中醫(yī)藥干預(yù)胃癌化療耐藥的思路探討

程翻娥， 白 星， 李 錚， 景燕燕， 師小茜， 李衛(wèi)強(qiáng)，2

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，銀川 750004； 2.寧夏少數(shù)民族醫(yī)藥現(xiàn)代化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，銀川 750004）

胃癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一。由于胃癌早期癥狀較為隱匿，且缺乏早期診斷的特異性標(biāo)記物，因此患者在確診時(shí)多已處于中晚期，錯(cuò)過了治療的最佳時(shí)機(jī)。當(dāng)前胃癌治療的主要方式為手術(shù)聯(lián)合放、化療，化療是術(shù)后殺滅細(xì)微殘存病灶和防止其重發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要方法[1-2]，特別是對(duì)已無法治療的中晚期胃癌患者而言，化療幾乎成為延長(zhǎng)其生存時(shí)間的唯一途徑[2]。然而，胃癌化療耐藥情況的出現(xiàn)降低了患者的化療有效率，導(dǎo)致治療效果不佳。因此，從中西醫(yī)結(jié)合角度深入探究胃癌化療耐藥的發(fā)生機(jī)制，并進(jìn)行中醫(yī)干預(yù)思路和方法的探討研究對(duì)其臨床治療具有重要意義。

1 胃癌化療耐藥機(jī)制

美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）頒發(fā)的2020 版醫(yī)學(xué)指南[3]表明，順鉑（DDP）類藥物是胃癌患者術(shù)前化療、姑息治療及晚期患者、轉(zhuǎn)移性胃癌患者診療的常用藥物，是一類有細(xì)胞毒性的細(xì)胞周期非特異性藥物，可抑制癌細(xì)胞DNA 的復(fù)制，損傷其細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，有較強(qiáng)的廣譜抗癌效應(yīng)[4]。

缺氧是實(shí)體腫瘤特異性的微環(huán)境，是導(dǎo)致胃癌化療耐藥的關(guān)鍵因素。DDP 類藥物進(jìn)入胃癌細(xì)胞后形成自由基，從生化途徑奪獲電子并將其轉(zhuǎn)移至氧氣中，從而發(fā)揮腫瘤殺傷效應(yīng)[5]，但因藥物在機(jī)體內(nèi)起效需有氧環(huán)境，而胃黏膜缺血、缺氧的微環(huán)境對(duì)藥物起效產(chǎn)生較大的抑制作用。此外，因胃黏膜缺血、缺氧條件下癌細(xì)胞基因穩(wěn)定性受到阻礙，使得與腫瘤細(xì)胞能量代謝有關(guān)的信號(hào)通路（如PI3K/AKT/mTOR 通路等）中的關(guān)鍵因子表達(dá)發(fā)生改變[6-7]，表明相關(guān)關(guān)鍵因子在缺氧微環(huán)境中的異常表達(dá)會(huì)影響化療藥物發(fā)揮效應(yīng)，這也是DDP 耐藥加重的因素。

2 胃癌微環(huán)境改變下腫瘤細(xì)胞能量代謝——Warburg 效應(yīng)對(duì)DDP 耐藥性的影響

1979 年，Lord 提出腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment），指出腫瘤在形成及變化過程中所需內(nèi)環(huán)境使正常細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化或修改，形成眾多生長(zhǎng)、趨化因子及基質(zhì)降解酶等，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生與發(fā)展[8-9]。缺氧條件下，癌細(xì)胞因自身需要所產(chǎn)生的對(duì)低氧條件的適應(yīng)性反饋，造成內(nèi)壁細(xì)胞過表達(dá)、恢復(fù)能力加強(qiáng)，出現(xiàn)無氧代謝糖酵解，pH 變小[10]。

從有氧代謝過渡到無氧代謝稱作Warburg效應(yīng)，其產(chǎn)生的無氧糖酵解是保持癌細(xì)胞高水平能量代謝的主要方式，此時(shí)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter，GLUT）及各種糖酵解酶上調(diào)，相關(guān)基因表達(dá)改變獲得更有侵襲性的表型，使細(xì)胞侵襲、增殖能力增強(qiáng)[11]。胃癌等實(shí)體腫瘤在低氧狀態(tài)下，癌細(xì)胞生長(zhǎng)速度快、能量供給大，在發(fā)生發(fā)展過程中逐步呈現(xiàn)缺氧狀態(tài)，并且胃屬空腔器官，其血管分布相對(duì)較少且多數(shù)為終末血管，導(dǎo)致胃黏膜缺氧狀況更加明顯，正常組織和胃癌周圍組織中的氧分壓平均值為40～60 mmHg，而胃癌組織的氧分壓為2.5～30 mmHg，中心氧分壓近乎為0[12]。因此，缺血缺氧的狀態(tài)使胃黏膜低葡萄糖、低能量供給的微環(huán)境能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞無氧糖酵解，增加其能量供給，使得腫瘤細(xì)胞對(duì)DDP等化療藥物產(chǎn)生耐藥性。由此可見，糖酵解與胃癌化療耐藥密切相關(guān)。

