結直腸幼年性息肉臨床診治現狀及研究進展

李 艷，馮 潔，楊麗虹，黃曉俊，2

1蘭州大學第二醫(yī)院消化內科，蘭州 730030 2甘肅省消化內鏡質量控制中心 甘肅省醫(yī)學工程研發(fā)中心，蘭州 730030

結直腸息肉是指高于周圍結直腸黏膜并凸向腸腔的局部隆起性病變，在組織學上可分為普通型腺瘤、鋸齒狀病變、炎性息肉和錯構瘤性息肉[1]。錯構瘤性息肉由正常存在于特定區(qū)域的細胞和組織的異?；旌衔锝M成，其結構明顯扭曲，被認為是發(fā)育錯誤[2]。幼年性息肉(juvenile polyp，JP)屬于錯構瘤性息肉，是兒童最常見的結直腸息肉病理類型，在成人中發(fā)病較少。近年來隨著電子結腸鏡檢查技術的廣泛應用，結直腸JP的檢出率有逐漸上升趨勢[3]。通常認為JP為良性、非腫瘤性病變，預后良好，但也可引起下消化道大出血、貧血、腸套疊、腸梗阻等并發(fā)癥，且國內外文獻中均有JP轉化為腺瘤甚至癌變的報道，因此需要提高對該疾病的認識，實現早期診治。本文就JP的臨床診治現狀及研究進展作一綜述。

定義及流行病學特征

JP的概念最早于1957年提出，用來描述一種非腺瘤性息肉。JP內可見腺體及間質成分的增生，通常伴有明顯的血管分布和不同數量的炎癥細胞浸潤，部分腺體呈囊狀擴張、黏液潴留之特征，又稱為潴留性息肉[4]。兒童JP的發(fā)病率為1%～2%，占結直腸息肉的80%～90%，發(fā)病高峰為2～5歲，男性為主。術語JP指一種特殊的組織學類型，而并非患者的發(fā)病年齡，JP只是少見于成年人群，在所有檢出的大腸息肉中占比不足1%[3]。一項成人結直腸JP的研究顯示，患者平均發(fā)病年齡為43.2歲，男性和女性的比例為1.6∶1[5]。

病因和發(fā)病機制

JP的病因和發(fā)病機制尚不完全清楚，目前有以下幾種理論：(1)錯構瘤學說：錯構瘤性息肉由解剖部位原有上皮和間葉組織過生長形成，有學者認為JP源于消化道黏膜固有層腺體和結締組織成分的錯構瘤畸形，是黏膜結構重排的結果，目前這一假說被廣泛接受[1，6]。(2)炎性起源學說：在慢性炎癥及糞塊等因素長期刺激、機械性摩擦損傷腸黏膜作用下，黏膜充血水腫、糜爛，肉芽組織增生，封閉了黏液腺管開口，阻塞的腺體擴張，形成囊狀結構，逐漸增大成息肉[7]；有研究觀察到JP組織內有大量中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，且促炎癥細胞因子白細胞介素-1β和髓系細胞觸發(fā)受體1的mRNA表達升高，表明JP處于炎癥狀態(tài)[8]。(3)過敏：陳渙等[9]檢測64例JP患者食物過敏原血清特異性IgE的陽性率為57.81%，顯著高于對照組，且在其中37例息肉的間質內發(fā)現嗜酸性粒細胞明顯增多，而對照組腸黏膜未發(fā)現嗜酸性粒細胞或僅有少量浸潤，認為過敏食物對腸道的刺激與JP的形成相關。(4)病毒感染：Wang等[7]在76例患者的JP中發(fā)現人類腺病毒DNA檢出率為43.4%，但僅有15.2%的標本檢出腺病毒mRNA，表明人類腺病毒在JP組織中大多處于潛伏感染狀態(tài)；張莉娜等[10]報告JC病毒DNA片段在35例兒童JP中的檢出率為31.4%，病毒T抗原蛋白的陽性表達率為22.9%，較正常結直腸黏膜組明顯升高，推測JC病毒感染可能是JP發(fā)生的危險因素之一。(5)分子生物學異常：Iwamoto等[11]的實驗顯示β-連環(huán)蛋白在JP組織中普遍表達，主要定位于息肉腺上皮細胞質及細胞核內，而正常結腸黏膜內β-連環(huán)蛋白陽性染色僅局限于細胞膜；金美芳等[12]亦發(fā)現JP內β-連環(huán)蛋白的表達水平明顯上調，且在細胞內的分布發(fā)生改變；當β-連環(huán)蛋白在細胞質內過度積聚后，即轉移到細胞核中，作為T細胞因子依賴的基因轉錄激動劑，激活一系列促增殖靶基因的轉錄，使腸干細胞過度增殖、分化，擾亂腸上皮細胞的增殖和凋亡平衡，導致息肉形成[13]；β-連環(huán)蛋白在細胞核內積聚可能是JP發(fā)展的最早步驟之一，但β-連環(huán)蛋白導致相關細胞信號轉導通路異常的機制還需進一步研究。

