數(shù)據(jù)挖掘總結(jié)韓祖成治療郁病的用藥規(guī)律

惠波波 張曉樂 王 淵 韓祖成 袁 捷 王 翠

(1 陜西中醫(yī)藥大學,咸陽,710046; 2 陜西省中醫(yī)醫(yī)院,西安,710003)

抑郁癥(郁病)是一種以顯著而持久的情緒低落、興趣缺乏、思維及認知功能遲緩為主要臨床特征的疾病,具有高患病率、高致殘率、高自殺率、高復發(fā)率的特點,同時也帶來了嚴重的社會經(jīng)濟負擔[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計,全世界抑郁患者達3.6億人,預計到2030年抑郁癥在全球疾病總負擔中將升至第1位[2-3]。現(xiàn)代醫(yī)學治療抑郁癥主要以藥物治療為主,由于抗抑郁西藥有一定的不良反應(yīng)、耐藥性和藥物依賴性等缺點影響療效,抑郁癥屬中醫(yī)學的“百合病、臟躁、梅核氣、郁證、郁病”等情志病,中醫(yī)內(nèi)科學將其歸屬于“郁證”,臨證時中醫(yī)病名常以“郁病”作為統(tǒng)稱,現(xiàn)代醫(yī)學病名根據(jù)患者的現(xiàn)有情緒及狀態(tài)表現(xiàn)過程統(tǒng)稱為“抑郁狀態(tài)”。而中醫(yī)治療郁病歷史悠久,具有豐富的實踐經(jīng)驗,能彌補現(xiàn)代醫(yī)學治療不足且無不良反應(yīng)和藥物依賴性,因此中醫(yī)藥治療抑郁癥越來越多地被精神醫(yī)生及患者認可。

古今醫(yī)案云平臺是整理、挖掘、繼承、發(fā)揚名老中醫(yī)臨床寶貴經(jīng)驗的很好方法,數(shù)據(jù)挖掘能夠高效地提取醫(yī)家的辨證思路、組方特點、用藥經(jīng)驗等隱性知識,有利于醫(yī)家學術(shù)思想的共享與傳播[4]。韓祖成為陜西省第二屆名中醫(yī),一級主任醫(yī)師,第六批全國老中醫(yī)藥學術(shù)經(jīng)驗繼承指導老師,陜西省中醫(yī)醫(yī)院腦病醫(yī)院院長,博士研究生導師,長安中風剛?cè)嵯酀髋傻谌鷤鞒腥?從事中醫(yī)內(nèi)科腦病的臨床及科研工作近40年,對焦慮、抑郁、失眠等神志病有一套行之有效的方法[5]。在全面繼承其老師李寶華治療郁病經(jīng)驗基礎(chǔ)上,對中醫(yī)神志病方面創(chuàng)新發(fā)展并提出了“疏肝健脾、理氣開郁”“寧心安神、清心除煩”的治療大法[6]。因此通過收集韓祖成門診診治郁病的有效原始病例,利用古今醫(yī)案云平臺軟件進行數(shù)據(jù)挖掘,分析處方的內(nèi)在規(guī)律,并結(jié)合臨床診治經(jīng)驗,總結(jié)韓祖成對郁病病機的認識,以期為抑郁癥的臨床用藥及新藥研制提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 選取2019年7月至2020年7月陜西省中醫(yī)醫(yī)院腦病二科韓祖成主任門診的患者病歷資料。本研究已通過陜西省中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審查[倫理批件號為:(2019)倫審第(07)號] 。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版(CCMD-3)[7],出現(xiàn)情緒低落、興趣缺乏、或樂趣喪失等抑郁核心癥狀,合并一些心理癥狀或軀體癥狀,抑郁量表評分符合抑郁癥診斷標準。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中醫(yī)內(nèi)科學》[8]《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分》[9]中有關(guān)郁病的診斷標準,具體如下。1)主要癥狀:郁悶不舒,思緒不安,太息,脅肋脹痛,或納差、食少,咽中如有異物梗阻咳吐難出,入睡困難、夢多,焦躁易怒、悲憂欲哭等癥狀;2)次要癥狀:常常伴隨緊張、恐懼、悲觀、憂郁、憤懣等情志異常表現(xiàn)。診斷標準:根據(jù)各個系統(tǒng)相關(guān)的體格檢查與檢驗可以排除器質(zhì)性疾病且滿足主要癥狀和次要癥狀均至少包含一項即可診斷。證候診斷標準:1)肝氣郁結(jié)證:精神抑郁,情緒不寧,善太息,胸部滿悶,脅肋脹痛,痛無定處,伴脘悶噯氣,不思飲食,大便不調(diào),女子月事不行;舌質(zhì)淡紅,苔薄膩,脈弦。2)氣郁化火證:急躁易怒,胸悶脅脹,伴口干苦,或頭痛、目赤、耳鳴,或嘈雜吞酸,大便秘結(jié);舌質(zhì)紅,苔黃,脈弦數(shù)。3)痰氣郁結(jié)證:精神抑郁,胸部滿悶,脅肋脹滿,伴咽中如有異物梗死,吞之不下,咯之不出;苔白膩,脈弦滑。4)心神失養(yǎng)證:精神恍惚,心神不寧,多疑易驚,伴悲憂善哭,喜怒無常,時時欠伸,或手舞足蹈,喊叫罵詈;舌質(zhì)淡,脈弦。5)心脾兩虛證:多思善慮,心悸膽怯,伴失眠健忘,頭暈神疲,面色無華,納差;舌質(zhì)淡,苔薄白,脈細弱。6)心腎陰虛證:虛煩少寐,驚悸,伴健忘,多夢,頭暈耳鳴,五心煩熱,腰膝酸軟,盜汗,口干咽燥,男子遺精,女子月經(jīng)不調(diào);舌紅,少苔或無苔,脈細數(shù)。證候標準包括:主要癥狀、伴隨癥狀至少包含1項結(jié)合舌脈符合即可診斷,臨證時由于患者實際情況往往有多種證型同時存在的可能,實際以韓老師辨證結(jié)果為主。

