清熱祛濕方聯(lián)合鹽酸多西環(huán)素片治療體外受精-胚胎移植中慢性子宮內膜炎臨床觀察※

劉甘琳 李 瑄 葉敦敏

(1.廣東省廣州市木棉花專科門診部,廣東 廣州 510405;2.廣州中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院婦二科,廣東 廣州 510405)

慢性子宮內膜炎是育齡期女性常見的一種非特異性慢性盆腔炎癥[1],其臨床表現(xiàn)大多不典型,部分可表現(xiàn)為輕微的下腹部墜脹痛、腰骶部酸痛、可伴有不規(guī)則陰道出血、月經不規(guī)律來潮、經量增多、白帶異?；蚵耘枨煌吹取Ｈ糁委煵患皶r可演變成盆腔炎、子宮肌炎,導致不孕或流產,嚴重影響女性的正常生活。研究發(fā)現(xiàn),慢性子宮內膜炎與女性生殖之間關系密切,慢性子宮內膜炎的發(fā)生使子宮內膜微環(huán)境發(fā)生改變,影響子宮內膜容受性,從而降低臨床妊娠率[2]。目前,臨床上治療慢性子宮內膜炎尚無明確診療方案,多為經驗性口服抗生素治療,但單純使用抗生素治療效果并不顯著,中醫(yī)藥治療具有一定優(yōu)勢。2021年1月1日至2022年1月31日,我們應用清熱祛濕方聯(lián)合鹽酸多西環(huán)素片治療體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中慢性子宮內膜炎40例,并與鹽酸多西環(huán)素片治療40例對照觀察,結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為廣州中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院婦科門診(50例)及婦二科住院(30例)患者,按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組40例,年齡24～42歲,平均(32.63±4.58)歲;不孕病程1～8年,平均(3.75±1.56)年。對照組40例,年齡23～41歲,平均(31.80±5.04)歲;不孕病程1～7年,平均(3.63±1.44)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《實用婦產科學》[3]中慢性子宮內膜炎的診斷標準,宮腔鏡檢查+CD 138病理學診斷為慢性子宮內膜炎。

1.2.2 納入標準 年齡22～42歲;行輔助生育技術助孕失敗1次或以上;自愿接受且能堅持治療方案者;自愿且能配合相關檢查者;參加本項研究前3個月未服用相關抗生素藥物治療者。

1.2.3 排除標準 對研究藥物過敏者;子宮內膜結核者;子宮內膜異位癥患者;合并嚴重心腦血管疾病、肝、腎功能異常者;合并嚴重精神類疾病或者身體疾病不宜妊娠者;依從性差、不配合檢查治療者;拒絕服用中藥者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予鹽酸多西環(huán)素片(廣東華南藥業(yè)集團有限公司,國藥準字 H44025005)100 mg,每日2次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加清熱祛濕方。藥物組成:毛冬青20 g,忍冬藤15 g,茯苓20 g,茵陳15 g,五指毛桃20 g,白術10 g,香附10 g,蒼術10 g,丹參15 g,三七10 g,陳皮6 g,甘草6 g。氣虛者加黃芪、黨參;血熱者加地榆、牡丹皮;濕盛者加澤瀉、車前草。日1劑,水煎2次取汁300 mL,分早、晚飯后溫服。

1.3.3 療程 2組均治療14天停藥,待下次月經干凈后3～7天內不同房行子宮內膜抽吸,取子宮內膜組織送檢病理,送檢項目為全自動免疫組化CD138評估治療情況,如慢性子宮內膜炎治療無效,則繼續(xù)原治療方案1個療程,以此類推,3個療程為治療截點完成出組。

1.4 觀察指標及方法 ①中醫(yī)證候積分,參照《中藥新藥臨床研究指南(試行)》[4]制定,對主癥下腹部墜脹痛、腰骶部疼痛、帶下異常按照無(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)記分,次癥月經不調、痛經、神疲乏力按照無(0分) 、有(1分)記分。②治療前后采集2組患者靜脈血5 mL,檢測血清炎癥因子白細胞介素1β(IL-1β)、IL-2和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。③療程結束后隨訪6個月,觀察2組臨床妊娠結局,記錄臨床妊娠率(移植后28天陰道彩超下見到孕囊的周期數(shù)/移植周期數(shù)),統(tǒng)計臨床妊娠中孕12周B超檢測胎兒頸后透明膜厚度(NT)正常率及流產率。

