載藥微球經(jīng)動脈化療栓塞對比碘油栓塞治療中晚期肝癌的有效性及安全性分析

梁 黎, 丁文彬, 徐管梅, 錢 靜, 江曉冬, 王玲玲

(1.江蘇省南通市第一人民醫(yī)院, 江蘇 南通 226006 2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤放療科, 江蘇 南通 226006)

肝癌是全球第三大癌癥死亡原因,由于早期癥狀不明顯,許多患者在確診時已進入中晚期,此時傳統(tǒng)手術(shù)切除、射頻消融和肝移植等治療手段的適應(yīng)癥相對較少[1]。經(jīng)肝動脈化療栓塞已成為中晚期肝癌的首選非手術(shù)治療手段,其通過動脈插管,在腫瘤血供豐富的動脈內(nèi)注射化療藥物,然后通過栓塞腫瘤動脈,使化療藥物在腫瘤內(nèi)長時間停留,提高腫瘤細胞殺傷效果[2]。然而,常規(guī)TACE治療存在化療藥物濃度不均、肝功能損傷、病情進展速度加快等問題。近年來,載藥微球經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(drug-eluting beads transarterial chemoembolization,DEB-TACE)作為TACE的改進技術(shù),引起了臨床醫(yī)生的關(guān)注[3]。DEB-TACE是將化療藥物載入特殊的微球中,經(jīng)動脈插管直接注射至腫瘤血管,利用微球的特性讓化療藥物在腫瘤內(nèi)更均勻、更持久地分布,從而提高療效,減少副作用。然而,DEB-TACE與常規(guī)TACE(cTACE)在中晚期肝癌治療中的效果和安全性比較,尚需進一步研究。本文旨在對比分析2018年3月至2021年3月期間我院中晚期肝癌患者接受DEB-TACE和cTACE治療的有效性和安全性,詳述如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:對2018年3月至2021年3月期間我院中晚期肝癌患者進行回顧性分析,根據(jù)治療方法進行分組,其中92例實施DEB-TACE術(shù)(納入DEB-TACE組),125例實施cTACE術(shù)(納入cTACE組)。納入標準:年齡18～75歲;符合原發(fā)性肝癌診斷標準[4],肝癌巴塞羅那(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)分期B或C期;肝功能Child-Pugh分級為A～B級;在我院接受DEB-TACE術(shù)(DEB-TACE組)或cTACE術(shù)(cTACE組)治療;初診患者,未接受其他相關(guān)治療;臨床資料及隨訪信息完整。排除標準:預(yù)計生存期<3個月;確診時已存在門靜脈或肝靜脈轉(zhuǎn)移者;合并嚴重的肝腎功能不全、嚴重腹水、門靜脈主干完全栓塞者;合并其他部位惡性腫瘤者。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法:均采用改良Seldinger技術(shù)行右股動脈穿刺,行常規(guī)腹腔肝動脈、肝系膜上動脈造影,明確腫瘤供血動脈,采用同軸導(dǎo)管法將2.7F Progreat微導(dǎo)管(日本Terumo)超選擇性置入腫瘤供血動脈,通過導(dǎo)管注射栓塞劑、化療藥物。DEB-TACE組注藥方法:打開載藥微球(蘇州恒瑞伽俐生物科技)瓶蓋,采用20mL注射器抽取300μL微球,靜置5min后將上層清液推出;根據(jù)腫瘤體積情況,將50～60mg吡柔比星溶解至3mL 5%葡萄糖溶液中,并采用注射器抽出;將裝有化療藥物的注射器通過三通閥連接到含有載藥微球的另一注射器上,注射含化療藥物的溶液,同時緩慢回拉含微球的注射器,將化療藥與微球在20mL的注射器中充分混合,倒置注射器,持續(xù)30min,期間每5min搖勻一次,以確保藥物和微球均勻混合;微球均勻吸附化療藥后,采用脈沖式注射法,將載藥微球混懸液緩慢推入血管,邊栓塞邊造影,直至腫瘤供血血管內(nèi)造影劑滯留。cTACE組注藥方法:根據(jù)腫瘤體積情況,將50～60mg吡柔比星與10～20mg碘化油混合乳化后進行栓塞,栓塞操作同上。

