利伐沙班和達(dá)比加群酯對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)合并糖尿病患者抗凝治療的有效性與安全性*

曹博,陳敏,徐藍(lán),姚星爛,莊月園

(蘇州大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院 1.藥學(xué)部; 2.心內(nèi)科,蘇州 215200)

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床最常見的心律失常之一,中國(guó)成人(≥45歲)的房顫標(biāo)化患病率約為2%,隨年齡增長(zhǎng)而增加[1],而房顫知曉率卻非常低[2]。房顫引起的腦卒中具有高致死率、高致殘率及高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn),其相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用也為非房顫相關(guān)卒中的1.5倍[3]。糖尿病與房顫往往合并存在[4],且糖尿病為房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中[5-6]及出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-8]。對(duì)于房顫患者,抗凝是房顫治療的重要基石[9]。目前臨床上使用的口服抗凝藥分為傳統(tǒng)抗凝藥物華法林和新型口服抗凝藥(new oral anticoagulants,NOACs)兩大類。華法林雖能有效降低房顫患者栓塞風(fēng)險(xiǎn),但因其需要頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio,INR) 指標(biāo)等限制,導(dǎo)致其臨床應(yīng)用局限[10-11]。而新型口服抗凝藥以其速效方便的特點(diǎn),給房顫患者提供了新的選擇[12]。多項(xiàng)大型臨床研究如 RE-LY[13]、ROCKET-AF[14]及薈萃分析[15]均表明,房顫患者使用NOACs抗凝的有效性及安全性均不劣于華法林。由于NOACs在房顫合并糖尿病患者的相關(guān)研究較少,且尚不明確NOACs是否在該人群中有更多獲益,因此本研究旨在探討達(dá)比加群酯和不同劑量的利伐沙班與華法林用于非瓣膜性房顫合并糖尿病患者抗凝治療的有效性及安全性。

1 材料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2019年1月至2021年6月蘇州市第九人民醫(yī)院門診及住院非瓣膜性心房顫動(dòng)合并糖尿病患者。本研究經(jīng)蘇州市第九人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(審批號(hào):KY2020-086-01),所有患者均知情同意。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①CHA2DS2評(píng)分≥2分的非瓣膜性房顫患者;②2型糖尿病;③僅服用1種抗凝藥物;④未服用與本研究存在相互影響的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):①半年內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中或其他出血性疾病;②存在抗凝藥物治療禁忌證者;③先天性心臟病、心肌炎或心臟手術(shù)史者;④合并嚴(yán)重肝、腎功能損傷者;⑤近期外傷、手術(shù)史。

1.3研究方法 根據(jù)抗凝治療情況,將患者分為利伐沙班10 mg組(A組)、利伐沙班15 mg組(B組)、達(dá)比加群酯組(C組)及華法林組(D組)。A組:利伐沙班片(德國(guó)拜耳公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字J20180075,規(guī)格:10 mg)10 mg,po,qd,連續(xù)服藥至少6個(gè)月。B組:利伐沙班15 mg,po,qd,連續(xù)服藥至少6個(gè)月。C組:達(dá)比加群酯膠囊(德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字J20171035,規(guī)格:110 mg)110 mg,po,bid,連續(xù)服藥至少6個(gè)月。D組:華法林鈉片(上海信誼藥廠有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H31022123,規(guī)格:2.5 mg),初始劑量2.5 mg,po,qd,每3 d復(fù)查INR,INR連續(xù)3次穩(wěn)定在2.0～3.0時(shí),改為每月復(fù)查1次INR,并根據(jù)INR情況調(diào)整華法林劑量,連續(xù)服藥至少6個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo) ①各組栓塞事件(缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作、其他部位血栓栓塞)及出血事件(大出血(如1次出血量 >300 mL 或發(fā)生出血性腦卒中)、非嚴(yán)重臨床相關(guān)出血(如肉眼血尿、血便、黑便或咯血、嘔血等)、輕微出血(如牙齦出血、皮膚出血、淤斑、痰中帶血及鏡下血尿等))發(fā)生情況;②各組治療前及治療6個(gè)月血糖、凝血功能及肝腎功能指標(biāo)變化情況。

2 結(jié)果

2.14組患者一般資料比較 共納入符合條件患者119例,A,B,C,D組患者分別為25,30,29,35例。 4組患者基礎(chǔ)資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 4組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics among four groups of patients

2.24組患者血栓栓塞事件比較 4組患者血栓栓塞事件發(fā)生情況比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

2.34組患者出血事件比較 4組患者出血事件發(fā)生率比較見表3。

表3 4組患者出血事件比較Tab.3 Comparison of incidence of bleeding events among four groups of patients

2.44組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較 4組血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)治療前后組間及組內(nèi)比較,見表4。

表4 4組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of coagulation indicators among four groups of patients before and after treatment

