調(diào)中益氣湯加味治療非小細(xì)胞肺癌表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)腹瀉脾氣虧虛證的臨床研究※

韓坤余 劉 穎 趙常國△

(1.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2020級碩士研究生,云南 昆明 650021;2.云南省中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科,云南 昆明 650021)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)作為肺癌中最常見的組織學(xué)類型,其發(fā)病占肺癌總數(shù)的 80%～85%[1]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因是NSCLC中突變頻率最高的基因,敏感突變率約50%[2-3]。其中EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI) 作為最先成功開發(fā)的靶向治療抗腫瘤藥物之一,顯著改善了NSCLC患者的生存狀況,改變了NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[4]。腹瀉作為EGFR-TKI臨床應(yīng)用中的主要不良反應(yīng),總體發(fā)生率為9.5%～95.2%[5],腹瀉嚴(yán)重影響使用EGFR-TKI患者的依從性,是臨床上的一個嚴(yán)重而棘手的問題。目前,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為EGFR-TKI相關(guān)腹瀉是腸道蠕動變化、結(jié)腸隱窩損害、腸道菌群異常等多因素共同作用的結(jié)果[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,脾氣虧虛為NSCLC EGFR-TKI相關(guān)腹瀉的關(guān)鍵病機(jī)之一,以健脾益氣、化濕止瀉治法為主。此外,中醫(yī)藥可改善EGFR-TKI相關(guān)腹瀉患者的臨床癥狀,延長其生存期,故而成為臨床常用治療方式之一[7]。2021年8月至2022年8月,我們應(yīng)用調(diào)中益氣湯加味治療NSCLC EGFR-TKI相關(guān)腹瀉脾氣虧虛證35例,并與參苓白術(shù)顆粒治療35例對照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部70例均為云南省中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科門診患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組35例,男19例,女16例;年齡46～75歲,平均(62.40±9.16) 歲;腺癌29例,鱗癌6例;口服吉非替尼12例,阿法替尼10例,奧希替尼13例;腹瀉分級[8]:1級11例,2級24例。對照組35例,男15例,女20例;年齡45～75歲,平均(63.60±8.10)歲;腺癌30例,鱗癌5例;口服吉非替尼15例,阿法替尼9例,奧希替尼11例;腹瀉分級:1級6例,2級29例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌臨床診療指南(2021版)》[9]中NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床以咳嗽、咯痰、咯血、喘鳴、胸悶、氣急、胸痛等為主要臨床表現(xiàn)。經(jīng)基因檢測確定NSCLC EGFR基因突變。腹瀉診斷參照《內(nèi)科學(xué)》[10]:排便次數(shù)增多(>3次/d),或糞便量增加(>200 g/d),或糞質(zhì)稀薄(含水量>85%)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]、《泄瀉中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn),辨證為泄瀉脾氣虧虛證[12]。主癥:大便次數(shù)增多,每日3次以上,便質(zhì)稀溏或呈水樣便;次癥:神疲乏力,食少納呆,食后腹脹,面色萎黃;舌脈:舌質(zhì)淡,苔薄白,脈細(xì)弱。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),且腹瀉分級屬于1～2級;吉非替尼、阿法替尼、奧希替尼治療過程中出現(xiàn)腹瀉的患者;年齡18～75歲,性別不限;預(yù)計存活3個月以上;Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS)[11]≥60分;觀察期間未進(jìn)行放化療等其他特殊治療;依從性好,有隨訪可能。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 靶向治療同時合并化療等其他抗腫瘤治療者;有消化道出血、腸梗阻等需禁食者;與靶向治療無關(guān)的腹瀉,如腫瘤自身所引起、化療相關(guān)性、腸道感染性、急性中毒所致、肝膽胰源性、消化道器質(zhì)性病變所致、內(nèi)分泌疾病相關(guān)性腹瀉等;伴有心、肝、腎、腦、造血系統(tǒng)等較嚴(yán)重的疾病者;過敏體質(zhì)或已知對本研究中藥成分過敏者;妊娠期、哺乳期婦女;臨床資料不完整者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予參苓白術(shù)顆粒(云南騰藥制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字Z53020280)6 g,每日3次口服。

1.3.2 治療組 予調(diào)中益氣湯加味。藥物組成:炙黃芪60 g,黨參30 g,薏苡仁30 g,茯苓30 g,山藥30 g,麩炒蒼術(shù)20 g,升麻20 g,柴胡15 g,陳皮15 g,木香10 g,砂仁10 g,炙甘草5 g。以上均為顆粒劑,由江陰天江藥業(yè)有限公司提供。日1劑,開水200 mL沖服,每日3次飯后溫服。

