胃內(nèi)灌注治療急性重度有機(jī)磷中毒患者的臨床療效及預(yù)后影響因素分析

田 飛 席祖洋 李茶香 萬鳳知 桂升敏 彭喆康 劉 敏 張 蓉 瞿星光 張朝輝

(1.三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院]重癥醫(yī)學(xué)科 &三峽大學(xué) 麻醉與危重癥研究所,湖北宜昌 443003;2.三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院]護(hù)理部 &三峽大學(xué) 臨床護(hù)理研究中心,湖北 宜昌 443003;3.三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院]急診與危重癥醫(yī)學(xué)科,湖北 宜昌 443003)

有機(jī)磷(organophosphorus,OP)農(nóng)藥中毒每年導(dǎo)致全球約110 000人死亡,并且每6名自殺者中就有1人死于OP 農(nóng)藥中毒[1]。隨著現(xiàn)代農(nóng)業(yè)和工業(yè)的不斷發(fā)展,OP 化合物廣泛用于農(nóng)藥、殺蟲劑和化學(xué)工業(yè)中,以提高農(nóng)作物產(chǎn)量和控制害蟲。與此同時(shí),與OP化合物接觸引起的急性中毒事件也在全球范圍內(nèi)不斷增加[2]。據(jù)報(bào)道,禁止使用OP 殺蟲劑(Ⅰ類毒性化合物)可使因服用這些化合物自殺而死亡的人數(shù)大幅減少[3-4]。

急性重度有機(jī)磷中毒(acute severe organophosphate poisoning,ASOP)對(duì)人類健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)都造成了嚴(yán)重威脅,ASOP可導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列嚴(yán)重的生理變化,如抑制乙酰膽堿酯酶、干擾神經(jīng)系統(tǒng)功能、引發(fā)呼吸困難和心血管系統(tǒng)紊亂等[5-6]。ASOP的嚴(yán)重性和復(fù)雜性以及患者之間的個(gè)體差異使得早期診斷和治療變得非常復(fù)雜[7]。因此,我們迫切需要深入了解ASOP 的影響因素,以制定更有效的干預(yù)措施和改善患者預(yù)后[8]。ASOP 搶救的關(guān)鍵是快速將OP農(nóng)藥從體內(nèi)排出,盡可能減少吸收。首選方法是洗胃,而胃內(nèi)灌注(溫水、去甲腎上腺素稀釋溶液)及導(dǎo)瀉是增強(qiáng)洗胃效果、加快胃內(nèi)容物清除的有效手段[9-10]。本研究旨在通過對(duì)ASOP 患者的臨床資料進(jìn)行全面分析,識(shí)別與患者預(yù)后相關(guān)的關(guān)鍵因素,探討胃腸導(dǎo)瀉+胃內(nèi)灌注交替進(jìn)行在ASOP患者救治中的治療效果,并基于這些因素構(gòu)建一個(gè)可靠的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型[11]。我們希望通過本研究提前識(shí)別ASOP高風(fēng)險(xiǎn)患者,并為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)提供更準(zhǔn)確的治療決策支持,以提高患者的生存率、改善患者的生活質(zhì)量,并為ASOP的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧分析2020年6月—2023年6月在宜昌市中心人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科就診的86 例ASOP患者。其中2020年6月—2021年12月收治的47例ASOP患者采用溫水洗胃+胃腸導(dǎo)瀉,為對(duì)照組;于2022年1月—2023年6月收治的39例ASOP 患者采用溫水洗胃+胃腸導(dǎo)瀉+胃內(nèi)灌注,為觀察組。所有納入患者病史、臨床癥狀、體征均符合《急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒診治臨床專家共識(shí)(2016)》[12]中ASOP 診斷標(biāo)準(zhǔn):①全血膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)活力在正常值30%以下;②有毒蕈堿樣癥狀和煙堿樣癥狀;③出現(xiàn)肺水腫、腦水腫、呼吸功能衰竭、昏迷等重要臟器功能衰竭。本研究獲得了宜昌市中心人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(No:2023-118-01)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者均明確有口服有機(jī)磷農(nóng)藥史,且診斷為ASOP;②中毒至洗胃時(shí)間<3.0 h;③年齡>14歲。

