基于熱敏灸療法治療過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征的研究思路分析

李 軍 吳佳佳 廖 凱 周海平 周小紅 張 政 項(xiàng) 潔 徐玲玲 熊 俊，2*

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院針灸科，江西 南昌 330000；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004

熱敏灸療法是陳日新教授經(jīng)30余年的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)的新療法，指出人在病理狀態(tài)下，腧穴會(huì)出現(xiàn)敏化現(xiàn)象，即刺激腧穴會(huì)出現(xiàn)“小刺激、大反應(yīng)”的傳感現(xiàn)象。其機(jī)制可能是通過(guò)艾熱施于熱敏態(tài)腧穴，產(chǎn)生物理效應(yīng)和藥理作用的雙重刺激，激發(fā)內(nèi)源性調(diào)節(jié)機(jī)制，以達(dá)到扶正祛邪、補(bǔ)其不足的目的[1-3]。其次，熱敏懸灸可提升督脈陽(yáng)氣，疏散邪氣，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的功能，可達(dá)到標(biāo)本兼治的效果，具有安全、有效，不良作用小的特點(diǎn)[4]。同時(shí)，我科結(jié)合陳日新教授歸納的“無(wú)虛不做敏”的學(xué)術(shù)思想[5]，總結(jié)出“熱敏灸+”治療方案，提出“敏多因虛”“虛不遠(yuǎn)溫”“溫不離灸”“灸不離敏、以敏治敏”的治敏新途徑。

因此，課題組基于“無(wú)虛不做敏”理論又結(jié)合陳日新教授熱敏腧穴理論，于臨床上治療過(guò)敏性疾病需要對(duì)敏化態(tài)腧穴施灸，給予消敏的灸量，達(dá)到“以敏治敏”的效果，即以敏化的腧穴與消敏的灸量治療過(guò)敏性疾病?，F(xiàn)為優(yōu)化過(guò)敏性疾病診療方案，運(yùn)用隨機(jī)對(duì)照、單盲、平行對(duì)照的研究方法，選擇熱敏灸療法優(yōu)勢(shì)病種-過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征(combined allergic rhintiis and asthma syndrome，CARAS)[6-7]為研究病種，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的針灸科、耳鼻喉科以及肺病科患者。

1 研究方案設(shè)計(jì)

1.1 設(shè)計(jì)方法 本次熱敏灸療法治療CARAS采用的是隨機(jī)分組、單盲、平行對(duì)照的研究方案。

1.2 樣本估計(jì) 樣本含量估算是醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中重要的部分，在科學(xué)研究的過(guò)程中扮演著重要角色，故本次實(shí)驗(yàn)采用非劣效性試驗(yàn)進(jìn)行樣本量的估算。通過(guò)有效率估算樣本含量[8]，結(jié)合當(dāng)前隨機(jī)對(duì)照研究得出，在熱敏化腧穴上給予個(gè)體化的消敏飽和灸量治療過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征的有效率為85.60%，給予吸入性布地奈德混懸液組治療過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征的有效率為80.56%。并依據(jù)文獻(xiàn)試驗(yàn)組與對(duì)照組最多差10%可被接受。設(shè)α=0.0025(單側(cè))，β=0.2，δ=0.1，k=1，πt=85.60%，πc=80.56%，脫落率為20%，即帶入公式(如圖1所示)可得出：試驗(yàn)組和對(duì)照組各117人，即本次臨床研究所需要的總樣本人數(shù)為234人。