1.5 臨床療效標準 觀察2組治療后高倍鏡(×400)下子宮內膜間質中出現(xiàn)CD138陽性漿細胞個數(shù)。顯著改善:子宮內膜間質細胞未查見CD138陽性漿細胞浸潤或少量淋巴細胞浸潤;有效:子宮內膜間質見1～4個CD138陽性漿細胞和淋巴細胞浸潤;無效:子宮內膜間質仍有≥5個CD138陽性漿細胞浸潤及大量淋巴細胞浸潤[5]。總有效率=(顯著改善例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率95.00%(38/40),對照組總有效率80.00%(32/40),治療組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 分,四位數(shù)(P25,P50,P75)

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組治療前各項中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),2組治療后各項中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療組治療后下腹部墜脹痛、帶下異常、月經不調、痛經評分均較本組治療前改善(P<0.05),對照組治療后下腹部墜脹痛、腰骶部疼痛、帶下異常評分均較本組治療前改善(P<0.05)。見表 2。

2.3 2組治療前后血清炎癥因子水平比較 2組治療后血清IL-1β、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05),IL-2水平較本組治療前升高(P<0.05);治療后治療組血清IL-1β、TNF-α水平均低于對照組(P<0.05),血清IL-2水平均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候總積分比較 2組治療后中醫(yī)證候總積分較本組治療前降低(P<0.05);2組中醫(yī)證候總積分差值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候總積分比較 分

2.5 2組臨床妊娠結局比較 治療組NT正常率52.50%(21/40),流產率12.50%(5/40);對照組NT正常率25.00%(10/40),流產率27.50%(11/40)。治療組臨床妊娠結局優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組臨床妊娠結局比較 例(%)

3 討論

正常狀態(tài)下,女性機體具有良好的自我保護機制,其陰道內環(huán)境呈酸性,陰道內菌群處于相對穩(wěn)定的平衡狀態(tài),宮頸黏液可發(fā)揮一定的防御屏障作用,能幫助機體及時、有效地避免感染形成[6]。而當女性機體免疫防御能力下降,或受到外源性的病原微生物感染時,則易導致女性盆腔炎、陰道炎或子宮內膜炎的發(fā)生。臨床研究發(fā)現(xiàn),試管移植失敗的不孕癥患者中慢性子宮內膜炎占14%～67.5%[7-8]。IVF-ET中慢性子宮內膜炎發(fā)生的病因尚無明確定論,目前認為最常見因素為子宮內膜受到多種病原菌感染。但病原微生物侵入只是誘因,慢性子宮內膜炎的發(fā)生更在于病原微生物與子宮內膜表面各免疫因子間的相互作用。通常表現(xiàn)在多種炎癥細胞浸潤和免疫因子滲出,使子宮內膜發(fā)生病理性改變,出現(xiàn)腺體萎縮及間質纖維化,使子宮內膜微環(huán)境發(fā)生改變,從而破壞子宮內膜功能[9]。慢性子宮內膜炎臨床癥狀大多不典型,影響女性生活質量,甚則導致不孕或各種不良妊娠結局。針對慢性子宮內膜炎的治療尚無金標準,目前臨床根據(jù)子宮內膜病原體微生物的培養(yǎng)結果選擇相應抗生素進行針對性治療。多西環(huán)素為一線廣譜抗菌藥物,內含β內酰胺酶抑制劑,半衰期長,治療革蘭陽性菌和革蘭陰性菌療效顯著[10]。這種治療方式短期內可取得一定療效,但長期使用易使機體產生耐藥性,加劇菌群失調的惡性循環(huán),因而單純抗生素治療效果并不理想。