2.54組患者治療前與治療后血糖、肝腎功能指標(biāo)比較 4組患者治療前后的血糖、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶以及肌酐指標(biāo)比較,均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表5。

表5 4組患者治療前后血糖及肝腎功能指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of blood glucose ,liver and kidney function index among the four groups of patients before and after treatment

3 討論

我國(guó)目前房顫患者的抗凝治療情況不容樂觀,在全球房顫GARFIELD研究中,我國(guó)非瓣膜性房顫抗凝治療率不足30%,71.7% CHA2DS2-VASc≥2分的患者未接受抗凝治療[16]。華法林作為傳統(tǒng)抗凝治療藥物,由于其相應(yīng)的出血風(fēng)險(xiǎn),因此往往在合并高危因素的房顫患者中應(yīng)用較為謹(jǐn)慎[17]。

3.1NOACs用于房顫合并糖尿病患者的抗凝治療現(xiàn)狀 NOACs給患者帶來(lái)新選擇,達(dá)比加群酯是直接凝血酶抑制劑,可與凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合,阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白,從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟[18]。BRAMBATTI等[19]研究發(fā)現(xiàn),與不合并糖尿病的患者相比,達(dá)比加群酯能降低更多合并糖尿病的房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。而在房顫合并糖尿病患者抗凝治療中針對(duì)亞洲人群的亞組分析表明,110 mg劑量在該人群的大出血發(fā)生率更低,安全性更好[20]。本研究采用110 mg劑量,結(jié)果顯示與華法林組相比,血栓栓塞和出血事件的發(fā)生率均低于華法林組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示達(dá)比加群酯用于糖尿病和并房顫患者抗凝治療的有效性及安全性與華法林相當(dāng)。

利伐沙班則是直接Ⅹa因子抑制劑,可以通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制游離和結(jié)合的Ⅹa因子以及凝血酶原活性,從而阻斷凝血瀑布內(nèi)源性及外源性途徑,阻礙凝血酶的產(chǎn)生,繼而抑制纖維蛋白的形成,最終抑制血栓的形成和擴(kuò)大[21]。ROCKET房顫研究發(fā)現(xiàn),在合并糖尿病的亞組人群中,利伐沙班預(yù)防血栓栓塞的效果與華法林相當(dāng),且沒有增加出血事件的發(fā)生率[22]。一項(xiàng)關(guān)于利伐沙班用于房顫合并糖尿病抗凝治療的薈萃分析研究顯示[23],利伐沙班組更顯著地降低血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn),其有效性和安全性均優(yōu)于華法林。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局明確利伐沙班用于非瓣膜性房顫患者(合并1種或多種危險(xiǎn)因素如充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)預(yù)防卒中和全身性栓塞的維持劑量為20 mg每日1次,對(duì)于Ccr為15～49 mL·min-1的患者,應(yīng)用利伐沙班15 mg每日1次。而利伐沙班臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[24]建議,年齡≥75歲且體質(zhì)量≤50 kg或Ccr為15～49 mL·min-1,以及HAS-BLED≥3分的高出血風(fēng)險(xiǎn)患者,均推薦15 mg每日1次劑量。而對(duì)于高齡房顫患者,多項(xiàng)研究均普遍采用10 mg每日1次劑量與華法林進(jìn)行比較[17,25-26]。由于糖尿病患者往往合并低體質(zhì)量、高齡以及腎功能不全等多項(xiàng)高危因素,因此對(duì)于該類患者臨床往往也采用更小劑量的利伐沙班10 mg每日1次進(jìn)行治療[25]。故本研究對(duì)比了2種劑量(15或10 mg·d-1)的利伐沙班用于房顫合并糖尿病患者抗凝治療的有效性及安全性,結(jié)果顯示與華法林相比,在有效性方面,利伐沙班10 mg組與15 mg組均降低血栓栓塞事件發(fā)生率,但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在安全性方面,兩組均顯著降低出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示利伐沙班較華法林安全性更佳。利伐沙班10 mg與15 mg結(jié)果比較,血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加且出血風(fēng)險(xiǎn)類似,提示對(duì)于有出血高危因素人群,更小劑量的10 mg超說(shuō)明書劑量較國(guó)家藥品監(jiān)督管理局推薦劑量15 mg而言,可作為臨床更保守的抗凝治療劑量選擇。