1.3 納入與排除標準 病案資料納入標準:1)病例資料完整,病例信息包括姓名、性別、年齡、抑郁時間、伴隨癥狀及中、西醫(yī)診斷、用藥處方等;2)第一診斷須符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標準;3)就診時主訴及主要就診目的以抑郁、情緒低落、興趣缺乏為主；4)納入病案有具體的中藥處方；5)就診后有復診，且治療后療效較好服藥后主要癥狀或次要癥狀較就診前有明顯減輕)，選取首診病歷。病案資料排除標準：1)合并有心、腦、腎等嚴重原發(fā)性疾病者；2)采用中西醫(yī)結(jié)合，西醫(yī)治療為主，中醫(yī)輔助治療的處方；3)中醫(yī)治療以非中藥處方為主的中成藥治療；4)間斷就診，中間停藥時間超過1個月以上；5)病案患者近1個月內(nèi)服用西藥治療，或正在進行西藥治療。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與術(shù)語規(guī)范 從古今醫(yī)案云平臺WEB端(以下簡稱“云平臺”)下載Excel模板,雙人分別錄入,錄入后交叉核對,若存在不同則協(xié)商解決,以確保數(shù)據(jù)的準確性。對納入中藥名稱進行規(guī)范化處理。參考《中藥學》[10]和《中華人民共和國藥典》[11]對中藥名稱統(tǒng)一規(guī)范,如“生龍骨、煅龍骨”統(tǒng)稱為龍骨,“炒梔子、山梔子、焦梔子”統(tǒng)稱為梔子,“麩炒白術(shù)、生白術(shù)、炒白術(shù)”統(tǒng)稱為白術(shù),“炙甘草、甘草片、生甘草”標準化后為“甘草”等。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘 將標準化的數(shù)據(jù)批量導入分析池,利用軟件中藥物頻次及藥物組合頻次統(tǒng)計、中藥四氣、五味、歸經(jīng)及功效分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析以及聚類分析等功能,從多個角度對處方進行全面分析,尋找常用藥物及藥物組合,探索藥物之間隱藏的配伍關(guān)系,挖掘核心處方。

1.6 臨證經(jīng)驗 本研究采用數(shù)據(jù)挖掘結(jié)合臨證經(jīng)驗,定量、定性分析,通過本次數(shù)據(jù)挖掘出的結(jié)果與韓祖成對郁病的病因病機、立法依據(jù)、組方思路、用藥配伍及加減規(guī)律的認識進行結(jié)合分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次分析結(jié)果 本研究經(jīng)篩選分析后,共得到有效病案213份,涉及中藥109味,總用藥頻次為4 193次。使用頻次大于150的中藥有10味,按由大到小排列依次為茯苓、甘草、白術(shù)、合歡皮、柴胡、當歸、白芍、薄荷、酸棗仁、百合。見圖1。