排除標(biāo)準(zhǔn):①既往存在心、肝、腎、肺等器官功能嚴(yán)重異常,或血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)嚴(yán)重疾病患者;②存在混合性藥物中毒患者;③精神障礙、不能配合治療或中途退出治療者。

1.3 研究方法

兩組患者均行氣管插管,置入鼻胃管后,取左側(cè)臥位,進(jìn)行溫水洗胃+胃腸導(dǎo)瀉。

1.3.1 對(duì)照組治療方法

溫水洗胃:用溫水(32～35℃)進(jìn)行胃部沖洗,避免患者發(fā)生寒戰(zhàn),直至洗出無農(nóng)藥味的澄清液。

胃腸導(dǎo)瀉:用20%甘露醇250 mL+思密達(dá)稀釋為懸浮液,開水浸泡20 g大黃粉,20%甘露醇250 mL+30 g活性炭稀釋為懸浮液,將3種液體通過鼻胃管注入胃內(nèi),24 h內(nèi)完成導(dǎo)瀉。

常規(guī)給予阿托品、膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)復(fù)能劑、血液凈化及其他對(duì)癥治療。

1.3.2 觀察組治療方法

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加胃內(nèi)灌注治療,即采用0.008% 的去甲腎上腺素溶液(32～35℃,1 000～5 000 mL)反復(fù)灌洗胃部,直至胃液澄清無農(nóng)藥味。灌注和導(dǎo)瀉每4 h交替進(jìn)行一次。

1.4 觀察指標(biāo)

收集兩組患者的性別、年齡等一般人口學(xué)資料,統(tǒng)計(jì)兩組患者服藥到洗胃時(shí)間(min)、腸道清潔時(shí)間(h)、ChE 恢復(fù)時(shí)間(天)、阿托品化時(shí)間(min)、阿托品使用劑量(mg)、機(jī)械通氣時(shí)間(天)、住院時(shí)間(天)及中間綜合征的例數(shù)以及患者的預(yù)后結(jié)局。記錄患者入院后的心率、白細(xì)胞(white blood cell,WBC)計(jì)數(shù)、ChE、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ,APACHE Ⅱ)、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)。隨訪時(shí)間為30天,患者生存為病情穩(wěn)定或出院,患者死亡為30天內(nèi)院內(nèi)死亡或出院后因有機(jī)磷中毒而死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,呈正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析,多因素生存資料采用Cox模型進(jìn)行分析,采用R 4.1.3軟件Nomogram 程序包建立預(yù)后列線圖模型,通過Harrell's C-statistic計(jì)算一致性指數(shù)(C-index),用Bootstrap法迭代1 000次進(jìn)行列線圖模型校正。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

對(duì)照組患者平均年齡為44.81±15.37 歲,34.04%為男性;觀察組患者平均年齡為40.21±15.49,28.21%為男性。兩組ASOP 患者性別、年齡、職業(yè)、服藥劑量、心率等一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料分析[n(%)]

表1 兩組患者一般資料分析[n(%)]

注: WBC:白細(xì)胞計(jì)數(shù);ChE:膽堿酯酶;APACHEⅡ:急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ;CRP:C 反應(yīng)蛋白;BMI:身體質(zhì)量指數(shù)

2.2 兩組患者治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較

觀察組患者的腸道清洗時(shí)間(13.49±2.26天 vs 15.38±4.12天)、膽堿酯酶(ChE)恢復(fù)時(shí)間(6.06±2.30天 vs 7.21±2.50天)、阿托品化時(shí)間(60.59±15.82 min vs 72.51±20.56 min)、阿托品使用劑量(181.03±58.97 mg vs 213.28±43.52 mg)、機(jī)械通氣時(shí)間(2.22±1.16天 vs 3.53±1.47天)、住院時(shí)間(7.03±2.62天 vs 8.34±2.52天)和中間綜合征發(fā)生率(5.13% vs 21.28%)較對(duì)照組均明顯減少(均P<0.05)。兩組患者預(yù)后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。觀察組患者累計(jì)生存率高于對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log rank=3.147,P=0.076),見圖1。

表2 治療后兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較[,n(%)]

表2 治療后兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較[,n(%)]