臨床表現

結直腸JP的臨床表現是非特異性的，常見的癥狀是無痛、間歇性便血，多為成形大便表面帶少量鮮紅色血絲，不與糞便相混，也可表現為便后滴血，少數便血嚴重者還會發(fā)生貧血，或因長期慢性失血而出現小細胞低色素性貧血，下消化道大出血導致低血容量性休克少見[14]?；颊咭部杀憩F為腹痛、腹瀉、黏液便等不適，較大的息肉可發(fā)生腸套疊、腸梗阻等急腹癥，但在成人中罕見[15]。部分成年患者沒有臨床癥狀，僅在結腸鏡檢查中才發(fā)現JP[5]。部分患兒排便時有息肉脫出肛門外，多見于低位、長蒂息肉，偶有息肉自然離斷脫落，可隨糞便排出，一般這種情況便血也會逐漸停止，患者大都可自愈。JP通常對兒童的生長發(fā)育影響不大，但若患兒息肉數量多、病程長、出血量多、癥狀重，則可能繼發(fā)營養(yǎng)不良，甚至生長發(fā)育遲緩。

診斷方法

直腸指檢直腸指檢在JP的初步診斷和鑒別診斷中具有不可忽視的作用，其操作簡單、易于實施，對距離肛門7～8 cm以內低位直腸息肉的檢出率較高，然而對于高位息肉、小息肉、平坦型息肉或配合欠佳的患者，則難以達到滿意的診斷效果。

非侵入性生物標志物

糞便鈣衛(wèi)蛋白：糞便鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin，FC)是一種相對分子質量為36 000的鈣鋅結合蛋白，屬于S100蛋白家族(S100 A8/A9)，在中性粒細胞和單核細胞中含量豐富[16]。腸道炎癥期間中性粒細胞的激活、遷移和脫顆粒導致鈣衛(wèi)蛋白的釋放，通過糞便排出，因此FC被視為腸道炎癥的有效標志物。近年來有學者提出FC可用于結直腸JP的篩查。Zysset等[8]發(fā)現JP組織內聚集大量中性粒細胞和嗜酸性粒細胞，且鈣衛(wèi)蛋白亞基S100 A8/A9的mRNA表達明顯增高。Olafsdottir等[17]在對266名兒童的回顧性分析中發(fā)現，JP患者的FC水平(中位數844 mg/kg)與活動性炎癥性腸病患者無顯著差異(中位數962 mg/kg)，但明顯高于結腸鏡檢查正常的兒童(中位數130 mg/kg)，在息肉切除術后3個月，75%的JP患兒FC恢復正常(FC<50 mg/kg)。其他研究也得出了類似的結論[18-19]，且Das等[19]研究還發(fā)現多發(fā)JP患者的FC值顯著高于單發(fā)息肉者。FC的測量具備無創(chuàng)、簡單、快速的優(yōu)點，在診斷JP上有相應優(yōu)勢。FC是胃腸道炎癥性疾病的敏感標志物，但特異性較低，在壞死性小腸結腸炎、結直腸癌等情況下也升高，且受到飲食、藥物等影響，因此FC異常并不能直接診斷JP[16]。