圖1 中藥頻次-分布情況

2.2 中藥屬性分析 對本研究的213份病案所涉及的109味中藥進行四氣、五味、歸經(jīng)、功效統(tǒng)計,其中藥物四氣以溫性(1 493次,占比35.6%)、平性(1 292次,占比30.9%)、寒性(919次,占比21.9%)居多;五味頻次中以甘味最多(2 625次,占比42.1%),辛味(1 577次,占比25.3%)和苦味(1 201次,占比19.2%)次之;歸經(jīng)頻次中心經(jīng)(2 036次,占比20.3%)、脾經(jīng)(1 879次,占比18.8%)、肺經(jīng)(1 787次,占比17.8%)、肝經(jīng)(1 778次,占比17.8%)、胃經(jīng)(1 016次,占比10.2%);藥物功效頻次以止汗為最多(450次,占比17.1%),潤腸通便(314次,占比12.0%)、疏肝解郁(308次,占比11.8%)、解表散寒(262次,占比10.0%)次之。見圖2～5。

圖2 中藥四氣-雷達分布

圖3 中藥五味-雷達分布

圖4 中藥歸經(jīng)-雷達分布

圖5 中藥功效-分布情況

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 通過云平臺“數(shù)據(jù)挖掘”模塊進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,置信度設(shè)置為≥80%,支持度設(shè)置為≥60%,提升度設(shè)置為>99%,并按同現(xiàn)頻次、置信度、支持度、提升度綜合由高到低排列,重要藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則按頻次排序為:甘草-茯苓-白術(shù)(204次)、甘草-茯苓-合歡皮(196次)、茯苓-合歡皮-白術(shù)(196次)、當歸-茯苓-柴胡(195次)、甘草-合歡皮-當歸(191次)等。見表1。

表1 213首處方中同現(xiàn)頻次≥149次的中藥-中藥-中藥關(guān)聯(lián)分析

2.4 藥物聚類分析 通過古今醫(yī)案云平臺對高頻用藥(使用頻次排前20名)進行聚類分析,聚類方法選擇最長距離法,距離類型選擇絕對值距離,得到4首新方:1)龍骨、浮小麥、酸棗仁、柏子仁;2)生姜、薄荷、百合、紫蘇葉、柴胡、當歸、白芍、合歡皮、甘草、茯苓、白術(shù);3)遠志、牡丹皮、梔子、玫瑰花、甘松、貫葉金絲桃;4)石菖蒲、郁金、大棗、黨參、佛手、葛根、紅景天、紫石英。見圖6。

圖6 中藥聚類分析

3 韓祖成診治郁病辨證經(jīng)驗及用藥特色

3.1 辨證經(jīng)驗 韓祖成精研醫(yī)理,在總結(jié)繼承長安中風剛?cè)嵯酀髋傻诙鷤鞒腥死顚毴A治療郁病經(jīng)驗基礎(chǔ)上,并結(jié)合多年臨證經(jīng)驗,認為郁病病因多為肝氣郁結(jié)、情志不暢、臟腑氣機郁滯、神明失養(yǎng),病機為“肝氣郁結(jié),心、脾、腎臟腑功能失調(diào)”,而結(jié)合現(xiàn)代人生活壓力大、飲食不規(guī)律、經(jīng)常夜不能寐,故易出現(xiàn)肝氣郁結(jié)、脾胃虛弱、心血不足3種病理因素交相互結(jié),基于此提出郁病核心病機為“肝郁脾虛、心神失養(yǎng)”,所以治療主要以“疏肝健脾、解郁安神”為治療大法。臨證時,韓老師活用逍遙散,根據(jù)臨床癥狀、舌脈、虛實、寒熱(主要看是否有口干、口苦、大便干或稀,怕冷或怕熱等)分陰陽屬性,偏陽盛者以肝郁甚,表現(xiàn)為郁而化熱,情緒煩躁,易怒不安,口干、口苦,大便干,舌質(zhì)淡苔薄黃,脈弦數(shù),以自擬方“解郁安神方”加減[12],即逍遙散加牡丹皮、梔子、酸棗仁、柏子仁、合歡皮、遠志以解郁安神、疏肝清熱;偏陰盛者則以脾虛癥狀明顯,表現(xiàn)為情緒低落,缺乏興趣,思慮難寐,怕冷,納差,大便不成形,全身乏力,舌質(zhì)淡,苔薄白,脈弦細,故以自擬方“理氣安神方”[13],即逍遙散去寒涼薄荷加酸棗仁、柏子仁、石菖蒲、郁金、巴戟天、百合、合歡皮、紫蘇葉、甘松等以疏肝健脾、理氣安神。另外根據(jù)其他主要臨床表現(xiàn)可將郁病分為:心火亢盛、痰濕蘊脾、脾虛濕盛、心脾兩虛、心腎陰虛等5種證候。對于心火亢盛型,則選其科室協(xié)定方“五心寧心湯”加減[14];痰濕蘊脾者予以“二陳湯”為基礎(chǔ)方;脾虛濕盛者,予以參苓白術(shù)散加減[15];心脾兩虛證,治以歸脾湯加減;心腎陰虛證,以六味地黃湯加減。

