(zhì)也作用于微生物代謝有關(guān)的酶和蛋白質(zhì)[39]。有證據(jù)證明，香茅揮發(fā)油對大腸桿菌的葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶有抑制作用[35]。

4 抗炎藥理作用及其機(jī)制

4.1 抗炎藥理作用香茅作為一種具有抗炎作用的中草藥，對細(xì)胞體外炎癥模型和動物炎癥模型均表現(xiàn)出明顯效果。香茅提取物中存在多種具有抗炎活性的組分。Bachiega TF 等[40]用不同濃度的香茅檸檬醛與香茅甲醇提取物處理由脂多糖（LPS）誘導(dǎo)BALB/c小鼠腹膜巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)檸檬醛與香茅甲醇提取物均能夠抑制白細(xì)胞介素-16（IL-16）與白細(xì)胞介素-10（IL-10）的分泌，且抑制效果與濃度相關(guān)。研究者通過構(gòu)建炎癥動物模型，以內(nèi)服或外敷的給藥方式研究香茅提取物中的不同成分對炎癥的抑制作用。Boukhatem MN 等[24]選用卡拉膠誘導(dǎo)的爪水腫大鼠模型和巴豆油誘導(dǎo)的急性耳水腫大鼠模型，前者內(nèi)服香葉醛，而后者外敷香葉醛，兩者用藥后炎癥均減少70%以上。

4.2 抗炎機(jī)制

4.2.1 對iNOS 表達(dá)的抑制作用誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)與炎癥反應(yīng)直接相關(guān)。目前MAPKs 通路與iNOS 基因表達(dá)的相關(guān)性已經(jīng)被證實，MAPKs 通路包含p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、c-jun NH2-末端激酶（JNK）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）3 條途徑，它們均參與LPS 誘導(dǎo)的iNOS 在巨噬細(xì)胞的表達(dá)[41]。此外，iNOS 的表達(dá)還受到磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K/Akt）途徑調(diào)節(jié)，PI3K/Akt 被證明會在某些生長因子和細(xì)胞因子的作用下被激活；核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）也參與調(diào)節(jié)iNOS 基因的表達(dá)，能在其核定位機(jī)制被激活后迅速轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核并激活靶基因的轉(zhuǎn)錄， 促進(jìn)iNOS 基因的表達(dá)。Figueirinha A 等[42]研究發(fā)現(xiàn)，香茅提取物通過抑制LPS 誘導(dǎo)的p38MAPK、JNK 和NF-κB 途徑，抑制iNOS 的表達(dá)和一氧化氮（NO）的產(chǎn)生。

4.2.2 影響蛋白激酶磷酸化炎癥動物模型顯示絲氨酸蛋白激酶β（GSK3β）磷酸化減少及應(yīng)激活化蛋白激酶（SAPK）磷酸化增加。GSK3β 由磷酸化失活，而JNK 由磷酸化激活。Mota CMD 等[43]利用完全弗洛伊德佐劑（CFA）誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠，香茅中所含檸檬醛能抑制脊髓GSK3β 磷酸化的減少；此外，檸檬醛能完全逆轉(zhuǎn)CFA 對脊髓SAPK/JNK 的磷酸化的促進(jìn)作用。

4.2.3 抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）相關(guān)通路TNF-α 是一種在組織相容性復(fù)合體（MHC）中完成編碼的跨膜蛋白，為常見的炎癥因子，其信號傳導(dǎo)途徑通過可溶性TNF-α 與其受體結(jié)合，從而激發(fā)MEKK1、NIK、IKK、RIP、TRADD 和TRAF2 的上游通路的激活。Campos CA 等[44]通過測定卡拉膠誘導(dǎo)的胸膜炎小鼠在香茅提取物處理前后胸腔積液中TNF-α 含量變化，發(fā)現(xiàn)香茅提取物對其腹腔巨噬細(xì)胞分泌TNF-α 有明顯抑制作用。

4.2.4 抗氧化作用及其機(jī)制香茅及其有效成分抗氧化作用主要通過清除自由基、調(diào)控過氧化氫酶、抑制細(xì)胞脂質(zhì)過氧化等方式，香茅的抗炎機(jī)制見圖3，具體闡明如下。①清除自由基。自由基是包含不成對電子的各種原子、分子或離子，會促進(jìn)炎癥的產(chǎn)生。香茅具有較強的清除自由基能力，其抗氧化作用由香茅醛、單寧等物質(zhì)發(fā)揮作用[45]。Wanderson WDS 等[46]以香茅揮發(fā)油對1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）的清除活性進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)香茅揮發(fā)油具有較好的自由基清除能力且呈劑量依賴性方式和時間依賴性方式，但香茅揮發(fā)油對其自由基清除能力似乎具有閾值，當(dāng)劑量達(dá)到一定水平其清除能力便不再進(jìn)一步增強。②調(diào)控過氧化酶。在體內(nèi)活性氧大量生成的情況下，細(xì)胞需要抗氧化酶的參與來維持內(nèi)環(huán)境氧化還原平衡，主要包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）等。Hacke ACM 等[47]研究顯示香茅揮發(fā)油及香茅水醇提取物對戊四氮介導(dǎo)的癲癇斑馬魚起到積極作用，可以提高CAT 水平。③抑制脂質(zhì)過氧化。在氧化應(yīng)激期間膜脂質(zhì)的過氧化是細(xì)胞損傷的重要原因。因此，需要對脂質(zhì)過氧化具有保護(hù)作用的化合物來恢復(fù)細(xì)胞完整性和功能。Cheel J 等[21]運用了香茅干燥后的粉末狀植物材料，以甲醇/水混合物（7∶3 和1∶1）、甲醇和熱水（250 mL 沸水中浸泡15 min/煎煮2.5 h）回流提取，對使用硫代巴比妥酸反應(yīng)物（TBARs）干預(yù)后的人紅細(xì)胞進(jìn)行間接測定，均顯示一定的抑制脂質(zhì)過氧化的作用。

圖3 香茅的抗炎機(jī)制

5 討論

香茅通過多途徑多靶點發(fā)揮抗菌、抗炎的藥理作用，其通過抑制真菌、細(xì)菌，調(diào)控炎癥相關(guān)通路、抗氧化作用，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)控炎癥的作用。這些最新的科學(xué)研究成果為香茅的臨床應(yīng)用和新產(chǎn)品的開發(fā)提供了資料。隨著香茅在中醫(yī)臨床中的廣泛應(yīng)用和香茅相關(guān)產(chǎn)品在市場上的推廣，香茅相關(guān)的研究也逐步深入[48]。盡管近些年來有大量關(guān)于香茅的化學(xué)成分、抗炎作用的研究，但仍存在有不足，如香茅的藥理研究大都集中于動物、細(xì)胞層面，其主要成分的分子機(jī)制的研究仍較少；香茅的提取常因產(chǎn)地、季節(jié)、提取技術(shù)等原因?qū)е掠行С煞值暮坎环€(wěn)定，故而針對香茅有效成分的深入研究仍迫在眉睫；香茅的制劑研發(fā)目前仍有待加強。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，香茅的相關(guān)研究也將逐步深入，這也將為感染性炎癥、非感染性炎癥等提供新的治療思路和選擇。