雷替曲塞聯(lián)合順鉑在原發(fā)性肝癌肝動脈化療栓塞術(shù)中的應(yīng)用價值分析

王洪偉，安萃萃，劉超，海青

山東省泰安市中心醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)科，山東泰安 271000

據(jù)WHO 數(shù)據(jù)匯總結(jié)果顯示，肝癌在世界范圍內(nèi)惡性腫瘤發(fā)生率中排名第五，在腫瘤導(dǎo)致病死率中排名第三[1]。我國肝病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重，屬于肝癌高發(fā)病率國家。實際臨床中，大部分原發(fā)性肝癌（primary liver cancer, PLC）患者確診時已經(jīng)發(fā)展到中晚期，本階段并不適合接受肝移植、根治手術(shù)、射頻消融等治療，針對中晚期PLC，選擇肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）非手術(shù)治療方案效果較為理想，臨床實踐結(jié)果證實，其能夠延長患者存活時間，提升整體受益情況[2-3]。TACE 治療方案較多，目前臨床PLC 接受TACE 治療時并無規(guī)范用藥方案。順鉑屬于化療常用藥物，能夠和癌細(xì)胞DNA 結(jié)合并抑制其功能及分裂情況，從而實現(xiàn)抗腫瘤治療目的，單獨應(yīng)用具有一定局限性，通常選擇聯(lián)合用藥保證治療效果[4]。雷替曲塞屬于高選擇性抗代謝類新型藥物，臨床中用于惡性胸膜間皮瘤、直腸癌晚期治療，效果顯著，且患者耐受度較好，藥物使用方便，安全性高，抗腫瘤效果優(yōu)異，對于實體瘤治療具有積極作用[5-6]。鑒于此，本研究回顧性分析2021 年1 月—2022 年12 月山東省泰安市中心醫(yī)院確診為PLC 選擇不同用藥方案TACE 治療患者62 例的臨床資料，重點研究雷替曲塞+順鉑栓塞用藥方案的臨床效果?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析于本院確診為PLC 接受TACE 治療的62 例患者的臨床資料。依據(jù)化療藥物不同分為對照組（n=30）及研究組（n=32）兩組。對照組：男16例，女14 例；年齡43～75 歲，平均（63.41±2.35）歲；腫瘤直徑5～13 cm，平均（7.25±0.32）cm；病程時間1～6個月，平均（2.56±0.23）個月。研究組：男18 例，女14 例；年齡45～76 歲，平均（63.50±2.43）歲；腫瘤直徑4～13 cm，平均（7.14±0.28）cm；病程時間1～6 個月，平均（2.72±0.31）個月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床綜合檢查確診為PLC，有影像學(xué)和病理學(xué)診斷依據(jù)患者；②疾病發(fā)展到中晚期階段或身體狀況無法接受根治手術(shù)治療患者；③局限性病灶為介入治療適應(yīng)證患者；④Child-Pugh 分級提示肝臟儲備功能為A/B 級患者；⑤預(yù)計生存期不低于3 個月患者；⑥臨床資料完整患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過放化療治療患者；②合并其他類型惡性腫瘤患者；③治療前合并嚴(yán)重機體病癥或并發(fā)癥患者；④對研究選定藥物過敏或不耐受患者。

1.3 方法

兩組完善相關(guān)檢查并自愿接受介入手術(shù)治療，擇期開展，手術(shù)均由相同醫(yī)療團(tuán)隊完成。局麻后，Seldinger 法完成經(jīng)皮股動脈穿刺，插入5F 導(dǎo)管，置入到腹腔干及肝動脈中，予以數(shù)字減影血管造影明確腫瘤具體情況以及靶血管，選擇插管到腫瘤靶動脈，經(jīng)導(dǎo)管灌注化療藥物。

兩組化療用藥方案不同，對照組單獨使用順鉑注射液（國藥準(zhǔn)字H53021740；規(guī)格：40 mg/m2）。觀察組選擇順鉑（藥物及劑量標(biāo)準(zhǔn)和對照組一致）+雷替曲塞注射液（國藥準(zhǔn)字H20090325；規(guī)格：3 mg/m2）。藥物均混入碘化油（10～20 mL）+表柔比星（10 mg）中，混合乳劑進(jìn)行栓塞化療治療。確認(rèn)無異常后拔出導(dǎo)管，穿刺位置加壓包扎，保持6～12 h 動脈制動，并規(guī)范進(jìn)行術(shù)后支持治療，包括使用保護(hù)胃黏膜及肝功能類藥物，常規(guī)補液。接受影像學(xué)檢查，根據(jù)情況確定是否再次接受TACE 治療。治療同時輔以全面且規(guī)范臨床服務(wù)，并詳細(xì)記錄術(shù)后恢復(fù)情況。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效：治療3 個月后進(jìn)行評價，評價依據(jù)為改良實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解：腫瘤徹底消失或者連續(xù)4 周檢查結(jié)果證實病灶最大徑×最大垂直徑（后簡稱兩徑乘積）和治療前相比降低>50%；部分緩解：兩徑乘積較治療前縮小25%～50%；穩(wěn)定：兩徑乘積和治療前相比縮?。?5%，或增大＜25%；進(jìn)展：兩徑乘積和治療前相比增大≥25%。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。

②肝功能指標(biāo)：治療前及治療3 個月時，分別抽取血液樣本測定肝功能（總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶）。

