基于FAERS數(shù)據(jù)庫的奧拉帕利和尼拉帕利不良事件信號對比與評價

李舒悅,王 佳,郝志英

0 引言

卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤,嚴重威脅著婦女健康[1]。近年來,新型靶向藥物的出現(xiàn)為卵巢癌的治療提供了新的可能。多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一類DNA損傷修復(fù)酶,當細胞DNA發(fā)生斷裂時,PARP可結(jié)合到斷裂處,寡集包括組蛋白在內(nèi)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的腺苷二磷酸核糖聚合酶以及其他DNA修復(fù)酶,完成受損DNA的修復(fù)[2]。PARP抑制劑通過合成致死模式,對具有同源重組修復(fù)缺陷的腫瘤細胞起到較強的殺傷作用,能大大提高卵巢癌患者的無進展生存期與總生存期[3-4]。2014年,首個PARP抑制劑奧拉帕利先后在歐盟和美國獲批上市,2018年8月,奧拉帕利作為中國首個卵巢癌靶向藥物獲批。尼拉帕利于2017年3月在美國首次上市,同年11月在歐洲獲批,2019年在中國上市[5]。奧拉帕利和尼拉帕利在我國上市時間不長,臨床使用數(shù)據(jù)較少。為提高PARP抑制劑藥物臨床使用的安全性,對其進行上市后評價,分析藥物不良反應(yīng)(Adverse drug reaction,ADR)并加以監(jiān)測和管理是十分必要的。

美國FDA不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,FAERS)數(shù)據(jù)庫是公開發(fā)布的數(shù)據(jù)庫,收集了由不同地區(qū)醫(yī)療保健專家、制藥廠商、患者等自發(fā)上報的ADE報告,其數(shù)據(jù)每季度更新1次。本研究擬對FAERS數(shù)據(jù)庫中奧拉帕利和尼拉帕利不良事件數(shù)據(jù)進行對比和分析,為奧拉帕利和尼拉帕利的臨床安全用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)提取 本研究數(shù)據(jù)來自FAERS數(shù)據(jù)庫。OpenVigil 2.1 (http://openvigil.sourceforge.net)是經(jīng)過德國基爾大學B?hm等學者驗證的藥物警戒工具,提供了一個Web界面來分析藥物警戒性數(shù)據(jù)[6]。本研究通過OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)平臺查詢FAERS數(shù)據(jù)庫,分別以“Olaparib”“Niraparib”為檢索詞進行檢索,收集2種藥物從在美國上市(奧拉帕利上市時間為2014年12月,尼拉帕利上市時間為2017年3月)至2022年9月30日的不良事件,收集患者性別、年齡、適應(yīng)證、給藥途徑、劑量、不良事件名稱、結(jié)局、上報國家和日期等信息。

1.2 數(shù)據(jù)標準化 《監(jiān)管活動醫(yī)學詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)是為藥事管理過程提供的經(jīng)過醫(yī)學確認的術(shù)語集,FAERS數(shù)據(jù)庫中ADE均由MedDRA中的首選術(shù)語(Preferred terms,PT)進行編碼。將收集到奧拉帕利和尼拉帕利的ADE根據(jù)MedDRA 25.0版中的系統(tǒng)器官分類(System organ class,SOC)進行分類和描述,合并中文含義相同的PT,統(tǒng)計各PT的報告數(shù)。

1.3 數(shù)據(jù)分析 本研究通過比例失衡法中的報告比值比(Reporting odds ratio,ROR)法和比例報告比值(Proportional reporting ratio,PRR)法進行數(shù)據(jù)挖掘,篩選潛在ADE信號。當目標ADE出現(xiàn)頻率高于整個數(shù)據(jù)庫背景頻率時,則代表出現(xiàn)ADE信號,且ROR和PRR越大,ADE信號越強,說明目標藥物與目標ADE之間統(tǒng)計學關(guān)系越強。ROR與PRR的計算是基于四格表(表1),ROR法中報告數(shù)a≥5、且ROR的95%CI下限>1,則為1個信號;PRR法中報告數(shù)a≥5、PRR≥2且χ2≥4時,則為1個信號。見表2。本研究納入同時滿足上述ROR和PRR信號要求的ADE,并分別按照ADE發(fā)生頻次和信號強度(ROR值)進行排序。