注:ChE:膽堿酯酶

圖1 兩組患者的生存分析曲線圖

2.3 單因素和多因素Cox回歸分析

以ASOP患者預(yù)后結(jié)局(死亡=1,生存=2)為因變量,以年齡、服藥到就診時(shí)間、服藥劑量、服藥到洗胃時(shí)間、WBC、CRP、ChE、心率、APACHEⅡ評(píng)分、BMI及治療方式(對(duì)照組為參照)為自變量進(jìn)行單因素和多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示,在單因素Cox回歸分析中,兩組患者心率和BMI無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。采用Backward:LR 法,變量進(jìn)入方程水準(zhǔn)為α=0.05,剔除水準(zhǔn)為α=0.1,建立多因素Cox回歸模型。結(jié)果顯示:服藥劑量、服藥到洗胃時(shí)間、CRP、ChE和APACHEⅡ評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),是ASOP患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素,見表3。

表3 單因素和多因素Cox回歸分析

2.4 風(fēng)險(xiǎn)概率列線圖及模型校準(zhǔn)

以ASOP患者預(yù)后結(jié)局為因變量,以多因素Cox回歸分析篩選的變量及治療方式作為預(yù)測(cè)變量,運(yùn)用R 4.1.3軟件進(jìn)行Nomogram 分析。Nomogram 結(jié)果顯示,服藥到洗胃時(shí)間、服藥劑量、ChE、APACHE Ⅱ、CRP、治療方式是ASOP 患者死亡的影響因素,根據(jù)每個(gè)變量的點(diǎn)對(duì)應(yīng)軸的位置計(jì)算得分,各指標(biāo)得分相加即可計(jì)算總分,總分越大患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。模型的C-index=0.949,標(biāo)準(zhǔn)誤(Se)=0.016,模型具有很好的區(qū)分度,見圖2。經(jīng)重抽樣自助法(Boot-strap)對(duì)內(nèi)部數(shù)據(jù)抽樣1 000次,模型5天和10天的實(shí)際概率與預(yù)測(cè)概率有一定的偏倚,存在高估死亡風(fēng)險(xiǎn)的可能,見圖3。

圖2 ASOP患者風(fēng)險(xiǎn)概率預(yù)測(cè)Nomogram

圖3 ASOP患者風(fēng)險(xiǎn)概率預(yù)測(cè)Nomogram 校準(zhǔn)

3 討論

ASOP起病急、進(jìn)展快,患者病情危重。OP化合物促進(jìn)乙酰膽堿酯酶磷酸化,乙酰膽堿酯酶的不可逆抑制會(huì)導(dǎo)致突觸中乙酰膽堿的過量積累,導(dǎo)致毒蕈堿和煙堿膽堿能受體的過度刺激,產(chǎn)生急性膽堿能綜合征或急性膽堿能危象[13-15]。OP 化合物會(huì)直接損傷胃腸道,使胃腸黏膜缺血受損,導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素侵襲,造成腸源性內(nèi)毒素血癥及急性肺損傷[16-17]。OP中毒急性期最常見的死亡原因是呼吸衰竭,嚴(yán)重程度取決于OP化合物的化學(xué)性質(zhì)及攝入劑量,由于對(duì)乙酰膽堿酯酶的緩慢抑制以及延遲轉(zhuǎn)化為活性化合物,復(fù)發(fā)性膽堿能毒性和呼吸衰竭可能會(huì)在很久之后發(fā)生,24 h內(nèi)發(fā)生的呼吸衰竭稱為中間綜合征[18-19]。

ASOP搶救的關(guān)鍵是需要及早、快速地排毒和解毒,洗胃有助于減少OP 吸收,從而降低中毒的嚴(yán)重程度[20]。本研究結(jié)果顯示,服藥到洗胃時(shí)間越長,ASOP患者預(yù)后越差。研究表明[21],要盡早洗胃,最好在中毒后的1 h內(nèi)實(shí)施,并在洗胃后持續(xù)引入生理鹽水或活性炭等液體,清除胃內(nèi)的有機(jī)磷殘留物,進(jìn)一步減少OP的吸收[22]。導(dǎo)瀉是通過使用瀉藥來促使腸道排出廢物,清除胃腸道中的OP 殘留物,加速OP排出[23]。

