子宮內(nèi)膜癌卵巢受累的危險(xiǎn)因素及MMR狀態(tài)在卵巢受累中的預(yù)測(cè)價(jià)值

王亞平,張培海*,張 溪

[1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院(青島)婦產(chǎn)科,青島 266011;2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科,濟(jì)南 250012]

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一。近年來(lái),子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐年遞增[1],且呈年輕化趨勢(shì)。手術(shù)治療為無(wú)手術(shù)禁忌證子宮內(nèi)膜癌患者的主要治療方法。對(duì)于不保留生育功能的早期患者需行全面分期手術(shù),包括全子宮、雙附件切除和淋巴結(jié)的評(píng)估。常規(guī)的雙側(cè)附件切除不僅可去除同時(shí)或延時(shí)發(fā)生的輸卵管卵巢病變,還可避免術(shù)后持續(xù)的激素刺激,明確分期并指導(dǎo)術(shù)后輔助治療。統(tǒng)計(jì)顯示,大部分子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)為早期,癌灶僅累及子宮體,但卵巢切除仍是全面分期手術(shù)的重要內(nèi)容。然而,手術(shù)絕經(jīng),無(wú)論在短期還是長(zhǎng)期看來(lái)都嚴(yán)重危害婦女的健康[2]。因此,對(duì)于年輕的子宮內(nèi)膜癌患者,能否保留卵巢,進(jìn)而提高生活質(zhì)量成為研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。國(guó)內(nèi)外對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生卵巢受累的危險(xiǎn)因素仍存爭(zhēng)議,目前報(bào)道多集中在深肌層浸潤(rùn)、G3、高危病理類(lèi)型及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面。關(guān)于錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair,MMR)蛋白狀態(tài)在子宮內(nèi)膜癌卵巢受累方面的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不清楚。臨床研究顯示,同步性子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者有較高的錯(cuò)配修復(fù)缺陷(mismatch repair-deficient,dMMR)發(fā)生率[3]。表現(xiàn)為DNA錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷的Lynch綜合征是子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的共同遺傳易感因素[4]。本研究旨在探討發(fā)生子宮內(nèi)膜癌卵巢受累的危險(xiǎn)因素,特別是MMR蛋白表達(dá)狀態(tài)在子宮內(nèi)膜癌卵巢受累中的預(yù)測(cè)價(jià)值,為年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留卵巢提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例收集 回顧分析2019年1月至2022年1月于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院濟(jì)南院區(qū)及青島院區(qū)婦科行手術(shù)治療且經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為子宮內(nèi)膜癌的782例患者。納入標(biāo)準(zhǔn):初始治療方案均為子宮內(nèi)膜癌分期術(shù)(即筋膜外全子宮+雙附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)),臨床、病理資料完整。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo) 收集患者的病例資料,包括年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、病理類(lèi)型、分化程度、肌層浸潤(rùn)深度、病灶大小、病灶位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管浸潤(rùn)(lymph-vascular space invasion,LVSI)、卵巢受累等。所有病理切片均有2位有豐富經(jīng)驗(yàn)且中級(jí)職稱及以上的病理醫(yī)師共同審閱。MMR蛋白包括MLH1、PMS2、MSH2、MSH6四種蛋白,通過(guò)免疫組化法檢測(cè)。MMR蛋白均位于細(xì)胞核,以細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性表達(dá)。MMR陽(yáng)性細(xì)胞百分率≥5%判讀為MMR蛋白表達(dá)陽(yáng)性,若陽(yáng)性細(xì)胞百分率<5%(包括未著色)判讀為MMR蛋白表達(dá)陰性(缺失)。MLH1、PMS2、MSH2、MSH6四種蛋白中任意一種表達(dá)缺失即判定為MMR蛋白表達(dá)缺失,即dMMR;而四種蛋白均陽(yáng)性表達(dá)則判定為MMR蛋白表達(dá)完整,即錯(cuò)配修復(fù)功能完整(proficient mismatch repair,pMMR)。卵巢受累被定義為子宮內(nèi)膜癌患者同時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢惡性腫瘤。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件,采用卡方檢驗(yàn),用二元logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析,用Hosmer and Leme-show Test檢驗(yàn)評(píng)價(jià)模型擬合優(yōu)度效果,找出子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生卵巢受累的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本特征 782例患者中,720例為子宮內(nèi)膜樣腺癌,62例為非子宮內(nèi)膜樣腺癌(高級(jí)別漿液性癌29例,透明細(xì)胞癌21例,未分化癌9例,神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例,混合型癌2例)。子宮內(nèi)膜樣腺癌中,307例組織學(xué)分級(jí)為G1,128例組織學(xué)分級(jí)為G1-2,172例組織學(xué)分級(jí)為G2,33例組織學(xué)分級(jí)為G2-3,80例組織學(xué)分級(jí)為G3。

