六種嘧啶甲酸乙酯類化合物的合成及1H-NMR波譜分析

王新兵　董雯雯　顧承志　王航宇

摘要：目的 研究合成出的嘧啶甲酸乙酯類化合物的1H-NMR圖譜，確證其結(jié)構(gòu)并分析圖譜規(guī)律;方法 經(jīng)Biginelli縮合反應(yīng)所得六種化合物，測定的1H -NMR圖譜分別與計(jì)算機(jī)分析軟件模擬結(jié)果及文獻(xiàn)值相對照，比較各質(zhì)子在圖譜中的化學(xué)位移；結(jié)果 豐富了的波譜數(shù)據(jù)，找出并檢定了相關(guān)化合物1H -NMR圖譜出峰順序和規(guī)律，并定性確證了化合物；結(jié)論 合成工藝可行且結(jié)構(gòu)為預(yù)設(shè)化合物。

關(guān)鍵詞：Biginelli縮合反應(yīng)；氫核磁共振；合成；結(jié)構(gòu)鑒定

中圖分類號：中圖分類號R914.5文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文獻(xiàn)標(biāo)識碼

Synthesis and1H-NMR spectral analysis of six pyrimidine ethyl formates

WANG? Xinbing1，DONG Wenwen1，GU Chengzhi2，WANG Hangyu1*

（1 School of Pharmacy， Shihezi University，Shihezi， Xinjiang 832002， China;2 School of Chemical Engineering， Shihezi University，Shihezi， Xinjiang 832000，China）

Abstract： Objective 1H-NMR spectra of pyrimidine formic acid ethyl ester compounds were studied， and their structures were confirmed and analyzed. Methods Six compounds were obtained by Biginelli condensation reaction. The1H-NMR spectra measured were compared with the simulation results of computer analysis software and literature values respectively， and the chemical shifts of protons in the spectra were compared. Results With abundant spectral data， the1H-NMR peak sequence and regularity of related compounds were found and verified， and the compounds were qualitatively confirmed. Conclusion The synthetic process is feasible and the structure is the presupposition? compound.

Key words： Biginelli condensation reaction;hydrogen nuclear magnetic resonance;synthesis;structural identification

1893年，Biginelli 首次報道了由芳香醛、乙酰乙酸乙酯和脲在催化劑濃鹽酸的條件下經(jīng)過縮合反應(yīng)得到嘧啶甲酯類衍生物，其結(jié)構(gòu)為嘧啶環(huán)4-苯取代的 3，4-二氫嘧啶-2-酮（英文簡稱：DHPM），其結(jié)構(gòu)通式和編號（圖1），此后這一合成方法被稱為 Biginelli 反應(yīng)［1］。在上世紀(jì)八十年代以后，由于發(fā)現(xiàn)此類化合物有廣泛而實(shí)用的多種生物活性，如心血管方面、抗菌、抗病毒、消炎、抗腫瘤，抗濾過性病原體等［2-6］。因此，對Biginelli反應(yīng)的研究引起了研究人員更多的關(guān)注，在合成條件和方法方面有很多文獻(xiàn)報道，在縮短反應(yīng)時間、提高產(chǎn)率、實(shí)現(xiàn)綠色化學(xué)、減少污染等方面有了很多可參考的工藝［7-18］。

本研究的主旨在于研討該類化合物的氫核磁共振圖譜的規(guī)律，參考了文獻(xiàn)及早期研究的工藝條件，設(shè)計(jì)出6種具有典型取代特點(diǎn)的嘧啶甲酸乙酯類化合物，通過理論和文獻(xiàn)研究，合成采用了后來證明可行的以硼酸為催化劑，甲苯為溶劑的合成條件，合成的化合物進(jìn)行1H-NMR譜圖研究和結(jié)構(gòu)定性分析，通過對比實(shí)測數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)及計(jì)算機(jī)程序chemoffice2006模擬的結(jié)果，分析其規(guī)律，在豐富該類化合物結(jié)構(gòu)種類的同時，得出適用的波譜定性數(shù)據(jù)的結(jié)論，并希望通過后續(xù)的碳核磁共振圖譜、二維核磁共振及量子化學(xué)計(jì)算分析等研究，豐富結(jié)構(gòu)研究相關(guān)數(shù)據(jù)，另外，預(yù)期后續(xù)還準(zhǔn)備進(jìn)行相關(guān)活性研究，為能優(yōu)選出療效較好、活性更佳的化合物做出努力。

