利拉魯肽聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療伴有糖脂代謝異常的非酒精性脂肪性肝病患者療效研究*

黃潔杰,鄭 倩,呂 睿,王瑞萍

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種與脂代謝紊亂、肥胖、血糖異常等胰島素抵抗和遺傳易感性均密切相關(guān)的慢性肝病,以肝細(xì)胞脂類物質(zhì)蓄積為其主要病理學(xué)改變,糾正代謝紊亂是防治NAFLD的策略之一[1]。除生活方式干預(yù)外,國(guó)內(nèi)外診治指南均建議對(duì)糖代謝異常者可應(yīng)用胰島素曾敏劑或胰高糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動(dòng)劑,以控制血糖[2,3]。利拉魯肽作為GLP-1受體激動(dòng)劑,不僅具有降糖效果,還能改善脂代謝,加速脂質(zhì)清除,用于NAFLD合并2型糖尿病患者的治療療效已得到廣泛的認(rèn)可[4]。另外,近年有學(xué)者提出[5],他汀類藥物可調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝,改善NAFLD病情,使患者獲益,但其應(yīng)用效果還缺乏廣泛的臨床試驗(yàn)證據(jù)。本研究采用前瞻性單中心研究,應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療糖脂代謝異常的NAFLD患者,觀察了短期療效和安全性,為NAFLD臨床治療提供經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 2020年1月～2022年12月我院收治的伴糖脂代謝異常的NAFLD患者86例,男性49例,女性37例;年齡為30～62歲,平均年齡為(41.1±5.7)歲;體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)為24.3～35.1 kg/m2,平均為(28.5±1.8)kg/m2。NAFLD診斷符合《中國(guó)脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議(2019年修訂版)》[2]的標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡≥18歲;⑵空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)≥5.6 mmol/L或餐后2 h血糖(postprandial 2 h blood glucose,2hPG)≥7.8 mmol/L;⑶血清總膽固醇(total cholesterol,TC)≥5.2 mmol/L或三酰甘油(triacylglycerol,TG)≥1.8 mmol/L;⑷BMI>24 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎等其他肝病;⑵合并嚴(yán)重的感染、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病;⑶伴心肌梗死、卒中、腎衰竭等心腦血管疾病或腎功能障礙;⑷因甲狀腺功能低下等引起的脂代謝障礙;⑸對(duì)他汀類藥物或GLP-1類似物過敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,每組43例,兩組性別、年齡、BMI、糖脂代謝和肝功能指標(biāo)等基線資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性?；颊吆炇鹬委熤橥鈺?本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 指導(dǎo)兩組患者糾正不良的生活方式,保持健康飲食和有氧運(yùn)動(dòng)。給予對(duì)照組利拉魯肽注射液(諾和諾德制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20110026)0.6 mg睡前皮下注射,1次/d,1周后根據(jù)血糖水平增量至1.2 mg/次,6周后根據(jù)血糖水平增量至1.8 mg/次;觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀鈣片(浙江新東港藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20133127)20 mg晚餐時(shí)口服,1次/d。兩組均連續(xù)治療觀察12 w。

1.3 檢測(cè)與檢查 使用日本OLYMPUS公司生產(chǎn)的AU2700自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo);使用2016年Xia[6]等提出的中國(guó)人內(nèi)臟脂肪指數(shù)(visceral adiposity index,VAI)計(jì)算公式計(jì)算VAI,男性VAI=-267.93+0.68×年齡(歲)+0.03×BMI(kg/m2)+4.00×腰圍(cm)+22.00×lgTG(mmol/L)—16.32×HDL-C(mmol/L),女性VAI=-187.32+1.71×年齡(歲)+4.23×BMI(kg/m2)+1.12×腰圍(cm)+39.76×lgTG(mmol/L)—11.66×HDL-C(mmol/L);使用2005年Kahn[7]提出的脂質(zhì)蓄積指數(shù)(lipid accumulation product index,LAP)計(jì)算公式計(jì)算LAP,男性LAP=[腰圍(cm)—65]×TG(mmol/L),女性LAP=[腰圍(cm)—58]×TG(mmol/L);使用法國(guó)Echosens公司生產(chǎn)的FibroScan瞬時(shí)彈性成像探測(cè)儀行肝臟硬度檢測(cè)(liver stiffness measurement,LSM)和受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter,CAP)。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能和有關(guān)指標(biāo)比較 在治療12 w末,觀察組血清ALT和GGT及LSM和CAP均顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

2.2 兩組糖脂代謝指標(biāo)比較 在治療12 w末,兩組FPG和2 hPG水平均現(xiàn)在下降,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組VAI和LAP均顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