2.2 子宮內(nèi)膜癌卵巢受累危險(xiǎn)因素分析 720例子宮內(nèi)膜樣腺癌患者中,48例(6.67%)發(fā)生卵巢受累;62例非子宮內(nèi)膜樣腺癌患者中,15例(24.19%)發(fā)生卵巢受累,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。表明非子宮內(nèi)膜樣腺癌是卵巢受累的高危因素。

2.2.1 單因素分析 分化程度、腫瘤直徑、腫瘤部位、肌層浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管浸潤(rùn)與卵巢受累存在相關(guān)性(P<0.05)。MMR陽(yáng)性和陰性患者的卵巢受累率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.963)。見(jiàn)表1。

表1 子宮內(nèi)膜樣腺癌卵巢受累相關(guān)因素的單因素分析

2.2.2 多因素分析 腫瘤直徑和腫瘤部位是患者卵巢受累的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤直徑越大卵巢受累風(fēng)險(xiǎn)越高,腫瘤直徑>4cm的患者比腫瘤直徑≤2cm的患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高2.539倍,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.539,95%CI為1.116～11.225,P=0.032)。與腫瘤部位在子宮腔的患者相比,腫瘤部位在子宮角及輸卵管者發(fā)生卵巢受累的風(fēng)險(xiǎn)將增加9.48倍(OR=10.48,95%CI為2.765～39.716,P=0.001),腫瘤部位在子宮下段及宮頸者發(fā)生卵巢受累的風(fēng)險(xiǎn)將增加1.997倍(OR=2.997,95%CI為1.456～6.168,P=0.003)。見(jiàn)表2。

表2 子宮內(nèi)膜癌卵巢受累相關(guān)因素的多因素分析

2.3 ≤45歲子宮內(nèi)膜癌卵巢受累患者的臨床病理特征 97例年齡≤45歲且行全面分期手術(shù)的患者中,9例卵巢受累,且病理類(lèi)型均為子宮內(nèi)膜樣腺癌。8例在術(shù)前的影像學(xué)評(píng)估中即發(fā)現(xiàn)了一側(cè)或雙側(cè)的卵巢腫物。6例宮腔內(nèi)腫瘤直徑明顯超過(guò)4cm,彌漫于宮腔甚至達(dá)子宮下段、頸體交界、宮頸。9例患者中僅有1例為深肌層浸潤(rùn),5例累及淺肌層,3例僅累及內(nèi)膜層。見(jiàn)表3。

表3 ≤45歲子宮內(nèi)膜癌卵巢受累患者的臨床病理特征

2.4 子宮內(nèi)膜癌患者M(jìn)MR蛋白表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系 782例患者中,dMMR有199例(占25.45%),其中MLH1、MSH2、MSH6、PMS2缺失分別有124例、24例、42例、152例。MLH1合并PMS2缺失最多,為119例,MSH2合并MSH6缺失18例,其他類(lèi)型合并缺失5例。單純MLH1缺失2例、單純MSH2缺失4例、單純MSH6缺失21例、單純PMS2缺失30例。單因素分析顯示,子宮內(nèi)膜癌MMR蛋白表達(dá)缺失與年齡>45歲、LVSI陽(yáng)性有關(guān);MLH1蛋白表達(dá)缺失與年齡>45歲、腫瘤直徑>4cm、LVSI陽(yáng)性有關(guān);MSH2蛋白表達(dá)缺失與年齡≤45歲、未絕經(jīng)狀態(tài)有關(guān);MSH6蛋白表達(dá)缺失與卵巢受累陰性相關(guān)(P=0.049);PMS2蛋白表達(dá)缺失與患者年齡>45歲、LVSI陽(yáng)性有關(guān)。見(jiàn)表4。

表4 子宮內(nèi)膜癌MMR蛋白表達(dá)缺失與臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

3 討 論

近年來(lái),子宮內(nèi)膜癌呈年輕化趨勢(shì),手術(shù)治療過(guò)程中是否保留卵巢是臨床醫(yī)生和患者關(guān)注的焦點(diǎn)。既往多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示,子宮內(nèi)膜癌患者的卵巢轉(zhuǎn)移率極低,為2.05%～8.10%,其中Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生率僅為2.97%[5-6]。關(guān)于年齡與子宮內(nèi)膜癌患者卵巢轉(zhuǎn)移率的相關(guān)性,目前無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。有研究顯示,年齡>45歲是子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移的高危因素,與年齡≤45患者相比,其卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生率增加了2.01倍[6]。但有的研究結(jié)果與此相反[7]。Matsuo等[8]研究了1322例因年齡小于50歲而選擇行保留卵巢手術(shù)的Ⅰ期子宮內(nèi)膜樣腺癌患者,其中僅16例發(fā)生卵巢癌,且無(wú)卵巢癌導(dǎo)致的死亡,中位隨訪時(shí)間11.6年。