1.3.3 療程 2組均7天為1個療程,治療2個療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前后中醫(yī)癥狀評分變化[11]。將大便泄瀉、神疲乏力、食少納呆、食后腹脹、面色萎黃按無、輕、中、重度各記0、2、4、6分。②比較2組治療前后KPS評分[11]。提高:KPS評分較治療前增加>10分,降低:KPS評分較治療前減少≥10分,穩(wěn)定:KPS評分較治療前增加或減少<10分。③觀察2組腹瀉復(fù)發(fā)情況。療程結(jié)束后第7天電話隨訪2組腹瀉療效顯效和有效的患者,若患者腹瀉程度加重,可將其判定為復(fù)發(fā)。

1.5 腹瀉療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效:療程結(jié)束后,腹瀉分級減少2級;有效:療程結(jié)束后,腹瀉分級減少1級;無效:未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[8]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 療效指數(shù)(尼莫地平法)= (治療前中醫(yī)證候評分-治療后中醫(yī)證候評分)/治療前中醫(yī)證候評分×100%。臨床痊愈:癥狀、體征消失或基本消失,中醫(yī)證候評分減少≥95%;顯效:癥狀、體征明顯改善,中醫(yī)證候評分減少≥70%;有效:癥狀、體征均好轉(zhuǎn),中醫(yī)證候評分減少≥30%;無效:癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,中醫(yī)證候評分減少<30%[11]?？傆行?(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組腹瀉療效比較 治療組總有效率91.43%(32/35),對照組總有效率77.14%(27/35),2組腹瀉療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療組優(yōu)于對照組。見表1。

表1 2組腹瀉療效比較 例

2.2 2組中醫(yī)證候療效比較 治療組總有效率91.43%(32/35),對照組總有效率68.57%(24/35),2組中醫(yī)證候療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療組優(yōu)于對照組。見表2。

表2 2組中醫(yī)證候療效比較 例

2.3 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 除對照組面色萎黃評分外,2組治療后其余癥狀評分均較本組治療前改善(P<0.05)。治療組治療后除食后腹脹評分外,其余癥狀均較對照組改善(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 分,M(P25,P75)

2.4 2組KPS評分比較 2組治療后KPS評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療組治療后KPS評分優(yōu)于對照組。見表4。

表4 2組KPS評分比較 例(%)

2.5 2組腹瀉復(fù)發(fā)情況比較 治療組復(fù)發(fā)率12.50%(4/32),對照組復(fù)發(fā)率37.04%(10/27),2組腹瀉復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療組低于對照組。見表5。

表5 2組腹瀉復(fù)發(fā)情況比較 例(%)

3 討論

肺癌是一種起源于支氣管黏膜和肺泡細(xì)胞的惡性腫瘤,其發(fā)病率逐年提升,病死率居惡性腫瘤之首[13],我國每年約有71.5萬人死于肺癌,占世界肺癌死亡病例數(shù)的39.8%[14]。從肺癌的病理組織學(xué)類型來看,80%～85%為NSCLC,包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等[15]。EGFR的異常表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[16],其在NSCLC中突變率較高。EGFR-TKI可顯著提高EGFR基因突變陽性NSCLC患者的總生存率和無進(jìn)展生存期[17]。當(dāng)前,以吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼、達(dá)克替尼和奧希替尼等為代表的EGFR-TKI已成為EGFR突變晚期NSCLC不可或缺的治療手段[18]。

腹瀉是EGFR-TKI最常見的不良反應(yīng)之一,臨床表現(xiàn)為大便次數(shù)明顯增多和大便性狀的改變,大便次數(shù)常>3次/d,大便性狀可表現(xiàn)為稀便、水樣便、黏膿便或膿血便[9],腹瀉嚴(yán)重時,患者可出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂、皮膚黏膜彈性變差、嗜睡、煩躁、高熱等脫水或中毒癥狀[19],嚴(yán)重影響了患者對靶向藥物的依從性及日常生活起居。有研究顯示,EGFR-TKI相關(guān)腹瀉的發(fā)生,可能與EGFR-TKI增加了腸道氯化物的分泌、改變了胃腸通透性、破壞了回腸組織等有關(guān)[20-22]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病以止瀉為主,常用藥物為洛哌丁胺、蒙脫石散、益生菌、可待因等,若患者腹瀉嚴(yán)重或出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂,則積極配合靜脈補液治療[5]。本研究對照組應(yīng)用參苓白術(shù)顆粒治療,其源于參苓白術(shù)散,出自《太平惠民和劑局方·卷三》,原文記載該方可治療“脾胃虛弱,飲食不進(jìn),多困少力,中滿痞噎,心忪氣喘,嘔吐泄瀉,及傷寒咳噫”,具有益氣健脾、滲濕止瀉之功。參苓白術(shù)散可調(diào)節(jié)脾胃升降,使脾胃運化功能正常,而脾主升清,胃主降濁,脾胃之氣健運,腹瀉減少[23-24]。研究顯示,參苓白術(shù)散可明顯降低結(jié)腸黏膜腫瘤壞死因子α(TNF-α)含量[25],這可能是該方治療腹瀉的機(jī)制之一。