表1 比例失衡法列表

表2 ROR和PRR的計算公式

2 結(jié)果

2.1 ADE報告基本信息和人口學特征 截至2022年第3季度,FAERS數(shù)據(jù)庫中共檢測到ADE報告11 684 377份,其中涉及奧拉帕利7 811份,尼拉帕利14 421份。刪除重復(fù)以及不良事件不詳?shù)膱蟾婧?篩選得到以奧拉帕利為首要懷疑藥物的報告6 935份,以尼拉帕利為首要懷疑藥物的報告2 568份,報告人口學特征見表3、表4。自2種藥品上市以來,ADE報告數(shù)量大致呈逐年上升趨勢,以美國、日本報告最多。由于奧拉帕利和尼拉帕利主要用于卵巢癌的治療,因此,ADE報告以女性患者(74.5%)為主,且ADE報告患者的主要年齡范圍為55歲以上。

表3 奧拉帕利和尼拉帕利ADE報告年度以及患者性別、年齡[例(%)]

表4 奧拉帕利和尼拉帕利ADE報告國家(前5位)

2.2 ADE發(fā)生頻次 將ADE按照發(fā)生頻次進行排序,奧拉帕利發(fā)生頻次排名前20位的ADE如表5所示,主要涉及:全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng),良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤,胃腸系統(tǒng),血液及淋巴系統(tǒng)疾病,各類檢查,呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病,代謝及營養(yǎng)類疾病,腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病,共9個SOC,其中發(fā)生頻率最高的ADE為“死亡”。其中8個信號未在奧拉帕利藥品說明書中提及。

尼拉帕利發(fā)生頻次排名前20位的ADE如表5所示,主要涉及:各類檢查,全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng),良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤,胃腸系統(tǒng),血液及淋巴系統(tǒng)疾病,精神病類,代謝及營養(yǎng)類疾病,外科及內(nèi)科的各種操作與治療,腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病,各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病,外科及內(nèi)科的各種操作與治療,共11個SOC,其中“疲勞”的發(fā)生頻率最高。其中8個信號未在尼拉帕利藥品說明書中提及。

2.3 ADE信號強度 經(jīng)ROR法和PRR法共檢測到124個奧拉帕利ADE信號(累及14個SOC)及144個尼拉帕利ADE信號(累及18個SOC)。信號強度排名前10位的ADE見表6。ADE信號的SOC分布見圖1。奧拉帕利和尼拉帕利的ADE信號主要集中在血液及淋巴系統(tǒng)疾病、胃腸系統(tǒng)、各類檢查等方面。其中奧拉帕利的生殖系統(tǒng)及乳腺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、外科及內(nèi)科各種操作與治療、精神病類ADE信號少于尼拉帕利。

表6 奧拉帕利和尼拉帕利信號強度排名前10位的ADE

3 討論

3.1 ADE報告檢索與篩選結(jié)果 FAERS數(shù)據(jù)庫初始檢索到奧拉帕利相關(guān)ADE報告7 811份,尼拉帕利14 421份,尼拉帕利的ADE報告數(shù)約為奧拉帕利的2倍。尼拉帕利的上市時間晚于奧拉帕利,且年銷量僅為奧拉帕利的1/3,因此,在真實世界中尼拉帕利的ADE發(fā)生頻率更高。然而,考慮到ADE相關(guān)內(nèi)容信息不完整的ADE報告可能會影響數(shù)據(jù)的質(zhì)量和分析的結(jié)果,本研究排除了信息不完整的報告。6 935份(88.8%)奧拉帕利ADE報告不良事件信息完整,納入研究。但尼拉帕利的ADE報告僅有2 568份(17.8%)納入后續(xù)統(tǒng)計。尼拉帕利報告缺失值較多的原因尚不明確,但排除低質(zhì)量報告后,大大增加了后續(xù)分析的可靠性。本研究合并了中文含義相同的ADE,但部分PT如腫瘤進展、腫瘤轉(zhuǎn)移、全血細胞減少、血液系統(tǒng)毒性、骨髓衰竭等存在語義交叉,不能簡單合并,對其分別統(tǒng)計后,根據(jù)SOC進行分類。