NOACs用于國(guó)內(nèi)糖尿病合并房顫患者的抗凝研究較少,一項(xiàng)國(guó)外來(lái)自于多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析顯示[27],NOACs在合并糖尿病的房顫患者中,與不合并糖尿病組相比,卒中風(fēng)險(xiǎn)和大出血風(fēng)險(xiǎn)相似,而在降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面獲益更大。而筆者之前匯總分析了國(guó)外多項(xiàng)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)表明[28],與華法林相比,NOACs更顯著降低房顫合并糖尿病患者血栓栓塞和出血事件風(fēng)險(xiǎn),有效性及安全性更優(yōu)。本研究結(jié)果顯示,達(dá)比加群安全性和有效性均不劣于華法林;利伐沙班組(10 mg或15 mg)與華法林相比,有效性相當(dāng),安全性更優(yōu);達(dá)比加群酯與利伐沙班組(10 mg或15 mg)有效性與安全性均相當(dāng),提示 NOACs可優(yōu)先于華法林用于房顫合并糖尿病患者的抗凝治療,由于達(dá)比加群酯和利伐沙班安全有效性相當(dāng),因此可結(jié)合患者肝腎功能、用藥頻次及依從性、患者意愿等方面進(jìn)行具體品種選擇。

3.2NOACs臨床應(yīng)用安全性指標(biāo)監(jiān)測(cè) NOACs一般無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo),也無(wú)需根據(jù)凝血化驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行劑量或者服藥間隔調(diào)整。但根據(jù)歐洲心律協(xié)會(huì)NOACs在非瓣膜性房顫患者中應(yīng)用實(shí)踐指南[29],利伐沙班PT延長(zhǎng)可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加;而達(dá)比加群酯APTT延長(zhǎng)大于正常值上限2倍時(shí),可能與出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。本研究中,用藥后各組患者APTT均較用藥前明顯延長(zhǎng)(P<0.05),但均未超過正常上限2倍,說(shuō)明用藥較為安全合理。此外,四組患者治療前后血糖及肝腎功能比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,進(jìn)一步表明新型口服抗凝藥對(duì)于房顫合并糖尿病患者血糖及肝腎功能無(wú)明顯影響,可以安全應(yīng)用。

3.3NOACs臨床藥效潛在影響因素 在基線資料中,雖然性別比例在4組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是B組女性比例明顯高于C組,因此性別是否會(huì)影響血栓栓塞及出血事件的發(fā)生值得探討。有研究發(fā)現(xiàn),女性和男性無(wú)論是在接受抗凝治療的比例[30],抗凝藥物的選擇[31],口服NOACs后血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[32],還是出血發(fā)生率[15]等方面,均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明性別對(duì)結(jié)局事件發(fā)生影響較小。考慮到不同患者降糖藥物使用存在差異,因此是否會(huì)影響抗凝療效值得探究。據(jù)報(bào)道,NOACs是P-糖化蛋白(P-gp)和代謝酶P450(CYP3A4)的底物,故與P-gp/CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)用時(shí)需謹(jǐn)慎[33],如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、酮康唑及利托那韋等。本研究中患者治療糖尿病口服藥物主要為:①α葡萄糖苷酶抑制劑(47.90%);②雙胍類(43.70%);③鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑(21.85%);④磺脲類(17.65%);⑤格列奈類(12.61%);⑥噻唑烷二酮類(6.72%)。上述藥物均非P-gp/CYP3A4的誘導(dǎo)劑或抑制劑,與NOACs無(wú)相互作用,因此不會(huì)影響患者的抗凝效果及血栓栓塞或出血事件結(jié)局。而對(duì)于傳統(tǒng)抗凝藥物華法林,口服降糖藥(阿卡波糖、曲格列酮、苯乙雙胍、格列吡嗪等)可增強(qiáng)其抗凝作用,格列齊特降低其抗凝效果[34]。由于華法林劑量根據(jù)INR目標(biāo)范圍進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整,因此合并藥物不影響華法林的抗凝治療結(jié)果。

房顫患者合并糖尿病往往并發(fā)癥較多,卒中及抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)增加,同時(shí)合并低體質(zhì)量、病程長(zhǎng)、腎功能不全、聯(lián)合用藥復(fù)雜等情況,抗凝同時(shí)需兼顧血糖控制,因此抗凝治療更需權(quán)衡利弊。本研究中房顫患者平均糖尿病病程(5.04±1.63)年,平均肌酐清除率(70.20±19.19) mL·min-1,糖化血紅蛋白水平(6.69±0.81)%,患者血糖控制及腎功能情況均較良好,因此抗凝治療結(jié)果較為可靠。但由于本研究納入樣本量較小且隨訪時(shí)間較短,此后還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及觀察時(shí)間,進(jìn)一步論證上述研究結(jié)果。

綜上所述,新型口服抗凝藥利伐沙班及達(dá)比加群酯在預(yù)防房顫合并糖尿病患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)與華法林相比,有效性相當(dāng),而利伐沙班較華法林能顯著降低出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),安全性更優(yōu);達(dá)比加群與利伐沙班比較,有效性與安全性相當(dāng),值得臨床推廣應(yīng)用。因此臨床醫(yī)生在評(píng)估房顫合并糖尿病患者抗凝獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)后,可優(yōu)先考慮NOACs抗凝。