孕期葉酸和維生素B12與妊娠期糖尿病的關系研究進展

劉西瑤 侯艷梅 安美靜 王璐璐 文羽潔 鐘瑾璟 周倩齡

作者單位：100191,北京大學公共衛(wèi)生學院婦幼衛(wèi)生學系(劉西瑤,安美靜,王璐璐,文羽潔,周倩齡);410219,長沙,澳優(yōu)-海普諾凱營養(yǎng)品有限公司(侯艷梅,鐘瑾璟)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠期發(fā)生的不同程度的糖代謝異常,但血糖未達到顯性糖尿病的水平[1]。研究報告,多個國家的GDM患病率都高于10%,且在過去二十年顯著增高,GDM已成為全球性的公共衛(wèi)生問題[2-5]。我國是糖尿病的高發(fā)國家,GDM問題也不容忽視。2019年一項納入79 064名中國孕婦的meta分析顯示,我國GDM患病率為14.8%[6]。較大的人口基數(shù)導致我國可能是GDM患者最多的國家,且有進一步上升的趨勢[6]。大量研究表明,GDM對多種近期和遠期的母嬰健康結局均有不良影響。GDM與妊娠期高血壓疾病、絨毛膜羊膜炎及胎膜早破等妊娠并發(fā)癥有關[7-9]。GDM孕婦分娩巨大兒的風險明顯增加[10];GDM孕婦胚胎死亡和流產(chǎn)[9,11]、早產(chǎn)和死胎[9]、出生缺陷[8,12]等發(fā)生的風險也遠高于健康孕婦。此外,GDM也會對母子兩代的遠期健康產(chǎn)生不良影響,導致母親2型糖尿病[13]、心血管疾病[14,15]以及兒童肥胖、胰島素抵抗[16,17]等的發(fā)生率增高。

隨著GDM發(fā)生率增加,與之相關的并發(fā)癥和不良健康結局的發(fā)生率也在不斷上升,嚴重影響婦女及其子代的健康狀況和生活質量。因此,探討孕早期和孕中期的可干預可改變因素對減少GDM十分重要。研究已發(fā)現(xiàn)多種因素在GDM發(fā)生的不同環(huán)節(jié)對其產(chǎn)生影響,其中孕期營養(yǎng)是可控的重要影響因素之一。既往有較多研究報道膳食模式[18]、宏量營養(yǎng)素[19]和微量營養(yǎng)素[20]攝入與GDM的關系。近年來,孕期葉酸和維生素B12暴露對GDM發(fā)病的影響逐漸受到關注,通過檢索相關文獻,本文對母親孕期葉酸、維生素B12及二者不平衡與GDM關系的研究證據(jù)進行總結。

一、孕期葉酸和維生素B12缺乏或過量的流行現(xiàn)狀

葉酸和維生素B12同屬于B族維生素,參與多種細胞代謝活動,都是妊娠期的關鍵營養(yǎng)物質[21-23]。葉酸(維生素B9)的主要生理功能包括參與核苷酸合成、DNA甲基化以及氨基酸合成和相互轉化[24,25]。孕期葉酸的廣泛使用顯著降低了孕期葉酸缺乏和胎兒神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率;與此同時,既往研究發(fā)現(xiàn),葉酸過量影響同型半胱氨酸的轉化,可能與炎癥和氧化應激有關[28]。維生素B12又稱鈷胺素,是人體代謝必需的營養(yǎng)物質。維生素B12在細胞代謝、DNA甲基化、蛋白質和脂質合成、骨髓紅細胞的產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用[29]。維生素B12需要腸道內(nèi)源因子幫助吸收,是消化道疾病最易影響的維生素之一。素食主義的膳食習慣也會導致其缺乏[27,30]。維生素B12缺乏可能會影響同型半胱氨酸濃度和脂肪生成,進而導致胰島素抵抗和GDM[31]。

葉酸與維生素B12在1-碳循環(huán)中相互影響,二者“不平衡”指的是葉酸水平高,而維生素B12水平低的狀態(tài),常用“葉酸/維生素B12”表示,比值越高表示不平衡情況越嚴重。高葉酸和低維生素B12的營養(yǎng)狀態(tài)常發(fā)生在維生素B12缺乏但葉酸增補超過推薦劑量的婦女[32]。既往研究結果表明,在實施葉酸增補項目后,孕期婦女葉酸缺乏的發(fā)生率僅為1%～2%,相反,葉酸過量的發(fā)生率可達30%～40%[33,34]。而維生素B12缺乏在世界各地孕婦的各個孕期都很常見,缺乏率達20%～30%[36]。有研究發(fā)現(xiàn)葉酸過量可能會加劇體內(nèi)維生素B12的耗竭,引起機體代謝障礙,影響母嬰健康[27]。近年來,孕期體內(nèi)和體外攝入葉酸和維生素B12水平以及二者的不平衡對GDM的影響逐漸受到關注,但結論尚不統(tǒng)一[29,37,38]。