2.3 兩組血脂水平比較 在治療12 w末,觀察組血清TC、TG和LDL-C水平顯著低于對(duì)照組,而血清HDL-C水平顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表3)。

表1 兩組有關(guān)指標(biāo)比較

表2 兩組糖脂代謝指標(biāo)比較

表3 兩組血脂水平比較

3 討論

隨著不良生活習(xí)慣的流行,NAFLD患病率也逐年升高。據(jù)報(bào)道[8],目前全球NAFLD患病率為25%,中國(guó)城市人群NAFLD患病率高達(dá)29%。尚無(wú)公認(rèn)的有效治療NAFLD的藥物,一般以改變飲食結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)等非藥物治療為基礎(chǔ),結(jié)合去除NAFLD致病因素和發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié),糾正代謝紊亂,予以改善胰島素抵抗、調(diào)脂、降糖、抗炎、抗纖維化等治療,并無(wú)統(tǒng)一的方案[9]。利拉魯肽作為新型降糖藥,可促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌,降糖效果好,能緩解胰島素抵抗,還具有抗炎和調(diào)脂等作用,可用于治療糖代謝異常的NAFLD患者,對(duì)減輕NAFLD病情有利[10]。他汀類藥物是臨床常用的調(diào)脂藥,尚無(wú)指南建議NAFLD常規(guī)應(yīng)用他汀類藥物治療。但近年研究顯示[11,12],阿托伐他汀可激活蛋白激酶A,介導(dǎo)脂滴包被蛋白5(perilipin 5)的磷酸化,并激活核因子E2相關(guān)因子2/Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1信號(hào)通路,發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用,促進(jìn)脂肪分解,減少肝內(nèi)異常蓄積的脂質(zhì)。有學(xué)者將阿托伐他汀用于NAFLD短期治療,發(fā)現(xiàn)患者脂代謝紊亂和胰島素抵抗均得到改善,不良反應(yīng)不多且輕微,短期療效和安全性良好[13]。

在本研究,觀察組治療后血清TC、TG和LDL-C水平均現(xiàn)在低于對(duì)照組,而HDL-C水平現(xiàn)在高于對(duì)照組,提示利拉魯肽聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療能改善脂代謝紊亂,減輕脂質(zhì)蓄積。然而,他汀類是否能使NAFLD患者獲益尚存在爭(zhēng)議[14,15]。有學(xué)者認(rèn)為,雖然他汀類具有調(diào)脂作用,但對(duì)降低肝臟脂質(zhì)蓄積的作用微乎其微,并不能改善NAFLD患者肝功能異常。也有學(xué)者認(rèn)為,他汀類的抗炎作用可抑制肝臟炎癥反應(yīng),抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB和Nod樣受體蛋白3炎癥小體信號(hào)通路,減少白細(xì)胞介素-1β等炎癥因子的表達(dá),緩解肝功能損傷,延緩NAFLD病情進(jìn)展。本研究提示利拉魯肽聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療能顯著改善糖脂代謝,使NAFLD患者獲益。他汀類可調(diào)控過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)的活化,改善線粒體功能,抑制脂肪酸氧化,減輕肝細(xì)胞損傷。阿托伐他汀鈣能有效抑制非酒精性脂肪性肝炎大鼠炎癥反應(yīng),并修復(fù)肝星狀細(xì)胞和竇內(nèi)皮細(xì)胞功能,改善肝臟病理學(xué)改變[16-18]。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后VAI和LAP指數(shù)均顯著低于對(duì)照組,提示利拉魯肽聯(lián)合阿托伐他汀鈣在短期治療后也能有效緩解內(nèi)臟脂肪蓄積,抑制NAFLD進(jìn)展。阿托伐他汀鈣的抗氧化應(yīng)激作用能促進(jìn)脂肪分解,使內(nèi)臟脂肪快速消耗、分解,聯(lián)合利拉魯肽的飽腹感增加、胃排空延遲作用,減少患者能量攝入,實(shí)現(xiàn)短期降低內(nèi)臟脂肪蓄積的作用[19,20]。不僅如此,觀察組治療后LSM和CAP也顯著低于對(duì)照組,表明聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療,可通過減輕肝臟脂肪蓄積,減輕肝纖維化改變,抑制NAFLD進(jìn)展,療效值得肯定。有報(bào)道指出[21],他汀類藥物可能導(dǎo)致血糖異常,臨床使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)。本研究?jī)山M治療后FPG和2hPG水平均下降,但治療后組間并無(wú)顯著性差異,提示阿托伐他汀鈣片的應(yīng)用并未造成血糖異常等嚴(yán)重不良反應(yīng),聯(lián)合利拉魯肽治療安全性良好。由于治療時(shí)間尚短,影響療效的混雜因素較多且難以控制,可能影響了對(duì)療效的觀察。