目前關(guān)于子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生卵巢受累的危險(xiǎn)因素觀點(diǎn)不一,多集中在深肌層浸潤(rùn)、G3、非子宮內(nèi)膜樣癌、淋巴結(jié)陽(yáng)性、淋巴脈管浸潤(rùn)、輸卵管陽(yáng)性、宮頸受累、CA125升高方面[9-11]。本研究單因素分析結(jié)果顯示,子宮內(nèi)膜癌卵巢受累與非子宮內(nèi)膜樣腺癌、低分化(G3)、腫瘤直徑>4cm、腫瘤位于宮角/輸卵管或子宮下段/宮頸、深肌層浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管浸潤(rùn)均有關(guān);多因素分析顯示,腫瘤直徑>4cm和腫瘤位于宮角/輸卵管或子宮下段/宮頸是卵巢受累的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些危險(xiǎn)因素均可在術(shù)前影像學(xué)評(píng)估或?qū)m腔鏡檢查時(shí)獲得,從而更便捷地預(yù)測(cè)卵巢保留的安全性。

本研究結(jié)果顯示,年齡≤45歲且出現(xiàn)卵巢受累的子宮內(nèi)膜癌患者均為子宮內(nèi)膜樣腺癌。大部分為淺肌層浸潤(rùn)(5/9)甚至僅為內(nèi)膜層受累(3/9),一半以上的患者其組織學(xué)分型為G1(5/9),這與全體子宮內(nèi)膜癌患者卵巢受累的危險(xiǎn)因素不同。分析可能原因:(1)子宮和卵巢同時(shí)受致癌易感因素影響,如子宮內(nèi)膜異位癥;(2)子宮和卵巢同時(shí)受遺傳因素影響,如Lynch綜合征;(3)癌細(xì)胞由子宮播散至卵巢,受周?chē)h(huán)境及播散方式的影響,病灶僅累及子宮及卵巢,而不具備遠(yuǎn)處播散的能力[12]。這類(lèi)患者目前根據(jù)FIGO2023分期被分為Ic期[13],預(yù)后較好,術(shù)后可選擇觀察。但本研究中組織學(xué)分型為G3的患者,分別合并了深肌層浸潤(rùn)、淋巴脈管浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,這類(lèi)患者應(yīng)按子宮內(nèi)膜癌Ⅲa期來(lái)處理,及時(shí)補(bǔ)充放化療。本研究還發(fā)現(xiàn),年齡≤45歲且出現(xiàn)卵巢受累的患者,絕大多數(shù)在術(shù)前即發(fā)現(xiàn)了單側(cè)或雙側(cè)的卵巢腫瘤,因此術(shù)前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面的影像學(xué)評(píng)估,術(shù)中進(jìn)行仔細(xì)探查。

剔除有子宮內(nèi)膜癌卵巢受累危險(xiǎn)因素的患者后,將剩余324例患者歸為子宮內(nèi)膜癌低危組。其臨床病理特點(diǎn)是:子宮內(nèi)膜樣腺癌、G1-G2、腫瘤直徑≤4cm、腫瘤位于子宮腔、淺肌層浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性、淋巴脈管浸潤(rùn)陰性。共有5例發(fā)生卵巢受累,其中4例在術(shù)前影像學(xué)檢查中已明確提示卵巢腫瘤,1例術(shù)前及術(shù)中檢查未發(fā)現(xiàn)卵巢異常,占低?；颊叩?.31%,這與Matsuo等[14]研究結(jié)果相近,認(rèn)為對(duì)于病變位于盆腔的子宮內(nèi)膜癌患者,其鏡下卵巢轉(zhuǎn)移率可低至0.4%～0.8%。因大部分卵巢受累表現(xiàn)為肉眼可見(jiàn)病灶,這些患者將同時(shí)接受雙側(cè)附件切除術(shù)。