3.2 用藥特色 韓老師治療郁病,善用藥對,且藥性平和中正顧護脾胃,如:柴胡-白芍、白術(shù)-茯苓、酸棗仁-柏子仁、百合-紫蘇葉、合歡皮-遠志、當歸-龍眼肉。另一方面韓老師用藥劑量普遍較小(最大劑量不超過20 g),以藥典常規(guī)劑量為標準,不用或少用有不良反應(yīng)的藥物,藥量安全、可靠,且療效較好。韓老師亦常用功效相同的藥相須配伍以加強藥物療效:如龍骨-浮小麥、黨參-白術(shù)、黃芪-紅景天、牡丹皮-梔子、山楂-麥芽-神曲、佛手-香櫞、菊花-桑葉、川芎-葛根等。另外韓老師在診治疾病中不忘治未病思想,受《金匱要略》“見肝之病,知肝傳脾,當先實脾……”思想的影響[16],盡管現(xiàn)代大多數(shù)醫(yī)家均認為郁病病機以“肝郁”為主,以“疏肝”為治療第一大法,但韓老師不拘泥于大眾思想局限,在大量的診治郁病中總結(jié)發(fā)現(xiàn),肝郁日久會影響脾土健運,再結(jié)合飲食不規(guī)律、暴飲暴食、肥甘厚味,脾胃早已受損久矣,因此強調(diào)疏肝的同時一定要固護脾胃,故在選方的基礎(chǔ)上往往根據(jù)脾胃虛弱情況加入健脾和胃之藥。最后韓老師還經(jīng)常告誡學生,為醫(yī)者一定要做到對藥物的屬性了解清楚,不僅要熟悉藥物的功效、四氣五味、配伍禁忌等,還需掌握藥物的現(xiàn)代藥理學研究,只有把藥物掌握清楚熟悉,臨床診治疾病開方時才能做到“手中有糧,心中不慌”。

4 總結(jié)

抑郁癥(郁病)是心境障礙的類型之一,以心境低落、興趣減退或精力疲乏為主要的臨床特點,嚴重影響到患者的學習、工作及其社會功能。抑郁癥作為一種神志病中常見的臨床病癥,其患病率、復發(fā)率、致殘率、自殺率呈逐年上升趨勢,已經(jīng)成為多種疾病的獨立危險因素,同時能夠引起和加重某些慢性疾病,給國家、社會、家庭帶來了嚴重的影響。據(jù)衛(wèi)生統(tǒng)計學分析[17],我國每年因抑郁癥造成的缺勤、醫(yī)療開支以及其他費用在494億人民幣左右。再結(jié)合我國抑郁癥人數(shù)預計9 000萬左右,而此數(shù)據(jù)仍在逐年上升,無可否認,抑郁癥已成為21世紀困擾人類身心健康的重大精神疾患,已成為常見病、多發(fā)病,因此中西醫(yī)結(jié)合診治抑郁癥將成為時代發(fā)展的趨勢和潮流。

韓祖成主任從醫(yī)近40載,門診患者量多,年門診量總數(shù)接近1萬例,而隨著神志病患者人群基數(shù)的增長,其治療郁病的患者人數(shù)占四分之一,其臨床效果顯著,而其在繼承長安中風剛?cè)嵯酀髋傻诙鷤鞒腥死顚毴A的基礎(chǔ)上,發(fā)展和創(chuàng)新診治神志病辨證思路,帶領(lǐng)科室團隊又完成了“失眠顆粒(陜藥制備字Z20200063000)[18]、百合郁金丸(陜藥制備字Z20210102000)、寧心除煩丸(陜藥制備字Z20210110000)”等自產(chǎn)制劑的研發(fā)及臨床使用,并結(jié)合現(xiàn)代人生理體征,總結(jié)出“肝郁脾虛、心神失養(yǎng)”為郁病的核心病機,提出以“疏肝健脾、解郁安神”為郁病的主要治法,并且在診治郁病方面有著其獨特的診治經(jīng)驗和心得體會。