Warburg 效應(yīng)可促使癌細(xì)胞迅速獲取能量，增強(qiáng)其增殖活性，而且大量被消耗的葡萄糖所形成的中間產(chǎn)物可作為碳源用于核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)合成[11]。另外，糖酵解過程中產(chǎn)生的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinu cleotide phosphate，NADPH）還可使腫瘤細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（glutathione，GSH）維持在適宜狀態(tài)[13]，進(jìn)一步加重了癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性。

此外，Warburg 效應(yīng)過程終產(chǎn)物為乳酸，乳酸可改變腫瘤-間質(zhì)連接，促進(jìn)腫瘤組織新生血管生成[14]，這為腫瘤發(fā)展及產(chǎn)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移提供了適宜的微環(huán)境；同時(shí)還可促進(jìn)糖酵解酶的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)Warburg 效應(yīng)形成，加快葡萄糖的消耗，促進(jìn)胃氣的耗損。

由此可見，Warburg 效應(yīng)致糖代謝異常是惡性腫瘤的特點(diǎn)之一，糖酵解過程中乳酸及三碳中間體大部分被用于合成核酸、氨基酸、脂肪酸等生物大分子，以加快細(xì)胞有絲分裂速度，滿足腫瘤惡性增殖的需要，同時(shí)營(yíng)造高乳酸的酸性微環(huán)境[15]，加重了缺氧微環(huán)境下化療耐藥的發(fā)生。

3 胃癌化療耐藥的中醫(yī)病機(jī)認(rèn)識(shí)

胃癌可歸屬于中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“伏梁”“反胃”“胃痞”等范疇[16]。從腫瘤細(xì)胞主要能量代謝途徑Warburg 效應(yīng)而言，其糖酵解使機(jī)體對(duì)葡萄糖的代謝消耗增加，葡萄糖在中醫(yī)中乃謂之脾胃所化生的水谷精微，故Warburg 效應(yīng)實(shí)則提示在缺氧微環(huán)境下對(duì)機(jī)體之水谷精微、胃氣的不斷消耗，使患者的預(yù)后較差?！杜R證指南醫(yī)案》指出：“有胃氣則生，無胃氣則死，此百病之大綱也?！彼哉f，留得一分胃氣，就有一份生機(jī)。

李東垣指出，胃氣是機(jī)體元?dú)?、衛(wèi)氣、陽氣等諸氣之別名、根源。研究[3，5]表明，胃癌之所以對(duì)DDP 等化療藥物耐藥，實(shí)則是因糖酵解之Warburg 效應(yīng)不斷消耗葡萄糖，即胃氣的不斷消耗，致使機(jī)體一則氣虛血運(yùn)乏力，加重細(xì)胞的缺血缺氧，二則氣血虧虛，機(jī)體免疫功能低下，抗癌無力，對(duì)藥物的分解、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)能力亦下降，臨床即表現(xiàn)出對(duì)DDP 等化療藥物耐藥性的加重。

胃癌化療日久，對(duì)機(jī)體氣血耗損加劇，氣助血行無力而致胃黏膜下血流減少，加重細(xì)胞的缺血缺氧，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)胃癌的抵抗功能下降，出現(xiàn)耐藥性加重。故從中西醫(yī)病機(jī)結(jié)合的證治立法及臨床診療角度出發(fā)，胃氣虧虛、血脈運(yùn)行不暢，使得機(jī)體免疫功能低下，而益氣養(yǎng)陰、解毒通絡(luò)之法可有效改善胃癌細(xì)胞缺血缺氧微環(huán)境，具有干預(yù)胃癌化療耐藥之作用。

4 中醫(yī)防治胃癌化療耐藥的思路

4.1 補(bǔ)益胃氣

從上述胃癌細(xì)胞主要的能量代謝途徑Warburg 效應(yīng)可知，其無氧糖酵解對(duì)胃氣的耗損應(yīng)是導(dǎo)致機(jī)體抗癌能力下降、化療耐藥性增強(qiáng)、病癥惡化的主要機(jī)制，因此，補(bǔ)益胃氣當(dāng)是化療耐藥防治中的首要之法。正如《衛(wèi)生寶鑒》云：“五臟有胃氣，則和平而身安，若胃氣虛弱，不能運(yùn)動(dòng)，滋養(yǎng)五臟，則五臟脈不和平。”《景岳全書》亦曰：“土氣為萬物之源，胃氣為養(yǎng)生之王，胃強(qiáng)則強(qiáng)，胃弱則弱，有胃則生，無胃則死，是以養(yǎng)生家必當(dāng)以脾胃為先?！?/p>

