含呋喃唑酮與含甲硝唑的四聯(lián)方案治療青霉素過敏人群幽門螺桿菌感染的療效及安全性

王先令 閉彩瑩 周國強 晏有紅 劉思純 蘇劍東

東莞松山湖東華醫(yī)院消化內(nèi)科，東莞 523000

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是目前世界上人群感染率最高的細(xì)菌之一，已成為全球公共衛(wèi)生面臨的嚴(yán)峻考驗。我國第6 次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告和日本京都胃炎全球共識均指出，H.pylori 是一種感染性疾病，有效根除H.pylori可預(yù)防眾多消化系統(tǒng)相關(guān)疾病和胃癌的發(fā)生［1-2］?，F(xiàn)階段我國指南推薦的一線根除H.pylori 方案為含鉍劑的四聯(lián)14 d療法，該方案安全有效，總體根除率在90%左右［3］。在抗生素的選擇問題上，阿莫西林容易獲得且耐藥率低，是青霉素不過敏患者的首選抗生素?？死顾?、左氧氟沙星的耐藥率在我國普遍偏高［4］，四環(huán)素類藥物不易獲得且使用過程中需密切隨訪不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，青霉素過敏人群根除H.pylori時選擇合適的抗生素是一個相對棘手的問題。本研究通過評價和對比含呋喃唑酮與含甲硝唑的四聯(lián)療法根除H.pylori的療效和安全性，為青霉素過敏的患者提供更多的治療選擇和依據(jù)。

資料與方法

1.研究對象

收集東莞松山湖東華醫(yī)院自2021年6月至2023年4月因?qū)η嗝顾剡^敏而采用含呋喃唑酮或含甲硝唑的四聯(lián)方案治療H.pylori 感染的120 例患者的臨床資料。根據(jù)患者的藥物使用情況分為呋喃唑酮組（62例）和甲硝唑組（58例）。

所有研究對象均簽署知情同意書。本研究已通過東莞松山湖東華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（SYS202207）。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)

⑴經(jīng)13C 尿素呼氣試驗檢查證實為H.pylori 現(xiàn)癥感染。⑵年齡14～70歲。⑶既往有青霉素過敏病史。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)

⑴1 個月內(nèi)使用過抗菌藥物、鉍劑或非甾體抗炎藥，近2 周內(nèi)使用過抑酸藥物。⑵合并嚴(yán)重全身疾病，如肝硬化、尿毒癥、心臟病等。⑶妊娠期和哺乳期婦女。⑷紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥。⑸研究對象服藥期間發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)或不能耐受而終止服藥。⑹研究對象失訪或中途退出研究。

4.青霉素過敏定義

⑴既往口服、肌內(nèi)注射和靜脈注射青霉素后有過敏反應(yīng)的，如皮疹、皮膚瘙癢和過敏性休克等。⑵皮試陽性。皮內(nèi)注射0.1 ml青霉素后觀察20 min，具有以下任何癥狀者被定義為青霉素過敏：局部皮膚隆起并伴有紅暈、皮下硬結(jié)、直徑超過1 cm，或出現(xiàn)皮疹和過敏性休克等。

5.治療方案及藥物情況

呋喃唑酮組方案：呋喃唑酮（100 mg/次，2次/d）+克拉霉素（500 mg/次，2 次/d）+艾司奧美拉唑（20 mg/次，2 次/d）+枸櫞酸鉍鉀（220 mg/次，2次/d），療程14 d。

甲硝唑組方案：甲硝唑（400 mg/次，3 次/d）+克拉霉素（500 mg/次，2 次/d）+艾司奧美拉唑（20 mg/次，2 次/d）+枸櫞酸鉍鉀（220 mg/次，2次/d），療程14 d。

具體藥物信息：呋喃唑酮片（0.1 g/片，云鵬醫(yī)藥集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H14023937）、甲硝唑片［0.2 g/片，遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國）有限公司，國藥準(zhǔn)字H42021947］、克拉霉素片（0.25 g/片，浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065652）、艾司奧美拉唑鎂腸溶片（20 mg/片，江西山香藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203298）、枸櫞酸鉍鉀顆粒（110 mg/袋，麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H10900086）。

6.觀察指標(biāo)

收集患者的一般資料如性別、年齡，服藥過程的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹等癥狀。

7.H.pylori根除的判斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者在治療結(jié)束后至少4周再次接受13C尿素呼氣試驗檢查，陰性者證實為H.pylori已根除。

8.統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述。計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述。兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。分別采用意向性治療（intention to treat，ITT）和符合方案集（per protocol，PP）分析兩組患者的H.pylori 根除率。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組患者一般資料分析