③血清腫瘤標(biāo)志物水平：治療前及治療3 個月時，分別抽取血液樣本酶聯(lián)免疫吸附法測定血清腫瘤標(biāo)志物水平（甲胎蛋白、癌胚抗原）。

④不良反應(yīng)：匯總是否發(fā)生白細(xì)胞降低、惡心、嘔吐、發(fā)熱等情況。

⑤生存率：治療后進(jìn)行1 年門診隨訪（電話聯(lián)系），了解1 年內(nèi)患者生存情況。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，進(jìn)行t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（n）和率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者疾病控制率對比

研究組疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者疾病控制率對比

2.2 兩組患者肝功能比較

治療前兩組肝功能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，研究組總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者肝功能比較（±s）

表2 兩組患者肝功能比較（±s）

組別研究組（n=32）對照組（n=30）t 值P 值總膽紅素（μmol/L）治療前21.30±3.2321.45±3.350.1790.858治療后18.16±3.1620.18±3.312.4580.017谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）治療前40.03±4.1240.11±4.070.0770.939治療后35.24±3.2137.49±3.362.6970.009

2.3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，研究組甲胎蛋白、癌胚抗原水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

組別研究組（n=32）對照組（n=30）t值P值甲胎蛋白（μmmol/L）治療前534.95±46.87532.06±46.350.2440.808治療后138.22±15.19242.49±16.3126.065＜0.001癌胚抗原（ng/L）治療前513.23±45.12510.61±44.370.2300.819治療后264.46±24.31311.25±28.366.989＜0.001

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.5 兩組患者1 年內(nèi)存活率比較

研究組1 年內(nèi)存活率為87.50%（28/32），高于對照組的63.33%（19/30），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.931，P=0.026）。

3 討論

我國為肝病大國，在肝炎和肝硬化的影響下，國內(nèi)PLC 發(fā)病率也處于較高水平，腫瘤大部分存在于肝內(nèi)膽管細(xì)胞和肝臟細(xì)胞內(nèi)，且臨床研究結(jié)果證實，疾病惡性程度相對較高，且病程進(jìn)程較快，疾病的臨床病死率和轉(zhuǎn)移率極高[7-8]。極早期以及早期PLC 患者，及時確診后可接受治愈性治療，臨床中需要綜合考慮患者情況合理選擇治療方案，如手術(shù)根治、肝移植或是射頻消融等方法，總體效果理想，可提高5 年生存率，極早期術(shù)后5 年內(nèi)生存率最高可達(dá)80%，早期也能夠達(dá)到60%～80%[9-10]。但是PLC 在發(fā)生早期階段內(nèi)，并不具備典型的臨床特征，有具備典型癥狀到醫(yī)院接受檢查并確診時，通常已經(jīng)發(fā)展到中晚期階段，治療難度大且預(yù)后情況并不理想[11]。

臨床中，針對中晚期PLC 來說，TACE 屬于標(biāo)準(zhǔn)治療方法，相關(guān)研究結(jié)果證實，接受治療后，肝癌患者生存時間能夠得到不同程度的延長[12]。TACE 在治療時通過切斷腫瘤血液供應(yīng)，從而讓腫瘤發(fā)生缺血性壞死，并利用經(jīng)導(dǎo)管置入合理劑量化療藥物，進(jìn)而實現(xiàn)靶向治療，對于無法接受治愈性治療的中晚期患者來說，TACE 相比全身化療可增強其受益[13]?，F(xiàn)階段，新型抗腫瘤藥物不斷應(yīng)用于臨床，為TACE 治療方案的豐富奠定良好基礎(chǔ)，但是目前尚無規(guī)范用藥方案，臨床重視化療方案的研究及優(yōu)化。順鉑屬于腫瘤化療常用藥物，其臨床效果得到廣泛驗證，但是不良反應(yīng)較為明顯，需要采取有效的處理措施降低患者不適感。雷替曲塞為新型抗代謝類藥物，對胸苷酸合成酶具有選擇性抑制作用，腫瘤DNA 合成離不開胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽，胸苷酸合成酶是合成胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽的必要酶，雷替曲塞后通過抑制胸苷酸合成酶活性，從而實現(xiàn)抗腫瘤作用[14]。

本研究顯示：治療后研究組總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平相對較低，提示順鉑聯(lián)合雷替曲塞有助于改善患者肝功能，對預(yù)后有益。治療后研究組腫瘤標(biāo)志物水平較低，說明聯(lián)合方案腫瘤細(xì)胞抑制效果更為理想。研究組疾病控制率較高，研究組1 年內(nèi)存活率為87.50%，高于對照組的63.33%（P＜0.05），這與李清桂等[15]研究結(jié)果：聯(lián)合組1 年生存率為84.44%，高于對照組的65.22%（P＜0.05）基本一致，提示聯(lián)合用藥方案在TACE 治療中具有顯著運用優(yōu)勢。順鉑基礎(chǔ)上增加使用雷替曲塞，并未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，證實了用藥方案安全性有保障。

綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合順鉑用藥方案在PLC接受TACE 治療中應(yīng)用價值顯著，可確切降低腫瘤標(biāo)志物水平，并促進(jìn)肝功能改善，提供疾病控制率，延長患者存活時間，且用藥方案安全性上表現(xiàn)優(yōu)異，值得臨床借鑒及推廣。