本研究中,使用思密達(dá)+大黃水+20%甘露醇+活性炭在洗胃后進(jìn)行胃腸導(dǎo)瀉,這些導(dǎo)瀉排毒措施可盡可能減少OP化合物在胃腸道內(nèi)的停留時(shí)間,從而減少吸收。研究顯示[24],大黃素可抑制機(jī)體腫瘤壞死因子-α的表達(dá),降低血清中一氧化氮水平,降低肺部毛細(xì)血管細(xì)胞膜的通透性,增加肺的通氣氧合功能及通氣血流比值。另有研究顯示[25],大黃素通過調(diào)節(jié)肺組織核因子相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件信號(hào)通路,上調(diào)核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2(NF-E2-related factor 2,Nrf-2)及其介導(dǎo)產(chǎn)生的基因表達(dá),降低丙二醛水平,從而抑制急性肺損傷的發(fā)生。思密達(dá)是抗胃腸脹氣的藥物,通常用于減輕胃腸道內(nèi)的氣體積聚和氣脹癥狀,思密達(dá)進(jìn)入胃腸道后覆蓋于腸腔表面,破壞氣體表面張力,有效吸附腸道內(nèi)的OP毒物,使OP毒物在胃腸道中更容易排出[26]。甘露醇因其高滲作用可吸收胃腸道組織中的水分,從而抑制腸道吸收水分與毒物,使腸道被動(dòng)擴(kuò)張活動(dòng),增強(qiáng)腸道的蠕動(dòng)與排泄速度,進(jìn)而降低胃腸道對(duì)OP毒物的吸收[27]。

本研究觀察組在洗胃及胃腸導(dǎo)瀉的基礎(chǔ)上采用去甲腎上腺素稀釋溶液進(jìn)行胃內(nèi)灌注。去甲腎上腺素稀釋溶液通過刺激腸胃平滑肌的收縮,促使胃腸道內(nèi)容物向下移動(dòng),促進(jìn)腸胃排空和毒物清除[28]。同時(shí),在ASOP中可能會(huì)導(dǎo)致患者心血管系統(tǒng)的抑制,發(fā)生低血壓和心動(dòng)過緩,去甲腎上腺素可以提高心肌收縮力和心輸出量,有助于提高血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性,維持器官灌注[29]。因此,本研究中觀察組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上,采用胃內(nèi)灌注能有效降低ASOP 患者腸道清洗時(shí)間、ChE恢復(fù)時(shí)間、阿托品化時(shí)間、阿托品使用劑量、機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間。

單因素及多因素Cox回歸結(jié)果顯示,服藥劑量、服藥到洗胃時(shí)間、CRP、ChE以及APACHEⅡ評(píng)分是ASOP患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。在此基礎(chǔ)上我們建立預(yù)后模型,更準(zhǔn)確地評(píng)估ASOP 患者發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn),并指導(dǎo)臨床醫(yī)生采取相應(yīng)的干預(yù)措施。值得注意的是,Nomogram 結(jié)果顯示,胃內(nèi)灌注的使用與否也在一定程度上影響患者預(yù)后,這可能意味著胃內(nèi)灌注在ASOP患者救治中具有一定的臨床價(jià)值。

盡管我們的研究取得了一些重要的發(fā)現(xiàn),為ASOP患者的預(yù)后預(yù)測(cè)提供了一些初步見解,但仍存在一定局限性。首先,本研究樣本量較小;其次,可能還有如遺傳、免疫狀況等影響ASOP 患者預(yù)后的因素未被納入;此外,還需深入研究胃腸導(dǎo)瀉+胃內(nèi)灌注的作用機(jī)制,以確定其在ASOP 患者中的最佳應(yīng)用方式。希望未來能進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究,進(jìn)一步探索ASOP 患者的有效治療方式及預(yù)后影響因素,并開展長期隨訪研究,以了解ASOP 患者的長期康復(fù)情況和生活質(zhì)量。

綜上所述,洗胃+胃腸導(dǎo)瀉+胃內(nèi)灌注可有效改善ASOP患者的治療效果,降低腸道清洗時(shí)間、ChE恢復(fù)時(shí)間、阿托品化時(shí)間、阿托品使用劑量、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間以及中間綜合征發(fā)生率。另外,服藥劑量、服藥到洗胃時(shí)間、CRP、ChE、APACHEⅡ評(píng)分及治療方式是ASOP患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。