120 例患者中，有7 例患者依從性差予以剔除，10 例患者失訪，6 例患者因明顯不良反應(yīng)而自行停藥，最后完成治療、隨訪和復(fù)查的共有97 例患者。呋喃唑酮組50 例，男25 例，女25 例，年齡（38.7±11.2）歲。甲硝唑組47 例，男21 例，女26 例，年齡（41.9±11.6）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

2.兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

呋喃唑酮組不良反應(yīng)總發(fā)生率為28.0%，甲硝唑組為17.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組因?qū)η嗝顾剡^敏而采用含呋喃唑酮或含甲硝唑的四聯(lián)方案治療幽門螺桿菌感染的患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3.兩組患者H.pylori根除率比較

62例呋喃唑酮組中有50例完成復(fù)查，其中45例成功根除H.pylori。58 例甲硝唑組中有47 例完成復(fù)查，其中43 例成功根除H.pylori。按ITT 分析，呋喃唑酮組和甲硝唑組的H.pylori 根除率分別為72.6%（45/62）和74.1%（43/58），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.037，P＞0.05）。按PP 分析，呋喃唑酮組和甲硝唑組的H.pylori根除率分別為90.0%（45/50）和91.5%（43/47），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.064，P＞0.05）。見圖1。

圖1 兩組因?qū)η嗝顾剡^敏而采用含呋喃唑酮或含甲硝唑的四聯(lián)方案治療H.pylori感染的患者H.pylori根除率比較

討論

截至2015 年，在全球范圍內(nèi)約有44 億人感染H.pylori，不同地區(qū)之間H.pylori 感染率存在較大差異［5］。一項針對中國大陸26 個省份人群H.pylori 感染的meta 分析顯示，近幾十年來，我國人群總體H.pylori 感染率約從63.8%緩慢降至46.7%［6］。值得注意的是，有研究顯示，年齡增長是H.pylori 感染的危險因素［7］。鑒于我國幅員遼闊、人口基數(shù)大和老齡化的加重，在未來，H.pylori 感染絕對例數(shù)仍令人堪憂。同時，我國胃癌的發(fā)病率長期居于所有惡性腫瘤的第2 位，而根除H.pylori 是目前預(yù)防胃癌最重要的可控危險因素，已成為我國和其他多個國家和地區(qū)的胃癌一級預(yù)防措施［1，8-9］。

隨著抗生素的廣泛使用，H.pylori 對抗生素耐藥的問題日益嚴(yán)峻。在根除H.pylori 過程中，在抗生素的選擇問題上，由于阿莫西林抗菌作用強，不易產(chǎn)生耐藥，不過敏者不良反應(yīng)發(fā)生率低，是根除H.pylori 治療的首選藥物；含阿莫西林的四聯(lián)療法也是我國指南推薦的一線根除方案，其有效根除率在90%左右［3］。如果患者對青霉素過敏，理想的方案則為其他低耐藥的抗生素。

研究表明，除阿莫西林外，我國人群中對四環(huán)素和呋喃唑酮耐藥率均處于較低水平［10-11］。四環(huán)素是一種廣譜抑菌藥物，其作用機制是與核糖體的30S 亞基結(jié)合，阻止氨?；?tRNA 進入A 位從而影響肽鏈的形成，產(chǎn)生抑菌作用［12］。此外，四環(huán)素還具備對酸穩(wěn)定、在濃度較高時可產(chǎn)生殺菌作用的特點，因此也被我國指南推薦用于H.pylori的根除。四環(huán)素的不良反應(yīng)主要包括胃腸道癥狀、肝毒性以及四環(huán)素牙等。有研究指出，含四環(huán)素的鉍劑四聯(lián)療法初始治療H.pylori 感染的根除率高達92.7%，同時其總體不良事件發(fā)生率為20.2%［13］?，F(xiàn)階段，由于四環(huán)素不良反應(yīng)較多以及難以獲得等原因，只在我國少數(shù)地區(qū)有應(yīng)用，未能廣泛普及。

呋喃唑酮是一種硝基呋喃類廣譜抗生素，其作用機制為干擾細(xì)菌氧化還原酶的合成從而產(chǎn)生抗菌作用［14］。呋喃唑酮容易獲得且價格低廉，對常見的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌等病原體均有殺滅作用。在既往的研究中，呋喃唑酮常被用于首次根除H.pylori 失敗后的補救［15］。一項納入了50例首次H.pylori根除失敗的患者，呋喃唑酮聯(lián)合四環(huán)素的四聯(lián)療法補救成功率為92.0%［16］。