圖1 樣本含量計(jì)算公式圖

1.3 隨機(jī)化 隨機(jī)數(shù)字表法是一種相對(duì)簡(jiǎn)單且可信賴的分組方法[9]。本次課題應(yīng)用軟件Excel 2010中計(jì)算機(jī)程序編寫的公式而生成出來(lái)的隨機(jī)數(shù)字表來(lái)完成對(duì)試驗(yàn)對(duì)象隨機(jī)化分組[10]。其具體操作如下：①對(duì)234個(gè)CARAS受試對(duì)象從1～234行順序編號(hào)；②利用軟件Excel 2010中所編程的函數(shù)，將234個(gè)號(hào)碼形成隨機(jī)數(shù)字；③對(duì)上一步驟234個(gè)編號(hào)數(shù)字排序并隨機(jī)生成排序號(hào)；④應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字的序次分組(A：熱敏灸加吸入性布地奈德混懸液組；B：吸入性布地奈德混懸液組)分兩組，完成試驗(yàn)對(duì)象的分組。

1.4 盲法設(shè)置 盲法實(shí)施與臨床研究每個(gè)過(guò)程息息相關(guān)。盲法實(shí)施的設(shè)置，對(duì)臨床試驗(yàn)中的測(cè)量偏倚和實(shí)施偏倚能夠大幅度的降低。因本次課題為熱敏灸干預(yù)研究方案，試驗(yàn)者需要進(jìn)行可視化操作。因此，本次研究采用的是單盲方式，只對(duì)受試者設(shè)置盲法，即在研究過(guò)程中，受試者完全不清楚是試驗(yàn)組(熱敏灸加吸入性布地奈德混懸液組)或者對(duì)照組(吸入性布地奈德混懸液組)，而研究者清楚受試者屬于試驗(yàn)組或者對(duì)照組。該項(xiàng)設(shè)計(jì)方便施術(shù)者能夠觀察并清晰了解受試者的臨床有效情況，以及在不良反應(yīng)下及時(shí)得以處理，保障受試者的安全。

1.5 對(duì)照實(shí)施 本次課題采用的是兩組間的平行隨機(jī)對(duì)照方案。試驗(yàn)組(n=117)于敏化態(tài)“肺俞”穴上給予個(gè)體化的消敏飽和灸量，即熱敏灸加吸入性布地奈德混懸液以0.25 mg/kg劑量進(jìn)行霧化吸入治療；對(duì)照組(n=117)予以吸入性布地奈德混懸液以0.25 mg/kg劑量進(jìn)行霧化吸入治療。

2 試驗(yàn)研究詳細(xì)方案

2.1 研究納入細(xì)則 本次課題將選取234例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的CARSA患者，采用平行對(duì)照、隨機(jī)分組、單盲的設(shè)計(jì)研究方案，將受試者隨機(jī)化分成為試驗(yàn)組(熱敏灸+吸入性布地奈德混懸液組)和對(duì)照組(吸入性布地奈德混懸液組)各117例。本次受試患者應(yīng)符合CARAS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]且哮喘屬于非臨床緩解期和中醫(yī)“鼻鼽”和“哮病”的中醫(yī)診斷[13-14]，兩者嚴(yán)重程度分級(jí)均處于輕、中度[15]；納入人群范圍在“肺俞”穴上均有熱敏灸感且自愿并同意簽署知情同意書，應(yīng)選擇對(duì)灸法較為敏感的患者作為受試對(duì)象更為合適。排除標(biāo)準(zhǔn)則為無(wú)繼發(fā)性疾病(如：腫瘤、結(jié)核、哮)的患者；其次鼻腔內(nèi)無(wú)鼻息肉或者合并哮喘，鼻腔囊腫，鼻前庭炎等其他非過(guò)敏性鼻炎患者或者伴有上呼吸道感染、肺部腫瘤以及肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)疾病；對(duì)于患有精神類疾病以及合并心、腦血管；肝、腎功能異常等原發(fā)性疾病患者，都將不予以納入。脫落標(biāo)準(zhǔn)則是不服從管理、不能完成治療以及在中途試驗(yàn)中退出的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)是將在研究過(guò)程中病例資料缺損、記錄不完全，影響結(jié)果評(píng)價(jià)者，遂予以剔除；中止和撤出研究的標(biāo)準(zhǔn)是，在施灸過(guò)程中容易產(chǎn)生艾灸燙傷事件(如艾灸時(shí)患者突然頭暈、艾灸時(shí)引起的燙傷等緊急情況)。