臨證中補(bǔ)益脾胃之氣可選四君子湯為基礎(chǔ)方化裁而治，方中人參味甘、性溫，大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)益脾胃之虛，《日華子本草》曰：“調(diào)中治氣，消食開胃”，《珍珠囊》曰：“養(yǎng)血，補(bǔ)胃氣”，為君藥。白術(shù)苦燥淡滲以健脾化濕，合人參益氣補(bǔ)脾，為臣藥，《醫(yī)學(xué)啟源》曰：“和中益氣，溫中，去脾胃中濕，除胃熱，強(qiáng)脾胃，進(jìn)飲食，和胃，生津液……”李杲云：“去諸經(jīng)中濕而理脾胃”。茯苓甘淡，健脾滲濕，為佐藥。使以甘草補(bǔ)氣和中，調(diào)和諸藥。全方補(bǔ)益而不滋膩礙胃，祛邪而不傷脾胃，溫而不燥，補(bǔ)而不峻，共奏補(bǔ)氣健脾養(yǎng)胃之功效。

同時(shí)，基于胃腑喜潤(rùn)惡燥、以通為用、以降為順之性，對(duì)胃癌化療日久者，胃腑之潤(rùn)降亦失常，胃陰耗傷，故治療上還當(dāng)輔以甘潤(rùn)通降之法，即葉天士所說“宜用甘藥以養(yǎng)胃之陰”，臨床常用太子參、石斛、麥冬、烏梅等。有研究采用蜥蜴胃康方（密點(diǎn)麻蜥、太子參、黃芪、甘草、石斛、烏梅、炒白芍、半枝蓮、蛇莓、枳殼、三七粉等）養(yǎng)陰和胃潤(rùn)降、活血通絡(luò)抗癌，治療胃癌取得較好效果[17]。其中，太子參味甘、性溫，補(bǔ)益中氣，健脾生津，《陜西中草藥》載其“補(bǔ)氣益血，健脾生津”；石斛益胃滋陰、清熱生津，《本草綱目》亦記載其“強(qiáng)陰益精，久服厚腸胃”；烏梅性溫、味酸，酸入肝而養(yǎng)肝柔肝以和胃生津，《本草經(jīng)疏》載其“好唾口干者，虛火上炎，津液不足也；酸能斂虛火，化津液”，研究[18]表明，烏梅可通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、減少腫瘤壞死因子的分泌、減少致癌基因表達(dá)等途徑治療惡性腫瘤。

4.2 提升脾氣

脾胃互為表里臟腑，升降相因、納化相依，故據(jù)以上中醫(yī)對(duì)胃癌化療耐藥病機(jī)的認(rèn)識(shí)，在臨床補(bǔ)益胃氣的同時(shí)，輔以提升脾氣亦為關(guān)鍵，即葉天士《臨證指南醫(yī)案·脾胃》所云：“脾宜升則健，胃宜降則和?！?/p>

對(duì)于胃癌化療日久，伴納谷不馨、倦怠乏力、腹脹、便溏等脾氣升發(fā)不足者，臨床可用升麻3～6 g、柴胡3～6 g、葛根10～30 g 等以助脾升陽，如《明代本草》言：“蓋升麻能令清氣從右而上達(dá)，柴胡能令清氣從左而上達(dá)?！?/p>

此外，《素問·至真要大論》曰“諸濕腫滿，皆屬于脾。”對(duì)于脾氣不升、痰濕內(nèi)生者，臨證可在升發(fā)脾陽基礎(chǔ)上加用蒼術(shù)10～20 g、紫蘇葉10 g、紫蘇梗5～9 g、荷葉10～30 g，以健脾化濕除脹。其中，蒼術(shù)味辛、性溫，歸脾、胃經(jīng)，長(zhǎng)于燥濕健脾和胃，《普濟(jì)本事方》云：“蒼術(shù)能破水飲之癖囊，蓋燥脾以祛濕，崇土以補(bǔ)脾?！弊咸K梗味辛性溫，歸肺、脾、胃經(jīng)，長(zhǎng)于行氣寬中，《本草崇原》亦言其“主寬中行氣，消飲食”。

4.3 活血通絡(luò)

對(duì)于胃癌化療致胃氣耗損、血運(yùn)無力，胃黏膜缺血缺氧微環(huán)境改變病久者，臨床多見舌質(zhì)紫暗等久病入絡(luò)、脈絡(luò)瘀阻征象，即葉天士所云“胃病久而屢發(fā)，必有凝痰聚瘀”，丹溪謂其“主于血干”，陰血耗傷，胃脘干槁，腸枯血燥為病。臨證可用丹參、三七、莪術(shù)、桃仁、紅花等以活血化瘀、理氣止痛。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，丹參可調(diào)節(jié)胃黏膜缺氧的狀態(tài)，影響癌細(xì)胞增殖凋亡、遷移和侵襲，從而抑制胃癌細(xì)胞的發(fā)展。