根據(jù)臨床癥狀,可將EGFR-TKI相關(guān)腹瀉歸屬為中醫(yī)學(xué)泄瀉范疇。其病位主要在脾、胃,與肝、腎、大腸、小腸密切相關(guān),正如《古今醫(yī)徹·泄瀉論》指出“泄瀉之因多端,而要以脾胃為本”。其病機(jī)為脾虛濕盛,脾失健運,水濕不化,腸道清濁不分,傳化失司。有中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為,該病的發(fā)生可能與靶向藥物對腸胃的刺激作用或者靶向藥物的寒熱屬性有關(guān)[26],患者口服靶向藥物,脾胃之氣受損,加之患者素體脾胃虛弱,致使脾氣虧虛,脾失健運,水濕內(nèi)停,腸道傳化失常發(fā)為泄瀉。既往文獻(xiàn)研究表明[27-30],本病中醫(yī)證型以虛證居多,其中脾氣虧虛、脾胃虛弱、腎陽虛衰為最常見證型,以健脾益氣、化濕止瀉、溫補脾腎等治法為主。本研究選用脾氣虧虛證EGFR-TKI相關(guān)腹瀉作為研究對象,以健脾理氣、燥濕止瀉作為本病的基本治法,療效確切。調(diào)中益氣湯出自李東垣《脾胃論·卷中》“治四肢滿悶……大小便清利而數(shù),或上飲下便……嗜臥無力,不思飲食”,根據(jù)本病患者病情,本研究調(diào)中益氣湯加味對原方進(jìn)行了劑量及藥物上的調(diào)整。相較于原方,本研究所用黃芪經(jīng)炙后,其補氣升陽之功更甚,更適合脾氣虧虛證。甘草易為炙甘草,以加強(qiáng)補脾益氣之效。人參雖能大補元氣,但考慮其性過于溫燥,故取用黨參。在原方基礎(chǔ)上加薏苡仁、茯苓、山藥加強(qiáng)健脾止瀉之功,加砂仁溫脾止瀉。方中炙黃芪、黨參共為君藥,炙黃芪味甘微溫,補中益氣,升陽固表,黨參補脾益氣,與炙黃芪協(xié)同增效。麩炒蒼術(shù)燥濕健脾,砂仁溫脾止瀉,木香行氣健脾,陳皮理氣健脾,且防甘味藥導(dǎo)致滯滿,薏苡仁健脾止瀉,茯苓甘淡滲利,既健脾,又滲濕,山藥補脾肺腎,擅補脾胃之虛損,以上共為臣藥。升麻、柴胡升陽明、少陽之清氣,提中焦下陷之清氣,清陽升則濁陰降,為佐藥。炙甘草甘溫,補脾益氣,調(diào)和諸藥。全方共奏健脾理氣、燥濕止瀉之效,治療脾氣虧虛引起的泄瀉。有研究顯示,調(diào)中益氣湯可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,有助于緩解腫瘤病情,提高患者生活質(zhì)量[31]。調(diào)中益氣湯治療泄瀉,取得了滿意的臨床療效[32-33]。

本研究結(jié)果顯示,治療組腹瀉療效、中醫(yī)證候療效均優(yōu)于對照組(P<0.05)。除對照組面色萎黃評分外,2組治療后其余癥狀評分均較本組治療前改善(P<0.05)。治療組治療后除食后腹脹評分外,其余癥狀評分均較對照組改善(P<0.05)。治療組治療后KPS評分優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療組腹瀉復(fù)發(fā)率低于對照組(P<0.05)。說明調(diào)中益氣湯加味能更好地改善患者臨床癥狀,提高患者體力狀況,療效確切,并能更好地控制患者腹瀉復(fù)發(fā)情況,可使患者獲得更好的遠(yuǎn)期效益。

綜上所述,調(diào)中益氣湯加味治療NSCLC EGFR-TKI相關(guān)腹瀉,能明顯改善患者腹瀉癥狀,緩解臨床癥狀,提高體力狀況,降低腹瀉復(fù)發(fā)率,療效確切,安全可靠,為靶向治療后腹瀉的治療提供新的思路和用藥經(jīng)驗,值得臨床推廣應(yīng)用。