1 材料與方法

1.1 材料

NMR使用Bruker 300 Uhrashield型核磁共振儀，測定溶劑為色譜純的氘代二甲基亞砜，TMS為內(nèi)標(biāo);試劑均為國產(chǎn)分析純試劑，熔點(diǎn)測定使用WRS-2 型熔點(diǎn)測定儀（上海）。

1.2 方法

1．2.1 合成路線和方法

該類化合物的合成路線及各化合物結(jié)構(gòu)見圖2。

合成方法和處理以目標(biāo)化合物I為例，在50 mL三頸燒瓶中加入20 mmol的對溴苯甲醛、20 mmol的乙酰乙酸乙酯、30 mmol的尿素和3 mmol的硼酸、25 mL甲苯，在115℃下油浴加熱，攪拌回流4 h。后將三頸燒瓶放在盛有冰水混合物的油浴鍋中冷卻10 min，產(chǎn)物析出，過濾得到的粗產(chǎn)品，用少量乙醇洗滌2～3次后濾干，并用95％乙醇重結(jié)晶，待干燥后進(jìn)一步用硅膠進(jìn)行柱層析（脫劑為乙酸乙酯-正己烷體積比為 10∶90 ），反應(yīng)及柱層析過程監(jiān)測，使用硅膠GF254薄層層析板結(jié)合層析后紫外燈254nm下顯色觀察，展開條件同柱層析，柱層析收集液蒸干得產(chǎn)物。

化合物II-VI的合成，均采用不同取代方式的相應(yīng)芳醛，以相同的物料配比、反應(yīng)條件和后處理方式，分別得到產(chǎn)物。各化合物產(chǎn)率和熔點(diǎn)見表1。

1.2.2 文獻(xiàn)值

依據(jù)文獻(xiàn)［19］，得出了與合成化合物結(jié)構(gòu)相同的部分氫譜數(shù)據(jù)（3組）。

1.2.3 電腦模擬計(jì)算

在電腦中安裝wps office 2020 及chemoffice2006程序，使用chemoffice2006程序組中的chemdraw ultra 10.0程序，將相關(guān)化合物結(jié)構(gòu)繪制后，模擬分析出各化合物氫核磁共振圖譜和數(shù)據(jù)，并將模擬圖和數(shù)據(jù)拷貝到wps office 2020中。

2 結(jié)果

2.1 嘧啶甲酸乙酯

根據(jù)設(shè)計(jì)的合成路線，得到了6個化合物，見圖2。

2.2 所合成嘧啶甲酸乙酯氫核磁共振數(shù)據(jù)

將合成所得化合物實(shí)測氫譜匯總，見表2。

其中，由于化合物II和V的結(jié)構(gòu)為同分異構(gòu)體，且II和其他非V化合物均為苯環(huán)取代為對位的類似情況，故將所得波譜圖羅列見圖3，供后文討論、分析。

另外，分析后確認(rèn)化合物II圖譜中低場端缺失了譜線，為補(bǔ)充圖譜化學(xué)位移情況，以及分析結(jié)構(gòu)中B環(huán)上有吸電基或供電基取代后譜圖變化趨勢，亦對比羅列出化合物III和VI的氫譜見圖4。

2.3 計(jì)算機(jī)模擬嘧啶甲酸乙酯類化合物氫核磁共振數(shù)據(jù)

將合成各化合物結(jié)構(gòu)用chemdraw ultra 10.0程序繪制，經(jīng)程序模擬推算，得出圖譜數(shù)據(jù)（圖5）。

3 討論

從實(shí)測圖譜（表3、圖3、圖4）可以看出，合成出化合物的核磁共振氫譜的出峰位置、積分關(guān)系和偶合情況與設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)可以一一對應(yīng)，符合結(jié)構(gòu)應(yīng)有的化學(xué)環(huán)境特征，且圖譜中基本沒有雜質(zhì)或干擾譜線，可以用圖譜和數(shù)據(jù)確證化合物的結(jié)構(gòu)。

將所測得數(shù)據(jù)分別與文獻(xiàn)［19］中相同化合物（II、III和VI）圖譜數(shù)據(jù)、計(jì)算機(jī)模擬所得數(shù)據(jù)匯總，得出了以下對照表（表3），可以分A環(huán)、B環(huán)和乙氧基三部分出峰情況進(jìn)行討論。