2013年TCGA將子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行分子分型并提出四個(gè)亞型:POLE突變型、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)型、低拷貝型、高拷貝型。其中MSI-H型是第二常見(jiàn)的子宮內(nèi)膜癌分子亞型,預(yù)后中等[15]。而MMR免疫組化檢測(cè)與MSI檢測(cè)在子宮內(nèi)膜癌患者中存在高度一致性[16],進(jìn)而增加了臨床的實(shí)用性。本研究顯示,MMR表達(dá)缺失患者占所有子宮內(nèi)膜癌患者的25.45%,其中MLH1合并PMS2缺失最常見(jiàn)。MMR、MLH1、PMS2蛋白表達(dá)的缺失均與年齡>45歲、LVSI陽(yáng)性相關(guān),而與卵巢受累及其它病理學(xué)因素均無(wú)關(guān)。子宮內(nèi)膜癌患者M(jìn)LH1表達(dá)缺失多為甲基化導(dǎo)致有關(guān)[17],這類(lèi)患者年齡更大、腫瘤侵犯更深、腫瘤體積更大,且更多的表現(xiàn)為淋巴脈管浸潤(rùn)[18],這與本研究結(jié)論相符。本研究還發(fā)現(xiàn),MSH2蛋白表達(dá)缺失與年齡≤45歲、未絕經(jīng)狀態(tài)有關(guān),與卵巢受累無(wú)關(guān);MSH6蛋白表達(dá)缺失患者似乎有更低的卵巢受累率。MSH2、MSH6蛋白表達(dá)缺失可能是MSH2、MSH6胚系突變導(dǎo)致,這類(lèi)患者屬于Lynch綜合征人群。然而在越來(lái)越多的病例中發(fā)現(xiàn)MSH2、MSH6蛋白表達(dá)缺失,而未發(fā)現(xiàn)胚系基因突變,這類(lèi)患者被稱為L(zhǎng)ynch-like人群。與普通人群相比,Lynch綜合征人群罹患結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)最高,Lynch-like人群次之[19]。盡管如此,僅在22%的Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者中,同時(shí)發(fā)現(xiàn)了卵巢癌[20]。因此,在實(shí)際臨床病例中,僅小部分的MSH2、MSH6蛋白表達(dá)缺失是由Lynch綜合征導(dǎo)致的,而小于1/4的患者可能出現(xiàn)同步性子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。這可能解釋了Lynch綜合征同時(shí)是子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的遺傳易感因素,但本研究中MSH2、MSH6蛋白表達(dá)缺失與卵巢受累無(wú)關(guān)。另外,一項(xiàng)基于1047例MMR突變?nèi)巳旱那罢靶匝芯匡@示,53例診斷為L(zhǎng)ynch綜合征相關(guān)性卵巢癌患者中,53%為子宮內(nèi)膜樣腺癌,85%為早期(Ⅰ/Ⅱ期),總體5年生存率達(dá)80%[21]。與BRCA基因突變導(dǎo)致的遺傳性卵巢癌相比,Lynch綜合征相關(guān)性卵巢癌發(fā)病年齡晚,多為40～47歲[22]。因此,認(rèn)為即使是Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者,如無(wú)高危因素,其卵巢切除術(shù)的時(shí)機(jī)可相對(duì)延遲進(jìn)而減少手術(shù)絕經(jīng)帶來(lái)的危害。

腫瘤直徑和腫瘤位置是子宮內(nèi)膜癌患者卵巢受累的危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究顯示,MMR蛋白表達(dá)缺失與更差的病理因素和不良預(yù)后相關(guān),但是其與子宮內(nèi)膜癌卵巢受累并不相關(guān)。≤45歲且發(fā)生卵巢受累的年輕子宮內(nèi)膜癌患者的病理類(lèi)型均為子宮內(nèi)膜樣腺癌,且肌層受累淺、分化程度好、淋巴脈管浸潤(rùn)少,術(shù)前可疑卵巢腫物發(fā)現(xiàn)率高。年輕子宮內(nèi)膜癌患者的臨床病理特點(diǎn)有其特殊性,在臨床手術(shù)決策及后續(xù)治療方面需進(jìn)一步針對(duì)性的研究。但本研究仍存在局限性:(1)回顧性研究,且僅納入山東大學(xué)齊魯醫(yī)院濟(jì)南和青島兩個(gè)院區(qū)的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,可能導(dǎo)致選擇偏差;(2)年輕女性子宮內(nèi)膜癌并發(fā)卵巢惡性腫瘤并不常見(jiàn),很難準(zhǔn)確描述這類(lèi)患者的臨床病理特征,需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量;(3)保留卵巢的年輕子宮內(nèi)膜癌患者均是經(jīng)嚴(yán)密篩選的低危患者,預(yù)后良好,目前均無(wú)復(fù)發(fā)。其與具有相同病理特征但未保留卵巢組的遠(yuǎn)期生存結(jié)果的比較,需長(zhǎng)時(shí)間的隨訪,目前尚不清楚。

綜上所述,腫瘤直徑>4cm、腫瘤位于宮角/輸卵管或子宮下段/宮頸是子宮內(nèi)膜癌患者卵巢受累的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年輕子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)前可通過(guò)影像學(xué)及宮腔鏡檢查來(lái)確定腫瘤的大小、位置及附件區(qū)情況,進(jìn)一步評(píng)估保留卵巢的安全性。MMR蛋白表達(dá)狀態(tài)與卵巢受累無(wú)關(guān),提示制定卵巢保留的決策時(shí)可能不需考慮MMR狀態(tài)。