3.2 奧拉帕利高頻次ADE 奧拉帕利發(fā)生頻次在前20位的ADE大多被藥品說明書記載,包括:惡心、貧血、疲勞、血小板計數(shù)下降、食欲下降、全血細胞減少、血紅蛋白降低、白細胞計數(shù)下降和中性粒細胞計數(shù)下降,與藥品說明書較為一致,主要表現(xiàn)在血液系統(tǒng)以及胃腸系統(tǒng)2種SOC中。超過20%的患者會出現(xiàn)上述不良反應(yīng)[7],后者屬于抗腫瘤治療的普遍不良反應(yīng),一般反應(yīng)較輕,在患者可以耐受的情況下,可繼續(xù)進行抗腫瘤治療[8-9]。

奧拉帕利說明書中,“注意事項”下提及骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病(MDS/AML)不良反應(yīng)。一項薈萃分析結(jié)果顯示,PARP抑制劑可增加MDS/AML的風險,發(fā)生率為0.73%[10]。發(fā)生MDS/AML的患者多為BRCA基因突變攜帶者[11]。研究顯示,奧拉帕利的暴露時間和年齡可能是MDS/AML發(fā)生的危險因素[12-13]。在奧拉帕利治療期間需特別注意MDS/AML的發(fā)生,特別是療程較長的老年患者,一旦確診應(yīng)停止奧拉帕利治療,并進行適當治療。

奧拉帕利發(fā)生頻次較高但未被說明書提及的ADE包括腸梗阻、間質(zhì)性肺病、腎功能損害等。目前,尚無奧拉帕利致腸梗阻和腎功能損害的文獻報道,有1例間質(zhì)性肺病的文獻報道[14]?！澳I功能損害”的概念較廣,目前尚不明確奧拉帕利損傷腎功能的具體表現(xiàn)。然而,有研究表明,奧拉帕尼可能使肌酐水平升高,但不影響腎小球濾過率(GFR),因此,用肌酐計算eGFR,將會低估患者的腎功能[15]。綜上,提示醫(yī)生需在治療期間對患者進行全面的監(jiān)測,特別是腎功能的評估,盡早識別ADR的發(fā)生。

另外,頻次較高的ADE還包括抗腫瘤治療失敗導(dǎo)致的腫瘤進展、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)等腫瘤相關(guān)SOC的信號。這些信號與腫瘤患者原患疾病的癥狀出現(xiàn)重疊,提示患者腫瘤的進展或者復(fù)發(fā)情況,因此,說明書不良反應(yīng)中未收錄。

3.3 尼拉帕利高頻次不良事件 尼拉帕利發(fā)生頻率前20位的不良事件中,血小板計數(shù)下降、疲勞、惡心、高血壓、貧血、便秘、失眠、嘔吐、食欲下降、腎功能損害、白細胞計數(shù)下降、血肌酐升高已記載于說明書中。此外,尼拉帕利的高頻次不良事件包括住院和治療中斷,表明尼拉帕利的ADE對患者治療的影響較大,且可能較嚴重。

