苦黃注射液預(yù)防抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的藥物性肝損傷患者療效研究*

任 浩,劉力偉,施 維,劉 波,吳于青,呂 芹

結(jié)核病(tuberculosis,TB)是臨床常見的慢性傳染病,是全球關(guān)注的嚴(yán)重公共衛(wèi)生和社會問題[1]。臨床上,常以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等藥物聯(lián)合應(yīng)用作為治療TB的標(biāo)準(zhǔn)一線抗結(jié)核藥物 (anti-tuberculosis drugs,ATD)。肝毒性是ATD常見且嚴(yán)重的不良反應(yīng),可能需要中斷或修改抗結(jié)核治療方案,導(dǎo)致治療失敗、復(fù)發(fā)和耐藥,且多數(shù)患者因肝功能受損導(dǎo)致治療依從性變差,從而顯著降低了對TB的控制率[2]。ATD是引起我國急性藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)的主要病因,約占全部病例的21.2%[3]。根據(jù)目前的建議,只要肝損傷達(dá)到安全閾值,即需要中斷抗結(jié)核治療,以避免嚴(yán)重的DILI發(fā)生[4]。然而,并不是所有轉(zhuǎn)氨酶升高都提示真正的DILI,同時存在藥物性肝損傷適應(yīng)現(xiàn)象(phenomenon of adaptation to drug-induced liver injury),是指一些能夠誘發(fā)嚴(yán)重特異質(zhì)性藥物性肝損傷的藥物,可引起短暫的、無癥狀的肝臟生化指標(biāo)升高,繼續(xù)使用相同藥物和劑量時,升高的血清肝臟生化指標(biāo)會恢復(fù)正常,稱之為對肝損傷的適應(yīng)現(xiàn)象[5]。認(rèn)識藥物性肝損傷適應(yīng)現(xiàn)象的意義在于有可能減少或避免不必要的停藥,以免失去控制重要臨床疾病的手段。據(jù)報道,ATD引起的藥物性肝損傷適應(yīng)現(xiàn)象發(fā)生在20%或更多的抗結(jié)核藥物治療患者[6],但我們目前的檢測不能正確區(qū)分藥物性肝損傷適應(yīng)現(xiàn)象與DILI,大多數(shù)因丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)升高而中斷治療的患者可以耐受重新開始的標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案,提示是肝損傷適應(yīng)現(xiàn)象而不是 DILI,但導(dǎo)致過早的中斷治療可能影響了抗結(jié)核治療的療效。因此,控制抗結(jié)核治療過程中的肝損傷適應(yīng)現(xiàn)象也是一項必要的舉措[7]。本研究進(jìn)行了一項前瞻性、隨機、臨床對照試驗,以評估苦黃注射液預(yù)防性治療抗結(jié)核藥物性肝損傷的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 該研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),并符合《赫爾辛基宣言》的要求。 患者充分了解研究的性質(zhì)、疾病、藥物特征、治療方法和參與研究所涉及的義務(wù)。每個參與者都給出知情同意書。2022年3月～2022年11月我院收治的肝功能正常的初治肺結(jié)核患者102例,符合《肺結(jié)核基層診療指南(2018年)》[8]初治肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)胸部DR檢查發(fā)現(xiàn)肺部有活動性結(jié)核病和痰菌檢查陽性。排除5例不能接受靜脈輸液治療患者,將97例(男53例,女44例,年齡為27～64歲,平均年齡為46.44±7.66歲)患者納入研究,隨機將患者分為試驗組50例和對照組47例,兩組性別、年齡和病情差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。參考《抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[9]標(biāo)準(zhǔn)診斷DILI,適應(yīng)性肝損傷是指輕中度血清ALT升高[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重的肝、腎功能障礙、合并其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病、既往存在肝損害史、合并結(jié)核性腦膜炎、腸結(jié)核等肺外結(jié)核、妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 給予所有患者乙胺吡嗪/利福霉素/異煙肼(沈陽紅旗制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20051903)口服治療,即乙胺吡嗪利福異煙片(Ⅱ,含利福平150 mg,異煙肼75 mg,吡嗪酰胺400 mg,鹽酸乙胺丁醇275 mg),1次/d。對于體質(zhì)量為38～54 kg的患者,每日3片,對于體質(zhì)量為55～70 kg的患者,每日4片,對于71 kg以上的患者每日5片。試驗組在此抗癆的基礎(chǔ)上聯(lián)合苦黃注射液(常熟雷允上制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字 Z10960004)3支,加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注,1次/d。治療觀察8周。

1.3 觀察指標(biāo) 常規(guī)檢測血生化指標(biāo)(杭州艾康生物技術(shù)有限公司);采用雙抗體夾心 ELISA 法檢測血清白介素 6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor- α,TNF-α)水平(上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司);采用放射免疫法檢測血清血紅素加氧酶(heme oxygenase,HO-1)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平(武漢默沙克生物科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝損傷發(fā)生率比較 在治療8周末,試驗組適應(yīng)性肝損傷和DILI發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05,表1)。

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療前,兩組各項肝功能指標(biāo)水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);在治療8周末,試驗組血清ALT、AST和TBIL水平顯著低于對照組(P<0.05,表2)。