2.2 試驗(yàn)干預(yù)方案設(shè)計(jì) 臨床試驗(yàn)是有目的、有計(jì)劃的研究，其目標(biāo)是在同一條件下，探索出對(duì)治療疾病最有效、最優(yōu)化的診療方案。因此，其方法學(xué)運(yùn)用的正確性、重要性不言而喻。對(duì)此，本次試驗(yàn)研究方案如下：試驗(yàn)組予熱敏灸療法聯(lián)合吸入性布地奈德混懸液；熱敏腧穴為肺俞穴[16](肺俞穴定位，在背部，第3胸椎棘突下，旁開(kāi)1.5寸，左右各一)。艾灸的材料為熱敏灸艾條，其規(guī)格為長(zhǎng)12 cm，直徑0.6 cm，由江西省中醫(yī)院制作，艾條規(guī)格為φ2.2 cm×12 cm。艾灸操作如下：首先，保持室內(nèi)環(huán)境舒適，檢測(cè)檢查室需要安靜，溫度在20～25 ℃之間；其次，患者體位以及施灸部位：患者選擇俯臥位并暴露患者后背，取患者肺俞穴；選擇合適的探查工具-熱敏灸艾條，艾灸的規(guī)格為長(zhǎng)12 cm，直徑0.6 cm，點(diǎn)燃艾條一端，對(duì)準(zhǔn)“肺俞”穴進(jìn)行施灸；最后，探查方法在距離皮膚表面3 cm左右高度進(jìn)行回旋、循經(jīng)、雀灼操作后，患者感受到6類灸感中的一種或者多種時(shí)，即腧穴發(fā)生熱敏化現(xiàn)象，再對(duì)敏化態(tài)“肺俞穴”進(jìn)行溫和灸操作。其操作時(shí)間為每天上午9∶00開(kāi)始艾灸，每天施灸1次，一次療程為6天，連續(xù)治療3個(gè)療程。熱敏灸操作均由1年以上的經(jīng)驗(yàn)豐富、具有專業(yè)證書的治療師完成。吸入性布地奈德混懸液(廠家：Astra Zeneca Pty Ltd；產(chǎn)品規(guī)格為1 mL∶2 mg，霧化吸入選擇的劑量為0.25 mg/kg。霧化器選擇德國(guó)Pari公司BOY 37.00型號(hào)，氧流量的調(diào)節(jié)為6～8 L/min)，霧化吸入2次/日，療程為6天，連續(xù)3個(gè)療程。對(duì)照組則單純使用吸入性布地奈德混懸液霧化吸入，操作同治療組。

3 觀察項(xiàng)目及療效指標(biāo)