尼拉帕利說明書中未提及的高頻次不良事件中,排除與腫瘤控制相關(guān)的腫瘤進展、腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤標志物增加等,新的ADE包括紅細胞計數(shù)下降和外周神經(jīng)病變。雖然說明書和文獻中未明確提出,但考慮紅細胞計數(shù)下降與尼拉帕利治療導(dǎo)致的貧血等血液毒性相關(guān)。有研究表明,PARP抑制劑會影響紅細胞的壽命,導(dǎo)致紅細胞減少[16],因此,對PARP選擇性更高的尼拉帕利對紅細胞的毒性可能更大。目前,尚無尼拉帕利導(dǎo)致外周神經(jīng)病變的報道,但卵巢癌化療所導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變較為常見[17],在尼拉帕利等靶向治療中應(yīng)注意此類ADR的發(fā)生。

3.4 新的ADE風險信號 本研究采用PRR法和ROR法計算ADE信號強度,篩選出與目標藥物相關(guān)性較高的124個奧拉帕利ADE信號和144個尼拉帕利ADE信號。但計算方法只能表明藥物與ADE信號有統(tǒng)計學關(guān)聯(lián),僅具提示作用,明確的因果關(guān)系還需要進一步研究和評估才可用于指導(dǎo)臨床制定和調(diào)整治療方案。

奧拉帕利ADE信號前10位的ADE中,出現(xiàn)了7個新的高風險信號:白細胞計數(shù)增多,巨細胞病毒性胃炎,癌性淋巴管炎,腫瘤標志物增加,惡性腹水,肝膽疾病,葉酸缺乏。尼拉帕利信號強度前10位的ADE中,出現(xiàn)了9個新的高風險信號:腫瘤標志物增加,CT異常,體能下降,心臟負荷試驗異常,急診,腫瘤復(fù)發(fā),紅細胞計數(shù)異常,指甲痛,活動減少。由于PRR法和ROR法具有靈敏度高,特異性低,可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果的特點[18],考慮奧拉帕利的“白細胞計數(shù)增多”和“巨細胞病毒性胃炎”,以及尼拉帕利的“心臟負荷試驗異常”信號強度高但出現(xiàn)頻次較低,且目前尚無研究支持,可能為假陽性信號。其余ADE作為新的高風險信號,提示醫(yī)師需予以高度關(guān)注,在臨床實踐中應(yīng)引起高度警惕。

3.5 奧拉帕利與尼拉帕利的不良事件信號對比 尼拉帕利的ADE發(fā)生頻率可能更高,涉及的SOC更多,影響的器官系統(tǒng)更廣泛,具有失眠、高血壓、腎功能損害等奧拉帕利沒有的不良事件。而奧拉帕利血液毒性更強,MDS/AML發(fā)病率更高,可能會出現(xiàn)感染及侵染類疾病,如呼吸道感染、間質(zhì)性肺病以及關(guān)節(jié)痛/肌痛等特殊不良事件。

在治療過程中應(yīng)特別注意兩種藥物對各個器官系統(tǒng)的影響,密切監(jiān)測,預(yù)防不良事件的發(fā)生。兩種藥物在臨床使用中應(yīng)當權(quán)衡利弊,謹慎使用,針對患者不同的身體狀況以及可能發(fā)生的不良反應(yīng)合理選擇藥物。PARP抑制劑總體上毒性低于化療藥物,但仍需對其可能會發(fā)生的不良反應(yīng)進行嚴格管理,除了對常見的血液毒性做好監(jiān)測外,對少見的MDS/AML、感染類疾病等不良反應(yīng)的發(fā)生也應(yīng)引起足夠的重視。

3.6 局限性 本研究存在一些局限性,如FAERS數(shù)據(jù)庫來源冗雜,數(shù)據(jù)信息缺失較多,篩除大部分尼拉帕利的ADE報告可能會造成數(shù)據(jù)的偏倚。FAERS報告大部分來源于歐美國家,可能存在種族偏倚。同時,在信號挖掘方法上,可能會出現(xiàn)一些假陽性信號等。期待后續(xù)真實世界臨床大數(shù)據(jù)研究對兩種藥物的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)進行深入對比和評價,以提高奧拉帕利和尼拉帕利在臨床使用中的安全性和有效性。