3.1 A環(huán)

總體來看，偏差較大的是模擬數(shù)據(jù)在1-NH、3-NH的結(jié)果，從計(jì)算機(jī)模擬圖（圖5）中以紅色顯示也表明其相對會有大的誤差；3組數(shù)據(jù)在A環(huán)4-H和7-CH3的數(shù)據(jù)上誤差都較小，總體文獻(xiàn)值和實(shí)測值偏差較小，更具有可比性；實(shí)測值與文獻(xiàn)結(jié)果對比說明，無論B環(huán)上如何取代，A環(huán)上1-NH、3-NH均在9.1-9.3 ppm和7.6～8.2 ppm之間，4-H均在5.1 ppm左右，7-甲基H在2.2 ppm左右。

3.2 B環(huán)

3組數(shù)據(jù)之間的誤差都較小，該環(huán)數(shù)據(jù)在7.1～8.3 ppm之間，3組對應(yīng)數(shù)據(jù)的差值為均小于0.33ppm，偶合關(guān)系亦合理；除了化合物V為間位取代有些特殊，其他化合物圖譜符合對位雙取代的譜型特點(diǎn)；實(shí)測值需要在細(xì)致分析具體多重峰裂峰情況后，依據(jù)規(guī)律選用多重峰幾何中心位置，確定各氫的化學(xué)位移；從圖3的分析表明，在各化合物呈現(xiàn)對位或間位取代變化后，峰形有所不同；從圖4的分析表明，呈現(xiàn)對位取代時，9和13、10和12會分別出現(xiàn)化學(xué)環(huán)境相同情況，且取代基為吸電基，9和13化學(xué)位移小于10和12位，而若為推電基（如化合物III），則結(jié)果變?yōu)?和13化學(xué)位移大于10和12位。

3.3 乙氧基

A環(huán)上取代的乙氧基部分的三組對比數(shù)據(jù)之間的誤差都較小，3組對應(yīng)數(shù)據(jù)的差值均小于0.27 ppm；15-OCH2均在3.9～4.2 ppm之間、16-CH3均在1.0～1.3 ppm之間，實(shí)測數(shù)據(jù)與模擬值的差值較小，也都與計(jì)算機(jī)模擬結(jié)果相符，一一對應(yīng)。

4 結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)在文獻(xiàn)合成路線的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改良及優(yōu)化，得到豐富結(jié)構(gòu)中苯環(huán)取代變化類型的嘧啶甲酸乙酯類系列衍生物。通過參考計(jì)算機(jī)軟件Chemdraw程序在氫譜的模擬結(jié)果和部分文獻(xiàn)中可找到的參考值，進(jìn)行合成目標(biāo)化合物的實(shí)測圖譜出峰規(guī)律和化學(xué)位移數(shù)值的探討，明確了相應(yīng)的譜線歸屬和規(guī)律，確定了化合物結(jié)構(gòu)。

從整體分析過程及結(jié)果來分析，在進(jìn)行氫核磁共振圖譜研究時，當(dāng)某種類型化合物結(jié)構(gòu)和譜圖特征對應(yīng)情況不明確的前提下，研究者以計(jì)算機(jī)模擬為先導(dǎo)，預(yù)測出峰的大致排布順序及組數(shù)等情況的研究思路，在進(jìn)行特殊類型化合物的核磁共振氫譜解析工作中是可行的；同時，羅列的數(shù)據(jù)和圖表也充分證明了此實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及操作方法步驟的合理性。相關(guān)的嘧啶甲酸乙酯類衍生物的圖譜特征，如果能通過對照碳核磁共振、紅外和質(zhì)譜數(shù)據(jù)，以及使用其他光譜手段（如：二維核磁、x-晶體衍射技術(shù)）或量子化學(xué)的分析計(jì)算，來進(jìn)一步測定和判斷其更詳細(xì)的結(jié)構(gòu)信息，應(yīng)能更好的解析結(jié)構(gòu)和研究此類化合物，完善相應(yīng)的結(jié)構(gòu)定性信息。

嘧啶甲酸乙酯類制備方法和藥效研究相關(guān)報道很多，這類化合物具有較高潛在應(yīng)用價值，本文側(cè)重于波譜數(shù)據(jù)的分析和討論，相關(guān)化合物后續(xù)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成、波譜圖譜性質(zhì)和活性分析，還需繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)（References）

［1］BIGINELLI P．Synthesis of 3，4-dihydropyimidin-2（1H）-ones［J］. Chimica Italiana， 1893，23： 360-366.

