還原型谷胱甘肽聯(lián)合個體化抗結(jié)核化療方案治療耐多藥肺結(jié)核的療效觀察

劉紅艷, 邵丹, 沈聰, 胡凱

1.承德市第三醫(yī)院,河北承德 067050;2.廊坊市人民醫(yī)院,河北廊坊 065099;3.順平縣醫(yī)院,河北保定 072250

肺結(jié)核(pulmonary tuberculosis,PTB)是由結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis,MTB)感染引起的慢性傳染疾病,好發(fā)于免疫力低下人群。越來越多的數(shù)據(jù)顯示,耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis,MDR-PTB)發(fā)病逐年增多[1]。此外,肺結(jié)核常規(guī)化療藥物很多情況下可能會引起患者肝功能受損,如谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)等升高,又或者伴有直接膽紅素及總膽紅素(total bilirubin,TBIL)等升高。臨床上,還原型谷胱甘肽的適應(yīng)證包括各種肝病,尤其對酒精中毒性肝病、藥物中毒性肝病有肯定的療效,對感染性肝病、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎中的慢性活動型亦有改善癥狀、體征和恢復(fù)肝功能的作用[2],制定個體化抗結(jié)核方案較標(biāo)準(zhǔn)化療方案更具有科學(xué)、合理和精準(zhǔn)性等優(yōu)點。本研究通過聯(lián)合注射用還原型谷胱甘肽對MDR-PTB患者進行治療,觀察其療效及對肝功能等的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2019年6月—2020年2月收治的80例MDR-PTB患者,采用隨機數(shù)字表法均分為聯(lián)合組和化療組。聯(lián)合組男26例,女14例,年齡(47.52±8.53)歲,病程(11.25±3.07)個月;化療組男24例,女16例,年齡(47.41±8.62)歲,病程(11.17±2.98)個月。兩組一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):①結(jié)核分枝桿菌檢測陽性,確診為MDR-PTB,符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn);②復(fù)治肺結(jié)核;③首次抗耐多藥治療;④經(jīng)結(jié)核菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗后確認(rèn)為MDR-PTB。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、血液性疾病;②合并活動性肝炎、酗酒;③對本研究藥物存在使用禁忌、過敏反應(yīng)。本研究經(jīng)承德市第三醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

化療組行抗結(jié)核化療和保肝治療,基于MDR-PTB患者藥物敏感情況,選用一線藥物及二線藥物,療程為18個月,其中強化期6個月,鞏固期12個月。保肝藥水飛薊賓膠囊(天津天士力圣特制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20040299),加強保肝藥選擇聯(lián)苯雙酯[廣州白云山星群(藥業(yè))股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H44023176]。

聯(lián)合組在化療組基礎(chǔ)上給與注射用還原型谷胱甘肽(意大利福斯卡瑪生化制藥公司,注冊證號H20100117)?；煹?天給藥劑量1.5 g/m2,靜脈滴注,15 min內(nèi)滴注完畢?；煹?～5天給藥劑量0.6 g,肌肉注射?；?周后開始肝功能復(fù)查,強化期每周1次,鞏固期每2周1次,連續(xù)2次復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶高于正常值2倍以上則再次靜脈注射還原型谷胱甘肽,劑量0.6 g/天,持續(xù)給藥2周后復(fù)查肝功能。兩組均持續(xù)治療18個月后觀察療效。

1.3 療效評價

參考文獻[4]進行療效評價。痊愈:X線顯示肺部空洞閉合,痰菌檢驗陰性;顯效:痰菌檢驗陰性或保持陰性>3個月,病灶吸收面積部分吸收,X線顯示肺部空洞縮小;有效:痰菌檢驗陰性或保持陰性>1個月;無效:痰菌檢驗和肺部情況均無好轉(zhuǎn)或惡化,病灶無變化、增大或出現(xiàn)新病灶。總有效率(%)=(痊愈+顯效+有效)/總數(shù)例×100%。

1.4 肝功能和炎癥因子的測定

治療前后均抽取患者靜脈血4 mL,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive proteins,CRP)、白細胞介素-6(interlukin-6,IL-6)和γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)水平。采用Beckman DXC800全自動生化分析儀檢測血清白蛋白(albumin,ALB)、TBIL、GOT、GPT、ALP和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDLC),相關(guān)檢測試劑盒購于上海廣銳生物科技有限公司或上海透景生命科技有限公司。

1.5 調(diào)節(jié)性T細胞表面標(biāo)志的測定

治療前后均抽取兩組患者靜脈血4 mL,采用Beckman FC500 MPL流式細胞儀檢測抗原分化簇CD4+調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells,Treg)與CD8+Treg細胞的比值,以及CD4+Treg細胞中的CD4+CD25+Treg細胞、CD4+程序性死亡受體-1(programmed cell death ligand-1,PD-1)+Treg細胞占比和CD8+Treg細胞中CD8+CD28-Treg細胞、CD8+PD-1+Treg細胞占比。相關(guān)檢測試劑盒購于北京全氏金生物技術(shù)有限公司。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療療效的比較

