從微生物中錘煉健康力量

在生態(tài)系統(tǒng)中，微生物的存在就像空氣。它們維持著生態(tài)平衡、促進著物質(zhì)循環(huán)，它們還能消化食物、防御疾病、馴化免疫系統(tǒng)等，直接或間接地參與人類生命活動的全過程。它們隱而不現(xiàn)，卻不容忽視，像一位潛藏的“主宰者”。而在科學家敲開這位“主宰者”的大門后，其面貌逐漸呈現(xiàn)在世界面前，微生物組學成了一門高速發(fā)展、高度交叉的新興學科。腸道微生物組更是其中的重頭戲。

作為人體的“第二大腦”，腸道中擁有百萬量級的神經(jīng)元和微生物。它也是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，憑借海量的腸道菌群細胞，參與到整個機體營養(yǎng)吸收和復(fù)雜的生理化過程中，與人體健康息息相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，包括肥胖、糖尿病、癌癥等在內(nèi)的50多種疾病都與腸道菌群失調(diào)相關(guān)。

“腸道微生物一直存在于人體當中。從個體出生開始，隨著不同年齡段的發(fā)育和成長，腸道微生物會隨著包括飲食習慣、生活方式、身體狀況等在內(nèi)的整個環(huán)境因素的變化而變化。它們跟人體是協(xié)同共生的關(guān)系。”中國科學院上海免疫與感染研究所研究員閆燕說。腸道微生物是她的重點研究方向，她致力于利用微生物學、生物信息學、分子生物學等手段，解析腸道微生物組與宿主免疫在腫瘤微環(huán)境的全新調(diào)控機制，以期為腫瘤預(yù)防和治療提供新的思路與方法。

微小但有“力量”

“我現(xiàn)在主要研究腸道微生物，但其實微生物無所不在。它們很神秘，肉眼幾乎看不到，要通過顯微鏡等工具去觀察才能發(fā)現(xiàn)。它們特別小，但不管在人體中還是環(huán)境中，它們的功能和作用都是不可忽視的?！遍Z燕說。從小，她就對微生物充滿了好奇心，這也促成了她從本科起就始終選擇微生物方向。在興趣中深耕，她將微生物從學業(yè)、專業(yè)發(fā)展成事業(yè)，無論遇到怎樣的風雨，都一路堅守?！白鋈魏问虑槎紩懈叻搴偷凸?，我們肯定希望能夠永遠向上走，但人生難免會有低谷，而興趣讓我不會輕易否定自己的選擇，不怨天尤人，能堅定地走下去?！?/p>

2016年，閆燕從荷蘭萊頓大學畢業(yè)，獲得微生物生態(tài)學博士學位。第二年，她進入美國哈佛大學公共衛(wèi)生學院從事博士后研究，師從計算微生物學專家、美國人類微生物組學計劃奠基人柯蒂斯·哈滕豪爾（Curtis Huttenhower）教授。博士階段，閆燕的精力更多在環(huán)境微生物上，但正如她所說，“微生物無所不在”，而事關(guān)健康與疾病，人類微生物組學更是備受學界關(guān)注的重點方向。她希望能夠邁出這一步，去探索其中的奧秘?！皩熞埠苤С治业南敕?，他總是鼓勵我們要張開眼睛看世界（open your eyes），去發(fā)現(xiàn)最新的技術(shù)和知識，跟上領(lǐng)域的研究浪潮。我也希望自己的視野能夠更廣一些?！钡娇碌偎菇淌谡n題組后，閆燕以最大的熱情投入其中，并作為團隊核心成員參與“人類微生物組學計劃（Human Microbiome Project）”“英國癌癥研究中心癌癥大挑戰(zhàn)項目”等。

到現(xiàn)在，閆燕都記得參加英國癌癥研究中心癌癥大挑戰(zhàn)項目時的情形。項目主要探索腸道微生物組與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，參加者涵蓋了不同國家的20余個課題組，他們會定期進行線上討論。“每一次都有病人分享他們的病情，希望能夠以自己的經(jīng)歷為基礎(chǔ)科研和臨床科研提供借鑒。這些病人處于不同癌癥發(fā)展階段，我能看到他們很樂觀，在病情很重的時候還愿意來參加這樣的公益活動，很不容易。”隨著疾病惡化進展，有的病人去世了，每當這時，他們會在討論會開始之前默哀3分鐘。線上辦公結(jié)束后，在一次會議合照環(huán)節(jié)，在場的學者和醫(yī)生一致決定用背影面對鏡頭，以此來致敬為這項工作作出貢獻的所有病人?！敖Y(jié)直腸癌鏡檢時需要背對醫(yī)生，我們就用這樣的儀式來紀念病人?！遍Z燕感慨道，“平時做研究分析數(shù)據(jù)，我們不會刻意去想數(shù)據(jù)上的一個點其實代表一個病人，但在那一剎那，我覺得那個數(shù)據(jù)點的價值特別大。如果我們的工作成果真能夠應(yīng)用到疾病早期預(yù)測或者臨床治療中，這是非常有意義的事情。而我們的共同愿景就是未來沒有人會因為結(jié)直腸癌而去世。”