尿基質金屬蛋白酶：JP是高度血管化的組織，黏膜微循環(huán)增加?；|金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)是一類鋅依賴酶家族，可降解細胞外基質中的各種蛋白成分，在血管生成、組織修復等過程中發(fā)揮重要作用。Manfredi等[20]發(fā)現JP患者尿液中MMP-2、MMP-9和高分子量MMP陽性表達百分比明顯高于正常對照組；免疫組織化學分析顯示，息肉上皮和固有層中MMP-2、MMP-9等的表達顯著增加，且固有層微血管密度增高，推測JP中MMP的表達上調是由于這種息肉的富血管性質，以及伴隨息肉生長的細胞外基質的重構。MMP存在于JP患者的組織和尿液中，可能與JP的形成呈正相關，尿MMP有望成為JP生長的非侵入性標志物，但MMP與大多數炎癥、自身免疫和病原體介導的疾病也有關，且參與癌癥侵襲和轉移等過程，因此其診斷JP的特異性不高，還需進一步研究MMP在JP發(fā)病過程中的作用[21]。

影像學檢查各種影像學技術如X線氣鋇雙重對比造影、腹部CT、超聲檢查等已被用于評估結直腸息肉。與單純鋇劑造影相比，氣鋇雙重對比造影對于腸壁細微病變顯示更為清晰，可以發(fā)現較小的息肉，從而提高診斷率，但檢查前腸道清潔準備要求高，操作相對復雜、耗時等會限制臨床應用[22]。JP的CT平掃圖像顯示為腸管內結節(jié)樣軟組織密度影，增強后呈輻輪狀中度強化，這種特征性表現可作為與其他腸道病變進行鑒別的重要依據[23]。CT檢查具有安全、快捷等優(yōu)點，但相對會有更多的輻射暴露。

經腹超聲檢查JP聲像圖特征表現為腸腔內圓形或橢圓形低回聲腫塊，內可測及散在大小不等的無回聲區(qū)，多有蒂樣結構與腸壁相連。彩色多普勒血流顯像易見由腸壁向腫塊延伸的條束狀蒂部血流信號，進入腫塊后自中心向四周放射，具有血流信號豐富的特點[24]。Qu等[25]比較了行開塞露灌腸的腸道準備前后超聲檢查對兒童結直腸息肉的診斷率，發(fā)現腸道準備后超聲檢出息肉的比例顯著增加，其靈敏性和特異性分別為94.79%和100%。超聲檢查簡便、易行、經濟，可作為JP患者的常規(guī)檢查方法，然而一些因素會影響超聲診斷結果，如腸道內容物和氣體的干擾、病變位于盆腔深處難以探查、操作者經驗欠缺等，此外超聲在準確識別多發(fā)性息肉的數量和位置方面也有局限性。

電子結腸鏡結腸鏡檢查可以清楚地觀察到息肉的位置、大小、形態(tài)、數量、表面情況等，還可進行組織活檢以明確息肉的病理性質，是診斷JP最直接、準確的方法。JP發(fā)病以直腸、乙狀結腸居多，但有1/3位于結腸脾曲近端，且多發(fā)性息肉可分布于結直腸任何部位，因此所有疑似JP或反復下消化道出血的患者都應接受完整的結腸鏡檢查，以免漏診[26]。隨著結腸鏡設備的改進，可通過染色內鏡、窄帶成像技術、放大內鏡、細胞內鏡等提高大腸息肉的檢出率及對息肉性質的判斷，但在兒科領域尚未廣泛開展[27]。結腸鏡屬于侵入性檢查，由于兒童對腸道清潔的依從性和耐受性較差、腸腔小且腸壁較成人薄嫩等，兒童腸鏡操作難度增加，需要更高水平的內鏡技術，無法配合檢查的患兒則需全身麻醉或深度鎮(zhèn)靜。目前結腸鏡在兒童中應用的安全性和有效性已得到證實，一項對多個兒科中心7792次結腸鏡檢查數據的回顧分析顯示，兒童腸鏡檢查的并發(fā)癥發(fā)生率與成人相當[28-29]。

內鏡表現及病理特征

內鏡下JP主要位于直腸、乙狀結腸，大多數為孤立性息肉，亦有多發(fā)者，外觀呈球形、卵圓形，少有分葉狀，直徑從0.5～5 cm不等，以直徑1～2 cm最常見，根據內鏡下腸息肉的巴黎形態(tài)學分型，JP多為有蒂型(0-Ip型)[5]。息肉表面光滑或顆粒狀，呈充血發(fā)紅或暗紅色，部分表面糜爛、附著黏稠白苔。結腸鏡檢查時，在JP基底部、蒂部或周圍腸黏膜可觀察到白色、淡黃色顆粒狀改變，稱為雞皮樣黏膜，在結腸遠端的大息肉附近更常見，而遠離息肉的腸黏膜則沒有發(fā)現(圖1)[30]。