1.3觀察指標:①療效評價標準:完全緩解:病變完全消失并持續(xù)4周以上;部分緩解:病變直徑綜合縮小30%以上并持續(xù)4周以上;穩(wěn)定:病變直徑的總和有所減少但未達到部分緩解的標準,或者有所增加但未達到病情進展的標準;進展:病變直徑總和增加20%以上,或出現(xiàn)新的病變。以(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)為疾病控制,計算疾病控制率。疾病緩解率=(完全緩解的患者例數(shù)+部分緩解的患者例數(shù))/總的患者例數(shù)×100%。②生化指標:采用比色法檢測血清總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)水平,化學(xué)發(fā)光法測定血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平。TBIL檢測試劑盒來自日本日立,ALT、AST檢測試劑來自日本和光純藥工業(yè)株式會社,AFP檢測試劑盒來自美國貝克曼庫爾特。③并發(fā)癥:統(tǒng)計術(shù)后有無發(fā)熱及疼痛、嘔吐反應(yīng)的發(fā)生頻次與程度。疼痛評分:咳嗽時無痛感為0級;咳嗽時有痛感、深呼吸時無痛感為1級;深呼吸時有痛感、安靜時無痛感為2級;安靜時有輕微痛感為3級;安靜時有強烈痛感為4級[5]。嘔吐反應(yīng)評分:無惡心感為0級;有輕微惡心感為1級;有較強惡心感為2級;嘔吐為3級[6]。④生存情況:統(tǒng)計術(shù)后3個月、6個月、1年生存率。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法:采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS20.0進行數(shù)據(jù)分析,計數(shù)資料以n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗;計量資料以均數(shù)±標準差表示,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗,組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗;生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,并用Log-rank檢驗比較兩組生存情況。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較:兩組術(shù)后1個月疾病控制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但DEB-TACE組疾病緩解率高于cTACE組(P<0.05),見表2。

表2 臨床療效比較n(%)

2.2血清生化指標比較:兩組術(shù)前TBIL、ALT、AST、AFP差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),術(shù)后1個月TBIL、ALT、AST、AFP均較術(shù)前降低(P<0.05),且DEB-TACE組手術(shù)前后差值均大于cTACE組(P<0.05),見表3。

表3 血清生化指標比較

2.3并發(fā)癥比較:兩組發(fā)熱發(fā)生率及術(shù)后疼痛評級差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),DEB-TACE組術(shù)后嘔吐反應(yīng)嚴重程度輕于cTACE組(P<0.05),見表4。

表4 并發(fā)癥比較n(%)

2.4生存情況比較:Kaplan-Meier法生存分析顯示,DEB-TACE組術(shù)后生存率高于cTACE組(P=0.005),見圖1。

圖1 生存曲線

3 討 論

原發(fā)性肝癌具有進展迅速、侵襲性強的特點,中晚期肝癌自然病程進展較快,實施根治性手術(shù)切除率較低,治療方案的選擇非常局限,仍需大力改善患者預(yù)后和生存狀況。

經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)屬微創(chuàng)治療方法,利用微導(dǎo)管超選擇性插入腫瘤供血動脈,注入栓塞劑和化療藥物以達到治療目的,這種治療方法可使腫瘤內(nèi)局部化療藥濃度高出全身給藥的200倍,與全身經(jīng)脈化療相比,大大減少了副作用。在栓塞供血動脈及局部高濃度化療藥物的作用下,腫瘤細胞缺血缺氧而壞死,對于措施外科手術(shù)切除時機的中晚期肝癌患者而言,可有效延長生存期。cTACE利用碘化油作為栓塞劑,其對肝臟細胞具有高選擇性,有助于把化療藥物傳送到靶部位,但其也存在一定缺陷,病灶處的碘化油可隨著時間延長逐漸消失,久之血管再通,并建立新的側(cè)支循環(huán),腫瘤繼續(xù)生長或形成新的病灶,導(dǎo)致病情進展。針對cTACE的上述局限性,近年來的研究在尋找新的藥物載體方面做了很多探索[7]。DEB-TACE采用的載藥微球,是以高分子材料作為基底,將化療藥物封裝成微小粒子,這樣的設(shè)計既能保護化療藥物免于在體內(nèi)失效,又能增強其對于靶向組織的親和性,藥物能更有效地集中于病變組織,被其主動吞噬,從而提高治療效果,減少對正常組織的影響。載藥微球與靶組織結(jié)合后,以緩慢、持續(xù)、可控的方式釋放藥物,使化療藥物作用時間延長,并進一步降低全身藥物濃度,減少化療相關(guān)并發(fā)癥。