對(duì)于胃癌病程日久者及使用一般活血之藥力量不足者，亦可助以蟲類搜剔通絡(luò)之品，如葉天士在《臨證指南醫(yī)案·積聚》言：“飛者升，走者降，血無凝著，氣可宣通，與攻積除堅(jiān)?！迸R床可用蜥蜴6～10 g、壁虎6～10 g、水蛭6～10 g 等蟲類藥物搜剔通絡(luò)，其中蜥蜴味咸、性寒，有活血養(yǎng)血、解毒通絡(luò)消癭之功效，《本草綱目》載其“消水飲陰癀，滑竅破血”；壁虎通絡(luò)止痛、解毒散結(jié)，《本草匯言》云其“入血分，如疬瘍流注，及疳積食痞，亦屬血分凝結(jié)于經(jīng)絡(luò)”；水蛭歸肝經(jīng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其“主逐惡血、瘀血……破血瘕積聚”，善走血分，破血之力較強(qiáng)。

4.4 溫心腎之陽以助胃氣

胃腑功能與心腎密切相關(guān)，《外經(jīng)微言·考訂經(jīng)脈篇》云“蓋胃為腎之關(guān)，又為心包之用，得氣于二經(jīng)，胃始能蒸腐水谷以化精微也”，表明心腎之陽氣對(duì)胃腑的溫運(yùn)助推之力具有重要作用。同時(shí)，據(jù)《傷寒論·太陰病》277 條：“自利不渴者，屬太陰，以其藏有寒故也，當(dāng)溫之，宜服四逆輩”，指出久病者，當(dāng)溫通心腎之陽以助中焦脾胃。

所以，對(duì)于胃癌患者，抗腫瘤及化療藥物致患者正氣虧虛、脾胃運(yùn)化不足、氣血生化乏源者，在補(bǔ)益胃氣的基礎(chǔ)上，當(dāng)輔以溫補(bǔ)心陽和腎氣之品。臨證可用桂枝、瓜蔞、薤白以溫補(bǔ)心陽，附子、補(bǔ)骨脂、巴戟天溫補(bǔ)腎陽以助胃氣。

4.5 調(diào)理心神，柔肝養(yǎng)肝以和胃

《素問·天元紀(jì)大論》曰“人有五藏化五氣，以生喜怒憂思恐”，即人的心理、精神狀態(tài)與機(jī)體的正氣強(qiáng)弱密切關(guān)聯(lián)?！额惤?jīng)·疾病類》云“心為五臟六腑之大主，而總統(tǒng)魂魄，兼賅意志……思動(dòng)于心則脾應(yīng)”，說明心神與脾胃之間存在密切聯(lián)系，巢元方即論噎嗝等脾胃病癥為“神思間病”是也。

胃癌化療日久，一則患者自身因疾病產(chǎn)生心理壓力、焦慮等影響肝失疏泄，脾胃運(yùn)化失常；二則患者信心不足、精神狀態(tài)不佳，機(jī)體正氣即顯不足，由此導(dǎo)致機(jī)體胃氣不足，對(duì)化療藥顯示出耐藥性。

李東垣在《安養(yǎng)心神調(diào)治脾胃論》中云：“善治斯疾者，惟在調(diào)和脾胃，使心無凝滯，或生歡欣，或逢喜事……或眼前見欲愛事，則慧然如無病矣，蓋胃中元?dú)獾檬嫔旃室?。”提出在治療脾胃病時(shí)，應(yīng)注意調(diào)養(yǎng)心神，指出心理、精神狀態(tài)對(duì)機(jī)體正氣的影響。

臨證中常根據(jù)患者心理、情緒狀況，適當(dāng)選擇合歡皮、合歡花、刺五加、醋香附、玫瑰花等理氣解郁安神之品。

5 結(jié)語

總之，胃癌化療耐藥的中醫(yī)病機(jī)主要與胃氣耗損、血脈運(yùn)行不暢致使胃黏膜在缺氧微環(huán)境下Warburg 效應(yīng)增強(qiáng)，對(duì)葡萄糖即中醫(yī)之胃氣的不斷消耗有關(guān)。因此，本文結(jié)合胃癌化療耐藥的中西醫(yī)病機(jī)分析，從補(bǔ)益胃氣、提升脾氣、活血通絡(luò)、溫心腎之陽以助胃氣及調(diào)理心神、柔肝養(yǎng)肝以和胃等方面對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)胃癌化療耐藥的思路與方法進(jìn)行探討，以期為臨床診療提供有益探索。