A.有蒂息肉；B.亞蒂息肉；C.無蒂息肉；D.箭頭所指為雞皮樣黏膜

A.×40；B.×100；C.×100；D.×200

JP的病理特點為切面可見大小不一的囊狀間隙，其內充滿清亮液體或灰黃色膿性分泌物，顯微鏡下息肉表面上皮壞死脫落，有肉芽組織帽覆蓋，固有層黏液腺排列疏密不均，腺體呈不同程度的囊性擴張，腔內黏液潴留，腺上皮分化成熟無異型性，纖維間質疏松水腫、血管擴張充血，伴較多中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞等炎癥細胞浸潤，其中也含有極少量平滑肌纖維(圖2)[1]。組織學上，雞皮樣黏膜固有層可見充滿脂質的泡沫狀巨噬細胞簇，免疫染色示細胞復制標志物Ki-67和惡性轉化標志物p53表達陰性，因而這種內鏡下表現被認為是由息肉的機械牽拉、摩擦引起的局部黏膜損傷及炎性反應，而不是癌前病變[5，30]。

診 斷

JP的診斷需結合患者的病史、臨床癥狀、實驗室及影像學檢查、內鏡表現、病理特點等，其中結腸鏡聯(lián)合病理學是診斷的金標準。當結直腸內有多個JP時，應警惕JP病綜合征(juvenile polyposis syndrome，JPS)的存在。JPS是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病率介于1/160 000～1/100 000，其特征是胃腸道多發(fā)幼年性錯構瘤性息肉，數量可達數百枚，大部分位于結直腸，胃及小腸少見[31]。JPS患者發(fā)病年齡差異較大，中位診斷年齡為18.5歲，除了便血、腹瀉、腹痛、息肉脫垂、蛋白丟失性腸病等消化道癥狀外，還可合并腦積水、唇腭裂、先天性心臟病、隱睪等發(fā)育異常[26]。在沒有符合Cowden綜合征或Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征腸外表現的情況下，具備以下標準之一即可診斷JPS：(1)結直腸有5個及以上的JP；(2)除結直腸外的胃腸道發(fā)現任意數量的JP；(3)任意數量的JP并有1個或多個患有JPS的一級親屬[2]。60%的JPS患者有SMAD4或BMPR1A基因的致病性胚系突變，滿足臨床診斷標準的個體應接受基因檢測和遺傳咨詢。JPS患者發(fā)生胃腸道惡性腫瘤的終生風險為11%～55%，因此區(qū)分多發(fā)性JP與JPS至關重要。

治 療

結直腸JP的治療原則是在安全可行的情況下早期切除所有病灶，以減少息肉導致的相關并發(fā)癥，如腸出血、腸套疊等，并通過病理檢查評估證實其為JP。對繼發(fā)嚴重貧血的患者，應輔以輸血、改善營養(yǎng)狀況等對癥處理。內鏡下圈套器高頻電凝電切術是治療JP最常用的方法之一，適用于各種大小的有蒂息肉，切除前應充分暴露蒂部，避免接觸腸壁，單獨切割，特別是血供豐富的JP，會引起息肉切除術后出血，可采用凝切混合，邊凝邊切，以凝為主，使組織脫水干燥，中心血管收縮凝固，切割息肉時可減少出血風險，但應防止過度電凝，導致組織深度熱損傷、穿孔或電凝綜合征[32]。對于粗蒂或大型息肉(直徑≥2 cm)，圈套切除前可應用金屬止血夾或尼龍繩結扎阻斷息肉蒂部滋養(yǎng)血供，提高治療安全性。