本通過古今醫(yī)案云平臺分析韓祖成辨治郁病的用藥經(jīng)驗,經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法,提煉出治療郁病的常用藥物,并結(jié)合韓老師臨床診治郁病經(jīng)驗及用藥特色,定性和定量的結(jié)合,綜合全面地反映了韓祖成治療本病的用藥規(guī)律,進一步挖掘其學術(shù)思想,為郁病的辨證治療提供參考借鑒。

藥物頻次分析中,使用頻次最高的前10味中藥分別為茯苓、甘草、白術(shù)、合歡皮、柴胡、當歸、白芍、薄荷、酸棗仁、百合。其中健脾的藥有(茯苓、甘草、白術(shù)),疏肝解郁藥有(柴胡、當歸、白芍、薄荷),養(yǎng)血安神藥有(酸棗仁、百合、合歡皮),充分體現(xiàn)出韓祖成治療郁病的原則為疏肝健脾、解郁安神。從藥物四氣五味分析來看,韓祖成治療郁病的中藥藥性多偏溫平寒,藥味多甘辛苦,藥物歸經(jīng)有心、脾、肺、肝、胃經(jīng),出現(xiàn)頻次最高的藥物為茯苓,其次為甘草、白術(shù)、合歡皮、柴胡等。茯苓功效為利水滲濕、健脾、寧心安神[19],而早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就提出“茯苓主胸脅逆氣憂恚,驚邪恐悸,……久服安魂養(yǎng)神,不饑延年”,而現(xiàn)代藥理研究也證實茯苓具有鎮(zhèn)靜、安眠之功效[20];郁病屬情志病,病位與肝、脾、心、腎臟腑密切相關(guān),韓老師結(jié)合大量臨證經(jīng)驗及總結(jié),認為“肝郁脾虛”在郁病病機中占據(jù)主要地位,故以疏肝健脾為主要治療原則,甘草、白術(shù),為益氣健脾之要藥;合歡皮在《神農(nóng)本草經(jīng)》是“安五臟,利心志,令人歡樂無憂”[21],在《本草求真》是“服之臟腑安養(yǎng),令人歡欣怡悅”。柴胡疏肝解郁,與合歡皮二藥相須為用以增強疏肝解郁之效,健脾藥與疏肝藥的配伍正符合韓老師辨證郁病“肝郁脾虛”病機之特色,另外藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則中的“甘草-茯苓-白術(shù)”“甘草-茯苓-合歡皮”“茯苓-合歡皮-白術(shù)”“當歸-茯苓-柴胡”“甘草-合歡皮-當歸”亦為韓老師治療郁病的重要藥物組成。因此藥物頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析均較好地反映了韓祖成治療該病的辨證用藥配伍規(guī)律。

結(jié)合距離及中藥功效分析,對用藥頻次前20位的藥物進行聚類分析得到4首新方組合,具體如下:龍骨、浮小麥、酸棗仁、柏子仁(新處方1)以安神藥物為主,治療郁病伴虛實膠著且患有失眠者;生姜、百合、紫蘇葉、薄荷、柴胡、當歸、白芍、合歡皮、甘草、茯苓、白術(shù)(新處方2)以疏肝健脾為主,治療郁病肝郁脾虛癥狀者;遠志、牡丹皮、梔子、玫瑰花、甘松、貫葉金絲桃(新處方3)以疏肝清熱除煩、理氣開郁安神為主,治療郁病伴肝郁化火、虛煩不寐癥狀者,方中貫葉金絲桃被現(xiàn)代研究證實具有明顯的抗抑郁之功效[22];巴戟天、石菖蒲、郁金、大棗、黨參、佛手、葛根、紅景天、紫石英(新處方4)以溫陽鎮(zhèn)靜、健脾和胃、解郁安神為主,治療郁病伴肝脾不和兼陽虛癥狀者。此外,通過用藥頻次前10位的藥物及聚類分析的核心藥物,大部分為韓老師治療該病的基本方“解郁安神方”,其藥物組成包括:當歸、柴胡、薄荷、茯苓、白芍、白術(shù)、甘草、生姜、牡丹皮、梔子、酸棗仁、柏子仁、合歡皮、遠志。聚類分析的結(jié)果亦較全面地體現(xiàn)了韓老師辨證治療郁病的組方配伍思路。

韓老師辨證治療郁病,用藥巧妙,制方嚴謹,在重用疏肝解郁的同時不忘健脾和胃,并且結(jié)合當今社會人群普遍壓力大,容易失眠,因此處方中時刻兼顧安神之藥,臨床用藥平和且固護脾胃,為臨床診治郁病提供了新的思路。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。