近幾年來，隨著對呋喃唑酮正確的認(rèn)識和規(guī)范應(yīng)用，含呋喃唑酮的方案被逐步應(yīng)用于一線治療方案。研究指出，可應(yīng)用含呋喃唑酮的四聯(lián)方案根除H.pylori［17］。毛從?。?8］應(yīng)用呋喃唑酮四聯(lián)方案根除H.pylori，結(jié)果顯示根除率均在90%以上。鑒于我國的標(biāo)準(zhǔn)根除方案為含阿莫西林的鉍劑四聯(lián)方案，當(dāng)患者對青霉素過敏時，理論上，用呋喃唑酮替換阿莫西林的鉍劑四聯(lián)方案根除H.pylori 是可行的。針對青霉素過敏患者，本研究中選用了呋喃唑酮和克拉霉素四聯(lián)方案作為一線H.pylori 根除方案來探討其療效，結(jié)果顯示，ITT 分析和PP 分析的H.pylori 根除率分別為72.6%和90.0%，其根除效果同Song C 等［19］報道的基本一致，提示呋喃唑酮對H.pylori有良好的根除效果。

甲硝唑是一種硝基咪唑類藥物，對厭氧菌、艱難梭菌和H.pylori 有較好的殺菌作用。隨著甲硝唑藥物的廣泛使用，我國居民對甲硝唑耐藥情況呈上升趨勢［10］。多倫多共識指出，通過優(yōu)化甲硝唑的劑量和聯(lián)合鉍劑，可以克服患者對甲硝唑一定程度的耐藥性，從而提升H.pylori 的根除效果［20］。高文等［21］通過優(yōu)化甲硝唑劑量為400 mg、3 次/d，聯(lián)合四環(huán)素四聯(lián)方案一線根除H.pylori，按ITT 和PP 分析，H.pylori 根除率分別為86.7%和94.5%。本研究采用含鉍劑的甲硝唑、克拉霉素四聯(lián)方案，按ITT 和PP 分析，H.pylori 根除率分別為74.1%和91.5%，同呋喃唑酮組相比，兩組患者在H.pylori根除率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。含甲硝唑的四聯(lián)方案能獲得理想的根除效果，可能的原因有以下3 點：⑴有效根除H.pylori需要提高并維持胃內(nèi)的pH 值。本研究通過倍量質(zhì)子泵抑制劑發(fā)揮穩(wěn)定抑酸的效果，為甲硝唑的抗H.pylori 作用提供了良好的環(huán)境。⑵甲硝唑本身為濃度依賴性抗生素，其半衰期約為8 h。因此，如按照每天1次的給藥頻率，可造成有效血藥濃度明顯下降而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。本研究通過調(diào)整給藥頻率為每天3 次，可以維持較高的有效血藥濃度從而充分發(fā)揮其抗H.Pylori 作用。⑶加入鉍劑還可以對H.pylori 耐藥株額外增加30%～40%的根除率［22］。因此，即使在甲硝唑高耐藥的情況下，若能采用優(yōu)化甲硝唑劑量（400 mg/次，3次/d）、強化抑酸和聯(lián)合鉍劑方案，也可獲得不錯的根除率。

安全性方面，盡管本研究中呋喃唑酮組和甲硝唑組的H.pylori 根除率均較高，但其不良反應(yīng)發(fā)生率也相對較高，分別達到了28.0%和17.0%。其主要不良反應(yīng)為胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉），少見的為周圍神經(jīng)炎、過敏性疾病、肝腎功能不全等。絕大部分患者出現(xiàn)上述癥狀均輕微，停藥后可自行緩解。此外，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏患者服用呋喃唑酮可誘發(fā)溶血性貧血的發(fā)生，呋喃唑酮和乙醇接觸可導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)。因此，臨床上應(yīng)用呋喃唑酮前應(yīng)常規(guī)排除葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏，并告知患者服藥期間禁飲酒，避免引起不良反應(yīng)的發(fā)生。

藥物經(jīng)濟效益方面，呋喃唑酮和甲硝唑方案根除H.pylori 的價格低廉，具有巨大的成本優(yōu)勢，相對于其他抗生素而言，可顯著減輕患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和節(jié)約醫(yī)療成本。

綜上所述，含呋喃唑酮與含甲硝唑四聯(lián)方案可作為治療青霉素過敏患者H.pylori感染的治療措施，可以獲得較高的根除率。但需要注意的是，上述方案不良反應(yīng)發(fā)生率相對較高，治療期間應(yīng)密切隨訪、充分告知患者注意事項。本研究的局限性為樣本量偏少，且為單中心研究，在未來仍需要開展大樣本、多中心研究進一步驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明王先令：文章的構(gòu)思，研究設(shè)計，撰寫論文；閉彩瑩、周國強：電話隨訪；晏有紅：納入研究病例和記錄工作；劉思純、蘇劍東：指導(dǎo)、修改和定稿