近年來，研究發(fā)現冷圈套息肉切除術具有很高的完全切除率、足夠的組織學取樣，避免了電熱燒灼相關不良事件，并發(fā)癥少見，而且比熱圈套息肉切除的手術時間更短、術后延遲出血發(fā)生率更低，因此對于微小息肉(直徑≤5 mm)和直徑6～9 mm的無蒂息肉，指南推薦首選冷圈套切除術，而不建議使用冷/熱活檢鉗法[33-34]。內鏡下黏膜切除術是熱圈套息肉切除聯(lián)合黏膜下注射的技術，適用于直徑10～20 mm的寬基底、無蒂或亞蒂息肉，可增加病變的隆起高度，減少電切時熱量傳導及腸壁全層損傷。對直徑>20mm廣基底息肉且需一次性整塊切除的病變，可選擇內鏡黏膜下層剝離術，但目前在JP臨床治療中的相關報道較少。

癌變風險

通常認為JP是一種腸道良性錯構瘤性病變，但國內外仍有研究資料顯示JP會出現不典型增生、腺瘤樣改變甚至癌變。Gupta等[35]報道了1例兒童乙狀結腸JP內伴有腺瘤樣改變和原位腺癌。Ibrahimi等[36]發(fā)現190例JP患兒中23例有腺瘤病灶，腺瘤樣變在單發(fā)、多發(fā)JP中分別占12.3%和11.5%。Teoh等[37]在1例18歲患者的直腸肛管交界處發(fā)現巨大的帶蒂息肉狀腫塊，病理證實為JP伴高度不典型增生。Kim等[6]在1例成人乙狀結腸JP中觀察到局限于黏膜層的印戒細胞癌。Vanoli[38]等也報道了在成年患者橫結腸JP內發(fā)現中分化腺癌灶，但未見血管侵犯。Dong等[5]對成人散發(fā)性JP患者的研究報告了107枚息肉有6.5%的低度上皮內瘤變率和0.9%的癌變率，發(fā)現1例高分化腺癌。這些數據表明，無論兒童還是成年患者，孤立或散發(fā)的JP均有極低的惡性潛能，但目前JP癌變的機制尚不清楚，有研究推測腺瘤樣病灶是在JP局部異型增生基礎上生成的，JP癌變過程與JPS相似，即錯構瘤-腺瘤-癌的模式[39]。

復發(fā)與隨訪

結直腸JP切除或自然脫落后復發(fā)相對少見。Ibrahimi等[36]表示JP的復發(fā)與息肉數目呈顯著正相關，52例多發(fā)性息肉患者的復發(fā)率為19.2%，而孤立性息肉均無復發(fā)。Fox等[4]報告18例孤立性JP患者在息肉切除后平均間隔15個月復查結腸鏡顯示有3例復發(fā)(16.7%)，而其中1例患者5年后又檢出5枚息肉，這一結果對僅根據息肉數量診斷JPS的可靠性提出了質疑，尤其在未發(fā)現胚系基因突變或家族史陰性的患者中。

關于JP患者的隨訪尚無統(tǒng)一標準。Fox等[4]主張對于單個或多發(fā)JP的患者，在息肉切除后1～3年內復查結腸鏡，并根據息肉數量和是否存在異型增生來調整隨訪間期。歐洲指南建議單個JP切除后，若患者沒有異常的組織學病變和胃腸道息肉病、癌癥等家族史，出院后一般不需要隨訪和結腸鏡復查，但推薦等級弱，證據質量低；當首次結腸鏡檢查發(fā)現2～4個JP時，因不確定是否會發(fā)展為JPS，建議在息肉切除5年后復查結腸鏡，若患者再次出現便血等癥狀，則及時行結腸鏡檢查[26]。

展 望

目前結腸鏡檢查是診斷JP的最佳方法，且可即時行息肉切除。盡管有研究表明一些生物標志物如FC、尿MPP等在JP患者的水平升高，但目前研究隊列的規(guī)模太小，這些生物標志物的診斷靈敏度、特異度和預測性能未得到很好的證實，需要更大型的前瞻性研究來評估這些生物標志物是否可作為JP的篩查技術，以及在監(jiān)測息肉復發(fā)、隨訪方面的應用價值。此外，現有的文獻資料中關于JP復發(fā)、癌變風險的數據仍然有限，且JP惡變的機制及誘發(fā)腫瘤形成的危險因素亦不明確，有待分子、細胞及組織學等方面的深入探索，更需長時間、大規(guī)模、多中心的研究來進一步評價JP的遠期預后。