對閆燕來說，這是一種極具力量感的憧憬。為此，她瞄準了腸道微生物作為自己研究事業(yè)的開端。微生物在腸道腫瘤中的致癌機制仍有很多未知，這也局限了基于微生物針對腫瘤預(yù)防和治療的方案開發(fā)與應(yīng)用，她希望能夠利用所學有所突破。2022年年底，她與中國科學院上海免疫與感染研究所達成一致，回國工作。做國家事、扛國家責，在新的起點，閆燕將自己的未來融入健康中國的大道上。

解碼腸道微生物

到中國科學院上海免疫與感染研究所后，閆燕為自己的課題組擬定了3個方面的研究：腸道腫瘤微生物組的流行病學相關(guān)因素，腸道微生物及代謝產(chǎn)物與腫瘤微環(huán)境的互作機制，腸道穩(wěn)態(tài)的維持與靶向微生物治療腫瘤的方案開發(fā)。

“這些方向是鏈條式的，從機理到臨床，順理成章?！遍Z燕談著她的計劃。加入研究所后，她作為腸道微生態(tài)中心團隊核心成員，先后獲得了中國科學院上海分院“搶占科技制高點青年攀登計劃”首席青年科學家項目、中國科學院項目及上海分院等項目資助。兩年來，她已經(jīng)組建起一支擁有十余位青年人才的課題組，向著理想的高峰去攀登。

作為課題組帶頭人，閆燕對人體微生物組在腫瘤發(fā)生的相關(guān)研究上有著重要的積累。其代表性工作是用腸道菌群結(jié)構(gòu)與基因表達變化，對結(jié)直腸癌發(fā)病情況進行前瞻性預(yù)測。研究發(fā)現(xiàn)，林奇綜合征患者具有高達80%的患結(jié)直腸癌風險，以及較快的腺瘤至腺癌的惡化進程，以此為切入點，將使得前瞻性研究微生物組與腸道腫瘤發(fā)病的因果機制成為可能。閆燕的工作正揭示了這一可能性。她建立了前瞻性人群隊列基線收集林奇綜合征患者的微生物樣品，并對同一樣品利用糞便微生物的宏基因組與宏轉(zhuǎn)錄組，以及每位患者結(jié)腸黏膜樣本鑒定微生物群落組成及基因表達，再結(jié)合患者一年臨床隨訪信息，通過微生物組學預(yù)測患者腺瘤發(fā)病情況；通過建立同一樣品的宏基因組與宏轉(zhuǎn)錄組對微生物基因表達的校準，發(fā)現(xiàn)了腺瘤患者的結(jié)直腸手術(shù)史與特定的菌群功能基因組豐度與基因表達高度關(guān)聯(lián)；利用數(shù)學建模，闡明了微生物特異性鞭毛蛋白基因及氧化代謝微環(huán)境相關(guān)的基因表達可作為潛在預(yù)測腸道早期結(jié)直腸癌發(fā)病的微生物標志物，鑒定了早期結(jié)直腸癌患者腸道微生物的變化與結(jié)直腸癌中晚期患者的腸道菌群標志物高度相似。基于此，她以第一作者、通訊作者在《細胞宿主和微生物》（Cell Host amp; Microbe）、《基因組醫(yī)學》（Genome Medicine）、《國際微生物生態(tài)學學會雜志》（ISME Journal）等期刊發(fā)表多篇論文，相關(guān)工作被《基因組醫(yī)學》列入“轉(zhuǎn)化微生物組學在健康和疾病中的作用”專題報道，《細胞宿主和微生物》也為此發(fā)表述評。這些研究被認為，為腸道菌群與癌癥發(fā)病潛在的因果機制增添了新的科學內(nèi)容，填補了利用微生物組學前瞻性預(yù)測結(jié)直腸癌發(fā)病的空白，為推進建立基于微生物無侵入性的結(jié)直腸癌早篩方式提供了理論基礎(chǔ)。

“從過去、現(xiàn)在到未來，盡管不同腫瘤類型有不同的治療方式，我們會聚焦于腸道微生物在腫瘤發(fā)生及治療中的作用這一核心點上?！遍Z燕說?，F(xiàn)在，她和課題組就在探究腸道微生物與免疫治療之間的關(guān)系。