2.3 兩組血清氧化應(yīng)激和炎癥因子水平比較 在治療8周末,試驗組血清HO-1和SOD水平顯著高于(P<0.05),而血清IL-6和TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05,表3)。

表1 兩組肝損傷發(fā)生率(%)比較

表2 兩組血生化指標(biāo)比較

表3 兩組血清氧化應(yīng)激和炎性細(xì)胞因子水平比較

3 討論

抗結(jié)核藥物性肝損傷是指由ATD通過直接肝毒性或代謝產(chǎn)生的有毒或免疫原性中間體引起的肝臟損傷,可以表現(xiàn)為無癥狀轉(zhuǎn)氨酶升高,也可呈急性肝炎,甚至是急性肝壞死,嚴(yán)重影響肺結(jié)核病患者治療效果和預(yù)后[9]。ATD對肝臟的損傷機制至少包括：(1)直接肝損傷：研究發(fā)現(xiàn)異煙肼在體內(nèi)可代謝為有毒的乙酰肼或肼,吡嗪酰胺在體內(nèi)可代謝為有毒的吡嗪酸和5-羥基吡嗪酸,這些產(chǎn)物與肝損傷有直接的關(guān)系[10];(2)細(xì)胞代謝紊亂與肝損傷：近年研究發(fā)現(xiàn)利福平可干擾膽汁酸和膽紅素代謝,異煙肼和利福平聯(lián)用可干擾血紅素生成途徑,而異煙肼、利福平和吡嗪酰胺聯(lián)用對三羧酸循環(huán)、精氨酸和脯氨酸代謝以及嘌呤代謝途徑均有不利的影響[11,12];(3)應(yīng)激反應(yīng)與肝損傷：體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)大劑量的異煙肼長時間服用可導(dǎo)致線粒體功能受損,包括三羧酸循環(huán)中的能量代謝和葡萄糖代謝,降低線粒體膜電位。超微結(jié)構(gòu)研究表明大劑量的利福平可導(dǎo)致線粒體腫脹。體外研究發(fā)現(xiàn)吡嗪酰胺可降低細(xì)胞三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate,ATP)和線粒體膜電位水平,并能抑制線粒體復(fù)合物 Ⅰ 活性,對線粒體形態(tài)也有一定程度的損傷。此外,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激研究結(jié)果表明異煙肼、吡嗪酰胺和利福平均可能通過細(xì)胞凋亡介導(dǎo)肝損傷[13-15];(4)免疫反應(yīng)與肝損傷：結(jié)核病患者在接受異煙肼、利福平和吡嗪酰胺聯(lián)合治療后會出現(xiàn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(LTTs)呈陽性的結(jié)果,其損傷機制還不明[16]。

研究證實,在抗結(jié)核治療期間,肺結(jié)核患者DILI發(fā)生率超過30%,其中因嚴(yán)重DILI致死率約為4.7%[9]。在ATD誘發(fā)的肝毒性方面,并非所有ALT升高都提示真正的DILI, 肝適應(yīng)現(xiàn)象發(fā)生在20%或更多的ATD治療患者[17]。本組資料顯示,大部分(11/16,68.8%)肝功能異常患者為輕度損傷,應(yīng)歸為適應(yīng)現(xiàn)象,但適應(yīng)現(xiàn)象背后的機制尚不清楚。無法適應(yīng)可能涉及環(huán)境或遺傳因素,或兩者兼而有之。有假說認(rèn)為抗炎細(xì)胞因子或氧化應(yīng)激蛋白的多態(tài)性可能使某些個體無法適應(yīng)和控制輕微的組織損傷[18]。TNF-α是在損傷性免疫反應(yīng)過程中突出的細(xì)胞因子,也可以促進(jìn)細(xì)胞死亡[19]。應(yīng)用適應(yīng)性應(yīng)激通路預(yù)測DILI發(fā)生研究顯示,氧化應(yīng)激通路SRXN1有重要意義,Srxn1和Foxo3α的上調(diào)可能通過增加抗氧化系統(tǒng)HO-1和SOD改善氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[20]。

本研究觀察了應(yīng)用苦黃注射液預(yù)防性治療抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生的安全性和有效性?？帱S注射液主要成分包括苦參、大黃、茵陳、春柴胡、大青葉等五味中藥。近年來的研究發(fā)現(xiàn),苦黃注射液可用于酒精性脂肪肝和藥物性肝損傷等疾病的治療,具有降低血清ALT、AST和TBIL水平,緩解肝區(qū)疼痛及延緩肝纖維化進(jìn)程等優(yōu)勢。本研究結(jié)果顯示,在治療8周末,試驗組血清ALT、AST和TBIL等指標(biāo)和肝損傷發(fā)生率均優(yōu)于對照組(P<0.05)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),試驗組患者治療后血清HO-1和SOD水平升高及IL-6和TNF-α水平降低非常明顯,提示在接受抗結(jié)核藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用苦黃注射液有利于機體炎癥氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié),對肝臟的保護可能起到關(guān)鍵作用。苦黃注射液安全性良好,能有效預(yù)防ATD誘導(dǎo)的肝損傷。