王忠等[8]的研究應(yīng)用國產(chǎn)CalliSpheres載藥微球治療無法手術(shù)的肝癌,患者短期總緩解率為80.00%,謝璇丞等[9]的研究采用載藥微球治療中晚期肝癌的疾病控制率為87.80%。另有報道采用載藥微球經(jīng)動脈化療栓塞治療Child-Pugh A級肝癌患者,疾病控制率為88.23%[10]。本研究結(jié)果顯示,DEB-TACE組術(shù)后1個月疾病控制率、疾病緩解率分別為81.52%、77.17%,分別高于cTACE組的76.80%、57.60%,與上述報道基本吻合,證實DEB-TACE可有效延緩病情發(fā)展,療效確切。本研究使用的載藥微球是由聚乙烯醇精制而成,具有較好的生物相容性,能在體內(nèi)穩(wěn)定存在而不被組織吸收,也不會導(dǎo)致微血管阻塞,通過超選擇性的介入技術(shù)些微球能夠高度精確地栓塞目標血管,實現(xiàn)對病變區(qū)域的有效靶向。栓塞治療后,部分碘化油混合藥物進入正常肝組織,短時間內(nèi)可能形成肝損傷,而載藥微球負載藥物受到微球引力的作用,不易脫離靶組織,因此對周圍正常肝組織損傷更小。除此之外,碘化油可經(jīng)肝竇進入門靜脈及末梢動脈,在肝組織中沉積,導(dǎo)致肝功能受損,而載藥微球最小直徑僅為100μm,不易經(jīng)肝竇形成異位栓塞,故可在一定程度上保護肝功能。本研究結(jié)果顯示,兩組術(shù)后1個月TBIL、ALT、AST、AFP均較術(shù)前降低,且DEB-TACE組低于cTACE組,證實DEB-TACE術(shù)后肝功能恢復(fù)更佳。除了肝功能損傷之外,TACE術(shù)后常見栓塞后綜合征,如發(fā)熱、疼痛、嘔吐等,發(fā)熱、疼痛主要是栓塞導(dǎo)致局部組織壞死所引發(fā),嘔吐主要由化療藥物刺激引起。本研究顯示,兩組術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率及疼痛評級差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但DEB-TACE組術(shù)后嘔吐反應(yīng)嚴重程度輕于cTACE組,提示DEB-TACE與cTACE相比,可降低化療藥物相關(guān)不良反應(yīng),患者耐受性更佳。隨訪發(fā)現(xiàn),本研究DEB-TACE組、cTACE組術(shù)后1年生存率分別為51.09、24.80%,低于既往報道相關(guān)數(shù)據(jù)[11],考慮可能是由于本研究為回顧性研究且納入病例數(shù)較少,導(dǎo)致結(jié)果可能存在偏倚,且BCLC分期為C期的患者肝功能已較差,預(yù)后不佳。DEB-TACE組術(shù)后1年生存率高于cTACE組,PFS長于cTACE組,表明DEB-TACE可提高患者生存率。筆者總結(jié),DEB-TACE具有栓塞更徹底、化療藥物用量更少、作用時間的優(yōu)勢。

在DEB-TACE治療方案下,中晚期肝癌的療效顯著,能夠有效地控制病情惡化,延長患者壽命,降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率,其治療效果和安全性都明顯優(yōu)于cTACE。然而,本研究屬于回顧性研究,并且參與者的追蹤時間相對較短,因此,尚未能提供遠期生存率的比較證據(jù)。在未來,我們還需擴大研究范圍,進一步優(yōu)化研究設(shè)計,以獲取更具客觀性和全面性的研究結(jié)論。