在閆燕看來，腫瘤免疫微環(huán)境是個復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，受到微環(huán)境中強大的選擇篩選壓力，而腸道菌群作為微環(huán)境中的重要組成之一，其結(jié)構(gòu)和功能與宿主免疫反應(yīng)存在較大的個體間差異。這種異質(zhì)性與患者在免疫治療中表現(xiàn)出的異質(zhì)性是否相關(guān)，一直存在巨大的疑問?！拔覀兛梢栽谥氨徽J為不存在微生物的組織細胞中檢測到微生物的存在，但這類微生物的功能特征仍有待探究。受到遺傳及環(huán)境暴露等因素的影響，微生物組與免疫療效之間的因果機制也還有很多未知。”閆燕希望自己的工作能夠撥開迷霧。“通俗地說，我們想要去解答這樣的問題——腸道微生物紊亂與免疫治療的有效性、耐藥性等是否有關(guān)聯(lián)？到底是腸道微生物在影響免疫治療，還是輔助免疫治療的外界因素對腸道微生物造成了干擾？”

“肺癌是我國發(fā)病率及致死率最高的惡性腫瘤，特別是晚期肺癌患者整體5年生存率僅有20%?！遍Z燕表示，當腸道菌群在免疫治療中的潛在因果關(guān)聯(lián)被揭示出來，再結(jié)合患者的抗生素用藥情況，有望用于輔助免疫治療的患者分層，有效預(yù)測或評估患者的免疫響應(yīng)。而他們的課題團隊，就是在為開發(fā)基于微生物組用于免疫治療患者分層的精準治療方案提供基礎(chǔ)?！斑@是我們特別想要做的事情?！?/p>

“鈍感力”做科研

閆燕做事雷厲風行，但在感知困難上，她的“反射弧”又很長。

科研無坦途，難免會遇到各種各樣的問題。與知“難”相比，閆燕更習慣去解“困”，將遇到的問題梳理清楚，逐條攻克。她覺得這可能是鈍感力的一種表現(xiàn)?！爱斈銓σ患虑楹苤?，就不會覺得很難。在科研這條路上，我的導師和前輩學者都是這么一路攻關(guān)過來的，他們遇到的問題恐怕比我更艱難，但都能做好。我想這大概率也是科研路上的常態(tài)，一切問題都能過去，既然如此，就不必內(nèi)耗，不如踏踏實實把眼前的事情做好。”

作為一位青年帶頭人，閆燕的樂觀感染著團隊里的每個人。她以身作則，帶領(lǐng)團隊始終堅定科研信念，引導團隊樹立正確的科研價值觀，努力為搶占科技制高點、加快實現(xiàn)高水平科技自立自強新征程貢獻力量。她所帶領(lǐng)的團隊也獲得了“中國科學院上海分院2023年度五四青年突擊隊”稱號。

而在鍛煉隊伍的同時，閆燕也極為重視學生培養(yǎng)?！皩W生在成長階段具有多樣性，就像培養(yǎng)皿中的每一個clone（克隆品）都有自己的phenotype（表型特征）。要知道每個同學的性格和做事風格，因材施教，激發(fā)他們的科研興趣，建立他們的科研信心。我更愿意去當他們科研路上的牽引者?！?/p>

如今，“以問題為導向”已經(jīng)成為閆燕團隊的做事風格。用閆燕的話說，當一個個小的問題逐漸被解決，連線成面，一個科研故事就講成了，而團隊中包括學生在內(nèi)的每一個人，都是這個故事里不可或缺的一員?；貒鴥赡甓嘁詠?，無論在項目攻關(guān)還是團隊發(fā)展上，閆燕都走向了比較穩(wěn)健的狀態(tài)?！敖酉聛?，我們會有新的成果涌現(xiàn)?！彼孕诺卣f。

專家簡介

閆燕，中國科學院上海免疫與感染研究所研究員、博士生導師，腸道微生物與計算宏基因組課題組長。中國科學院上海分院“搶占科技制高點青年攀登計劃”首席青年科學家，入選上海市高層次人才引進計劃。2016年畢業(yè)于荷蘭萊頓大學，獲微生物生態(tài)學博士學位。2017年至2022年在美國哈佛大學公共衛(wèi)生學院從事博士后研究，曾作為團隊核心成員參與“人類微生物組學計劃”“英國癌癥研究中心癌癥大挑戰(zhàn)項目”。擔任《整合宏組學》（iMeta）青年編委、《營養(yǎng)與新陳代謝》雜志副主編。以第一作者、通訊作者等身份在《細胞宿主和微生物》《基因組醫(yī)學》《國際微生物生態(tài)學學會雜志》等期刊發(fā)表多篇論文，相關(guān)工作被《基因組醫(yī)學》列入“轉(zhuǎn)化微生物組學在健康和疾病中的作用”專題報道。