結(jié)局指標(biāo)結(jié)果的比較是評(píng)價(jià)干預(yù)措施有效性的最優(yōu)方法。本次試驗(yàn)結(jié)果的基線指標(biāo)為包括患者姓名，性別，生命體征[體溫(℃)、呼吸(R)、心率(P)、血壓(BP)]；療效結(jié)局指標(biāo)參照的是參照尼莫地平法，療效指數(shù)=[(治療前癥狀評(píng)分-治療后癥狀評(píng)分)/治療前癥狀評(píng)分×100%](當(dāng)療效指數(shù)>80%為治愈；當(dāng)50%<療效指數(shù)<80%為顯效；當(dāng)25%<療效指數(shù)<50%為有效；當(dāng)療效指數(shù)<25%為無(wú)效)。療效觀察評(píng)分采用的是：①過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征的中醫(yī)癥狀總積分：觀察治療前、后中醫(yī)癥狀的積分總數(shù)，具體判斷標(biāo)準(zhǔn)為將咳嗽、喘息、鼻塞、舌苔、脈象等方面進(jìn)行0分、1分、2分及3分評(píng)分，其分別對(duì)應(yīng)正常、偶爾、經(jīng)常及嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者進(jìn)行綜合評(píng)估后累積所得分?jǐn)?shù)為中醫(yī)癥狀總評(píng)分。②AR癥狀積分：參照《變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案》[17]進(jìn)行制定，即依據(jù)AR主癥進(jìn)行評(píng)分：噴嚏、流涕、鼻塞、鼻癢，倘若患者一次連續(xù)噴嚏數(shù)為3～5個(gè)，記1分；6～10個(gè)噴嚏個(gè)數(shù)記2分；≥11個(gè)噴嚏個(gè)數(shù)記3分。每天擤鼻次數(shù)≤4次，記1分；擤鼻5～9次，記2分；擤鼻≥10次，記3分。鼻塞評(píng)分為當(dāng)有意識(shí)吸氣時(shí)鼻塞記為1分，間歇性或者交互性鼻塞記為2分，幾乎全天用口呼吸記3分。鼻癢評(píng)分如下：間歇性或者間斷性鼻癢記1分；鼻癢為蟻行感，可忍受記2分；鼻癢為蟻行感，不能忍受者記作3分。③ACT評(píng)分：參照《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[18]中ACT問(wèn)卷進(jìn)行評(píng)分，控制良好時(shí)評(píng)分為20～25分，控制不佳為16～19分，控制很差則為5～15分。④肺功能測(cè)試：運(yùn)用日本美能AS-507肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)第一秒用力呼氣容積(FEV1)、呼氣峰流速(PEF)。⑤血清中炎癥因子：在治療前、后抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血3 mL，然后調(diào)節(jié)離心機(jī)轉(zhuǎn)速為3000 r/min，然后在選擇上清液后放置于-80℃冰箱中進(jìn)行存儲(chǔ)。采用ELISA測(cè)定IL-5、IL-6、IFN-γ以及TNF-α水平，分析儀使用的是日本島津CL8000全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒由長(zhǎng)沙達(dá)爾鋒生物科技有限公司供應(yīng)，期間的操作均需要嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

4 可能的不良反應(yīng)及處理

倘若患者在受試期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，則應(yīng)當(dāng)將患者出現(xiàn)的癥狀、嚴(yán)重程度、發(fā)作時(shí)間點(diǎn)以及持續(xù)時(shí)間、處理經(jīng)過(guò)和措施等都需要記錄在觀察表格中，同時(shí)需要考慮患者基礎(chǔ)病癥與本次實(shí)驗(yàn)是否相關(guān)，由醫(yī)師做好評(píng)估。當(dāng)患者在接受治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行艾灸宣教，提醒患者應(yīng)避免空腹艾灸，需要消除患者的緊張狀態(tài)，避免患者在艾灸過(guò)程中產(chǎn)生不良反應(yīng)。假如患者在艾灸過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，則應(yīng)當(dāng)立刻采取措施，保證患者的安全。

5 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析

所有檢測(cè)數(shù)據(jù)都應(yīng)該由專門人員進(jìn)行保留和管理，并將結(jié)果記錄在統(tǒng)一制定的表格上，并由同一個(gè)人錄入在電腦盤里。同時(shí)，監(jiān)察管理員應(yīng)當(dāng)對(duì)每一份原始數(shù)據(jù)表進(jìn)行審查，確保記錄數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)及時(shí)、完整以及規(guī)范。觀察者必須在熟悉觀察表后，保證填寫數(shù)據(jù)具有真實(shí)性、完整性以及規(guī)范性。如在填寫過(guò)程中發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤，如需修改，只能在錯(cuò)誤之處劃線并在修改出填寫觀察者名字以及修改原因和日期。監(jiān)察員必須檢查觀察者的每一份表格的受試者數(shù)據(jù)完成得是否及時(shí)、規(guī)范、準(zhǔn)確以及完整。