治療后,兩組治療總有效率比較差異無顯著性(P>0.05;表1),提示還原型谷胱甘肽未顯著提高抗結(jié)核化療療效。

表1 兩組治療療效比較(n=40) 例(%)

2.2 兩組肝功能的比較

治療后,兩組TBIL、GOT和GPT、ALP、HDLC水平均升高,但聯(lián)合組低于化療組(P<0.05;表2);與治療前比較,ALB水平聯(lián)合組升高,化療組降低,且治療后聯(lián)合組ALB水平高于化療組(P<0.05;表2),提示還原型谷胱甘肽可規(guī)避化療后肝損傷。

表2 兩組肝功能比較(n=40)

2.3 兩組Treg細胞表面標(biāo)志表達情況的比較

與治療前比較,兩組治療后CD4+/CD8+比值均升高,CD4+CD25+、CD4+PD-1+、CD8+CD28-、CD8+PD-1+比值均降低;且治療后聯(lián)合組較化療組變化更顯著(P<0.05;表3和圖1)。

圖1 CD25+FOXP3+和CD8+CD28-的流式圖

表3 兩組Treg細胞表面標(biāo)志表達情況比較(n=40)

2.4 兩組炎癥因子水平的比較

與治療前比較,兩組治療后CRP、IL-6水平均降低,IFN-γ水平升高,且治療后聯(lián)合組較化療組變化更顯著(P<0.05;表4),提示還原型谷胱甘肽減少促炎因子的產(chǎn)生,增加抗炎因子的合成。

表4 兩組炎癥因子水平比較(n=40) ng/L

3 討 論

PTB是由MTB侵入肺部導(dǎo)致的感染性疾病,可通過飛沫、消化道和皮膚接觸等途徑傳播,其中以飛沫傳播為主要傳播途徑。PTB主要病理變化為肺部出現(xiàn)炎性滲出、增生和干酪樣壞死等,隨著病情進展,可造成進展性肺損傷。PTB在治療上強調(diào)早診斷、早治療、適量用藥,若抗結(jié)核藥物使用不合理可造成MTB耐藥性,可引發(fā)MDR-PTB。由于MDR-PTB患者機體內(nèi)的MTB對多種抗結(jié)核藥物具有耐藥性,對MDR-PTB患者進行化學(xué)藥物治療需結(jié)合藥敏試驗結(jié)果,針對性地設(shè)計個體化抗結(jié)核方案[5]。

PTB屬于消耗性疾病,MTB毒性可造成機體營養(yǎng)代謝失衡,引起ALB消耗增多,ALB水平降低。治療PTB的化學(xué)藥物可造成肝臟損傷,從而導(dǎo)致患者ALB水平進一步降低,TBIL、GOT和GPT水平升高[6-7]。本研究發(fā)現(xiàn),兩組患者均療效顯著,且聯(lián)合組患者血清ALB水平顯著高于化療組,血清TBIL、GOT、GPT、ALP、HDLC水平顯著低于化療組。提示個體化結(jié)核化療方案可有效改善MDR-PTB患者病情,在化療基礎(chǔ)上加用注射用還原型谷胱甘肽,可有效保護MDR-PTB患者肝功能,減少化療帶來的肝功能損傷。分析其原因,可能是還原型谷胱甘肽在體內(nèi)與自由基等物質(zhì)相結(jié)合,促進毒性物質(zhì)進行轉(zhuǎn)化和加速排出體外,從而減輕藥物對肝臟的毒性反應(yīng)[8-9]。

本研究結(jié)果顯示,與治療前比較,治療后兩組患者CD4+/CD8+比值均顯著升高,CD4+CD25+、CD4+PD-1+、CD8+CD28-、CD8+PD-1+比值均顯著降低。其原因可能在于個體化抗結(jié)核化療通過有效殺滅MTB,減弱了其對Treg細胞的影響,Treg亞群比例逐步恢復(fù)正常,患者的免疫耐受逐漸解除,免疫應(yīng)答水平逐漸上調(diào),利于MDR-PTB患者病情的進一步改善。

此外,本研究還發(fā)現(xiàn),與治療前比較治療后兩組患者CRP、IL-6水平均顯著降低,IFN-γ水平均顯著升高,與部分研究結(jié)果相似[10-11]。表明個體化抗結(jié)核化療可有效提高患者免疫力,同時抑制過強炎癥反應(yīng),加之還原型谷胱甘肽對毒性反應(yīng)具有拮抗作用,通過抑制巰水基的細胞毒性反應(yīng),阻止T細胞產(chǎn)生和激活,進而保護肝臟免疫功能,起到對炎癥因子水平的調(diào)控作用[12]。

綜上所述,個體化抗結(jié)核化療方案治療MDR-PTB患者可解除患者免疫耐受同時抑制過強炎癥反應(yīng),聯(lián)用注射用還原型谷胱甘肽可有效規(guī)避化療后肝損傷的發(fā)生,值得在臨床上應(yīng)用和推廣。