中醫(yī)學認為,慢性子宮內膜炎主要發(fā)病機制為濕、熱、毒交結[11],與氣血相搏,阻礙胞絡氣機,濕邪纏綿難愈,蘊結胞宮。加之正氣不足,無力抗邪,濕邪留戀,損傷沖任,胞脈失養(yǎng)[12],同時中醫(yī)學認為“正氣存內,邪不可干”,任何疾病的發(fā)生發(fā)展,取決于正氣盛衰。正氣充盛,邪無可入,正氣不足,則無力抵御外邪入侵,從而導致疾病發(fā)生。由此可見,慢性子宮內膜炎往往虛實夾雜之證多見,治療當注重祛邪與扶正相結合。我們認為,濕熱是本病形成的病理基礎,濕邪入侵,阻遏氣機,蘊結胞宮,郁而化熱,加之正氣不足,無力抗邪外出,故而發(fā)為病。因此,采用清熱祛濕治療同時,佐以健脾益氣扶正,標本兼顧。本研究清熱祛濕方中毛冬青、五指毛桃二者均屬嶺南道地藥材,毛冬青清熱祛濕解毒,加用五指毛桃,其效類黃芪,善健脾補肺益氣而氣力稍弱,雖不如黃芪效力迅猛,但又具有行氣利濕之效,更適用于慢性子宮內膜炎患者脾虛濕重的病理特點。以二者為君,契合嶺南地區(qū)獨特的濕熱氣候導致的濕熱體質者。本病濕邪黏滯為患,故以茵陳清濕熱,蒼術燥濕健脾,增強君藥清熱祛濕解毒效果,二藥為臣藥。白術固表止汗,燥濕健脾,茯苓利水滲濕,健脾和胃,二者協(xié)助固護脾胃之氣,香附理氣寬中,陳皮理氣行滯,合五指毛桃祛除濕熱邪氣之患,三七化瘀止痛,活血定痛,丹參祛瘀止痛,活血通經,合毛冬青散血瘀之邪,共為佐藥。 甘草為使藥,其性甘潤平和,入肺、脾二經,與五指毛桃、白術合用,既調和諸藥,又兼補脾臟之虛。諸藥相輔相成,標本兼治,清熱祛濕,活血祛瘀,祛邪外出?，F(xiàn)代藥理研究表明,毛冬青具有較強的消炎抗菌、改善局部微循環(huán)的作用[13];五指毛桃具有增強機體免疫應答能力、抗炎抑菌抗氧化的作用[14];三七、丹參活血化瘀類藥物能有效改善機體局部微循環(huán),同時有抗菌消炎功效[15]。

研究表明,慢性子宮內膜炎的產生會導致IL-1β、TNF-α等大量促炎細胞因子的過度釋放,破壞子宮內膜微環(huán)境,打破機體免疫平衡,從而影響子宮內膜對胚胎的接受能力,產生不良妊娠結局[7,16]。本研究結果顯示,2組治療后血清IL-1β、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05),IL-2水平較本組治療前升高(P<0.05);治療后治療組血清IL-1β、TNF-α水平均低于對照組(P<0.05),血清IL-2水平均高于對照組(P<0.05)。說明清熱祛濕方聯(lián)合鹽酸多西環(huán)素片治療IVF-ET中慢性子宮內膜炎,能改善機體炎癥水平,與大多數(shù)學者[17-21]研究結果相似。

同時,治療組NT正常率52.50%(21/40),流產率12.50%(5/40);對照組NT正常率25.00%(10/40),流產率27.50%(11/40)。治療組臨床妊娠結局優(yōu)于對照組(P<0.05),說明清熱祛濕方聯(lián)合鹽酸多西環(huán)素片治療IVF-ET中慢性子宮內膜炎,可明顯改善臨床妊娠結局,有效減少孕早期自然流產等不良妊娠結局發(fā)生。

綜上所述,清熱祛濕方聯(lián)合鹽酸多西環(huán)素片治療IVF-ET中慢性子宮內膜炎,可提高臨床療效,改善患者炎癥狀態(tài),減少不良妊娠結局發(fā)生,提高臨床妊娠率。