［2］王喜存， 陳輝， 朱政， 等. 鈀催化3，4-二氫嘧啶-2-硫酮C2位功能化衍生物的合成［J］. 西北師范大學(xué)學(xué)報 （自然科學(xué)版）， 2020， 56 （4）： 62-70.

WANG X C， CHEN H， ZHU Z， et al. Palladium catalyzed synthesis of C2 functional derivatives of 3，4-dihydropyrimidine-2-thione［J］. Journal of Northwest Normal University （Natural Science Edition）， 2020，56 （4）： 62-70.

［3］謝嘉霖， 彭化南， 葉紅德. 6-甲基-4-（4-甲氧?；交?5-甲氧羰基-3，4-二氫嘧啶-2-酮的合成及與牛血清白蛋白的相互作用［J］.應(yīng)用化工， 2015， 44（7）： 1285-1289.

XIE J L， PENG H N， YE H D.? Synthesis of 6-methyl-4-（4-methoxyphenyl）-5-methoxycarbonyl-3，4-dihydropyrimidin-2-one and its interaction with bovine serum albumin［J］. Applied Chemistry，2015， 44 （7）： 1285-1289.

［4］王浩貴，費(fèi)莎，段曉曉， 等. 合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的研究進(jìn)展［J］.合成技術(shù)及應(yīng)用，2015，1（2）： 24-28.

WANG H G， FEI S， DUAN X X，? et al. Research progress in the synthesis of 3，4-dihydropyrimidin-2-one derivatives［J］. Synthesis Technology and Application，? 2015， 1（2）： 24-28.

［5］饒紅紅，權(quán)正軍，白林， 等. 對映純3，4-二氫嘧啶酮衍生物的合成研究進(jìn)展［J］. 有機(jī)化學(xué)，2016， 36（2）： 283-296.

RAO H H， QUAN Z J， BAI L，? et al.? Progress in the synthesis of enantiopure 3，4-dihydropyrimidinone derivatives［J］.? Organic Chemistry，? 2016，36（2）： 283-296.

［6］向詩銀，楊水金.3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物合成研究進(jìn)展［J］.精細(xì)石油化工進(jìn)展，2014，15（1）：53-55.

XIANG S Y， YANG S J.? Research progress in the synthesis of 3，4-dihydropyrimidin- 2-one Derivatives［J］.? Progress in Fine Petrochemical Industry， 2014，15（1）： 53-55.

［7］權(quán)正軍. 3，4-二氫嘧啶-2-酮及其衍生物的合成研究［D］. 蘭州：西北師范大學(xué)， 2007.

QUAN Z J. Synthesis of 3，4-dihydropyrimidin- 2-one and its derivatives［D］. Northwest Normal University，? 2007.

［8］宋志國， 趙潤秋， 趙爽， 等. “一鍋法”綠色合成N1-取代的3，4-二氫嘧啶酮衍生物［J］. 化學(xué)研究與應(yīng)用， 2020， 32（9）： 1731-1736.

SONG Z G， ZHAO R Q， ZHAO S， et al. “One pot”green synthesis of N1 substituted 3，4-dihydropyrimidinone derivatives［J］.? Chemical Research and Application，? 2020，32（9）： 1731-1736.

［9］尹曉剛， 吳小云， 王野， 等. 超聲法合成3，4-二氫嘧啶- 2（1H）-酮衍生物［J］.合成化學(xué)，2016，? 24（8）： 684-688.

YIN X G，WU X Y，WANG Y， et al. Synthesis of 3， 4-dihydropyrimidine-2（1H）-one derivatives by ultrasonic method［J］. Synthetic Chemistry， 2016， 24（8）： 684-688.

［10］騰召一，吳小云，尹曉剛．低共熔溶劑中 3，4-二氫嘧啶-2（1H）-酮衍生物的綠色合成［J］．山東化工，2018， 47（22）：21- 22.

TENG Z Y， WU X Y， YIN X G， Green synthesis of 3， 4- dihydropyrimidine- 2（1H）-one derivatives in low eutectic solvent［J］. Shandong Chemical Industry， 2018， 47（22）： 21-22.

［11］趙雯辛，黃孟君，李勝男，等. SnCl2@MNPs催化Biginelli反應(yīng)一鍋法合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物［J］.有機(jī)化學(xué)，2021，41（7）：2743-2749.

ZHAO W X， HUANG M J， LI S N， et al. SnCl2@MNPs one pot synthesis of 3，4- dihydropyrimidin- 2-one derivatives by catalytic Biginelli reaction［J］. Organic Chemistry， 2021，41（7）： 2743-2749.