6 統(tǒng)計(jì)分析

7 倫理學(xué)原則

倫理委員會(huì)是對(duì)患者權(quán)利保護(hù)的主要組織和機(jī)構(gòu)。本次熱敏灸療法治療過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征將遵循赫爾辛基宣言與中國(guó)臨床研究的規(guī)范以及法律法規(guī)。且本次研究經(jīng)過(guò)我院的倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)后才實(shí)施，本次倫理審批號(hào)為JZFYLL20220727030。

8 結(jié)論

目前，通過(guò)臨床研究驗(yàn)證療效是針灸臨床研究的重要形式[19-21]。對(duì)此，臨床研究對(duì)針灸學(xué)理論的完善有不可忽視的作用。但是，最佳的研究證據(jù)[22-23]需要設(shè)計(jì)出最優(yōu)化的臨床試驗(yàn)原則性上，能夠把握住設(shè)計(jì)特點(diǎn)、完善設(shè)計(jì)方案并規(guī)范的將研究進(jìn)行報(bào)告與發(fā)表，才能促進(jìn)高質(zhì)量證據(jù)的傳播與認(rèn)知，促使針灸學(xué)的臨床研究和針灸的學(xué)術(shù)的不斷前進(jìn)。

CARAS已成為全世界高發(fā)性呼吸道過(guò)敏性疾病，其是由Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)引起的上呼吸道AR和BA的呼吸系統(tǒng)過(guò)敏性疾病，屬于聯(lián)合性診斷，該術(shù)語(yǔ)是起初是從“聯(lián)合氣道疾病”“同一氣道，同一疾病”變化而來(lái)[24-26]。而治療上僅以采用原則為對(duì)癥治療即避開(kāi)過(guò)敏原、調(diào)節(jié)生活方式的非藥物治療，藥物僅以控制癥狀為主，如以糖皮質(zhì)激素、舌下免疫治療(SLT)、抗組胺藥、抗生素等為一線用藥代表。倘若患者病情嚴(yán)重可選擇手術(shù)進(jìn)行治療[27-28]。但因藥物聯(lián)合治療后存在重復(fù)和用藥疊加的局限性同時(shí)治療周期時(shí)限太長(zhǎng)，費(fèi)用昂貴，副作用多，患者依從性差等特點(diǎn)，所以CARAS的癥狀控制情況普遍較差[27-28]。熱敏灸療法是陳日新教授在傳統(tǒng)艾灸療法基礎(chǔ)上挖掘出的新技術(shù)，臨床上運(yùn)用熱敏灸療法治療過(guò)敏性疾病即以敏化的穴位與消敏的灸量達(dá)到“以敏治敏”的效果。而內(nèi)在因素可能是熱敏灸調(diào)控過(guò)敏性疾病是通過(guò)懸灸熱敏腧穴后將會(huì)打開(kāi)機(jī)體內(nèi)經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的調(diào)控開(kāi)關(guān)，產(chǎn)生針灸效應(yīng)和穴位效應(yīng)雙重結(jié)合的放大效果，來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的失衡，抑制炎癥因子的釋放，從源頭上控制CARAS的癥狀。但基于目前熱敏灸治療CARAS文獻(xiàn)報(bào)道較少。因此，迫切需要科學(xué)規(guī)范設(shè)計(jì)熱敏灸治療的CARAS臨床試驗(yàn)方案。本次臨床研究是通過(guò)認(rèn)真整理、分析、總結(jié)，并根據(jù)研究目標(biāo)和要求形成的初步臨床治療方案。本次試驗(yàn)的研究主體為CARAS患者，干預(yù)措施為熱敏灸療法，通過(guò)科學(xué)規(guī)范的設(shè)計(jì)突出灸法的療效優(yōu)勢(shì)，規(guī)范和完善熱敏灸療法的臨床研究方案，為后續(xù)針灸臨床試驗(yàn)方案的優(yōu)化提供一定的參考。