［12］蔣衛(wèi)華，滕巧巧，孟啟，等. 樹脂D001×7綠色催化Biginelli反應(yīng)一鍋合成3， 4-二氫嘧啶- 2-酮類化合物的研究［J］. 現(xiàn)代化工， 2020， 40（5）： 90-94.

JIANG W H， TENG Q Q， MENG Q， et al. Study on one pot synthesis of Resin D001×7 3，4-dihydropyrimidine-2-one compounds by green catalytic Biginelli reaction［J］. Modern Chemical Industry， 2020， 40（5）： 90-94.

［13］廖以人，陽志高，尹篤林. 新型椰殼炭固體磺酸催化3，4-二氫嘧啶-2（1H）-酮衍生物的合成［J］. 廣東化工， 2015， 42（11）： 96-97.

LIAO Y R，YANG Z G， YIN D L. Synthesis of 3， 4-dihydropyrimidine-2（1H）-one derivatives catalyzed by new coconut shell carbon solid sulfonic acid［J］. Guangdong Chemical Industry， 2015， 42（11）： 96-97.

［14］劉燁. 3，4-二氫嘧啶-2（1H）-酮類化合物的設(shè)計(jì)、合成及活性評價［D］. 煙臺：煙臺大學(xué)， 2019.

LIU Y. Design， Synthesis and activity evaluation of 3，4-dihydropyrimidine- 2（1H）-ketone compounds［D］. Yantai University， 2019.

［15］徐玉林，龔文朋，楊水金.二氧化硅負(fù)載磷鎢酸催化合成3，4-二氫嘧啶- 2（1H）-酮衍生物［J］. 應(yīng)用化學(xué)， 2014， 31（10）： 1203-1209.

XU Y L， GONG W M， YANG S J. Synthesis of 3，4-dihydropyrimidine-2（1H）-one derivatives catalyzed by phosphotungstic acid supported on silica［J］. Applied Chemistry， 2014， 31（10）： 1203-1209.

［16］李麗， 劉慶儉， 隋雪燕. 微波促進(jìn)下的Biginelli反應(yīng)：5-（4-甲基苯甲酰基）-3，4-二氫嘧啶-2酮（硫酮）類衍生物的無溶劑合成［J］. 山東化工，2014，43（4）： 6-7.

LI L， LIU Q J， SUI X Y. Microwave assisted Biginelli reaction： solvent-free synthesis of 5- （4-methylbenzoyl）-3， 4-dihydropyrimidine- 2- one（thione） derivatives［J］. Shandong Chemical Industry， 2014， 43（4）： 6-7.

［17］楊志翔， 王金娟， 王文琛， 等. 微波輔助下聯(lián)二萘酚酰胺催化劑在Biginelli反應(yīng)中的應(yīng)用［J］. 貴州師范大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）， 2018， 36（5）： 85-89.

YANG Z X， WANG J J， WANG W C， et al. Microwave assisted application of binaphthol amide catalyst in Biginelli reaction［J］. Journal of Guizhou Normal University（Natural Science Edition）， 2018， 36（5）： 85-89.

［18］李佰林，袁陳緣，蔡麗莎， 等. 離子液體催化微波促進(jìn)下的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的無溶劑合成［J］. 化學(xué)工程師， 2016， 30（9）： 10-13.

LI B L， YUAN C Y， CAI L S. et al. Microwave assisted solvent- free synthesis of 3，4-dihydropyrimidin-2-one derivatives catalyzed by ionic liquid［J］. Chemical Engineer， 2016， 30（9）： 10-13.

［19］鄧偉，劉曉玲，毛雪春， 等. 聚乙二醇負(fù)載苯磺酸催化Biginelli反應(yīng)合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的研究［J］. 江西師范大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）， 2015， 39（1）： 88-93.

DENG W， LIU X L， MAO X C，et al. Study on synthesis of 3， 4-dihydropyrimidin- 2-one derivatives by Biginelli reaction catalyzed by polyethylene glycol supported benzenesulfonic acid［J］. Journal of Jiangxi Normal University（Natural Science Edition）， 2015， 39（1）： 88-93.

（責(zé)任編輯：編輯唐慧）

收稿日期：中文收稿日期2022-10-12

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81560566）

作者簡介：王新兵（1975—），男，講師，從事藥物化學(xué)、藥物分析及天然產(chǎn)物研究。

*通信作者：王航宇（1968—）男，教授，從事中藥和天然藥物研究，e-mail：49425601@qq.com。