二、孕期葉酸、維生素B12與GDM發(fā)病的關系研究進展

1.研究現(xiàn)狀及證據(jù)類型：已有對于孕期葉酸或維生素B12與GDM之間關系的研究均為觀察性研究以及針對觀察性研究進行的系統(tǒng)綜述與meta分析。其中葉酸與GDM關系的研究證據(jù)較為多見,且能夠檢索到針對體內(nèi)水平和攝入量的相關研究。而對于維生素B12以及兩者不平衡與GDM的關系,目前僅能檢索到體內(nèi)檢測的相關文獻。葉酸與維生素B12不平衡與GDM關系的相關研究較少,且尚未有系統(tǒng)綜述和meta分析對已有證據(jù)進行總結。

2.孕期葉酸與GDM的關系：對于孕期葉酸與GDM的關系,兩篇meta分析分別得出了不同的結論。2022年的一項最新的meta分析顯示,與紅細胞(OR=1.96,95%CI：1.48～2.61)或者血漿/血清(OR=1.23,95%CI：1.02～1.48)葉酸濃度最低的組別相比,葉酸濃度最高的組別GDM發(fā)生風險較高。劑量-反應關系分析顯示,紅細胞葉酸每增加200 ng/mL,GDM風險增加8%[39]。而2021年的一項meta分析顯示孕期紅細胞葉酸和血清葉酸與GDM發(fā)病風險均無顯著相關,該研究較上述2022年得出相關結果的meta分析納入的文章有所不同,且包含多篇僅對GDM孕婦和非GDM孕婦的葉酸水平進行單因素比較的研究[40]。

此外,有多項觀察性研究對于孕期葉酸與GDM的關系進行了報告。英國的多中心多種族PRiDE隊列研究(n=4 746,診斷GDM患病率為14.6%)發(fā)現(xiàn),孕早期血清葉酸水平升高1個標準差(12.16nmol/L),GDM的發(fā)生風險升高11%(RR=1.11,95%CI：1.04～1.18)[33]。我國上海的一項前瞻性隊列研究(n=1058,診斷GDM患病率為17%)結果顯示,與孕早期紅細胞葉酸水平<400 ng/mL組相比,≥600ng/mL組發(fā)生GDM的風險更高(OR=1.58,95%CI：1.03～2.41)。該研究未發(fā)現(xiàn)孕早期血清葉酸與GDM發(fā)生的關系,但孕早期到孕中期血清葉酸水平下降與低GDM風險有關(OR=0.95,95%CI：0.90～0.99)[38]。

除孕早期外,也有研究對孕中期葉酸水平進行研究并得出了相似的結論。亞洲多種族人群的GUSTO研究(n=913,診斷GDM患病率為18%)在孕26～28周進行了血液樣本的采集檢測以及GDM篩查和診斷,結果顯示,較高的血漿葉酸水平與較高的GDM發(fā)生風險有關(OR=1.29,95%CI：1.01～1.60)[41]。我國天津的一項橫斷面研究(n=406,診斷GDM患病率為22.2%)將孕中期血清濃度以三分位數(shù)分組,結果顯示,與葉酸濃度最低的組別相比,葉酸濃度最高的組別GDM發(fā)生風險顯著增加(OR=1.98,95%CI：1.00～3.90)[42]。該團隊開展的另一項隊列研究(n=1 388,診斷GDM患病率為19.7%)也顯示孕中期高血清葉酸濃度可能會增加GDM的發(fā)生風險[43]。

也有觀察性研究結果顯示,孕婦體內(nèi)葉酸水平與GDM的發(fā)病風險無關。澳大利亞的一項巢式病例對照研究(病例組33人,對照組111人)則未發(fā)現(xiàn)孕15±1周血清葉酸與GDM發(fā)生風險的關系(OR=1.22,95%CI：0.93～1.59)[44]。印度的一項橫斷面研究(n=774,診斷GDM患病率為6.2%)檢測了孕30±2周的血漿葉酸濃度,未發(fā)現(xiàn)其與GDM發(fā)生風險的關系[45]。

除體內(nèi)葉酸水平外,既往研究也對葉酸攝入與GDM的關系進行了報道。2021年一項隊列研究的meta分析共納入40 244名孕婦,結果未發(fā)現(xiàn)膳食攝入或補充劑攝入葉酸與GDM發(fā)生風險的關系[28]。2022年的另一項meta分析未發(fā)現(xiàn)葉酸增補劑量與GDM風險的關系,而葉酸增補≥3個月與GDM風險增高有關(OR=1.56,95%CI：1.02～2.39),但該結果包含的證據(jù)質量一般[39]。我國武漢市的一項前瞻性隊列研究(樣本量4 353,診斷GDM患病率為8.4%)發(fā)現(xiàn),從孕前至孕中期每日服用葉酸≥800μg與GDM增加有關(RR=2.09,95%CI：1.30～3.36)[46]。

3.孕期維生素B12與GDM的關系：在孕期維生素B12與GDM的關系方面,2019年的一項系統(tǒng)綜述和meta分析結果顯示,孕期體內(nèi)維生素B12缺乏的孕婦發(fā)生GDM的風險較高(OR=1.81,95%CI：1.25 ～2.63)[29]。然而另外兩項最新的meta分析均未發(fā)現(xiàn)高血清或血漿維生素B12水平與GDM發(fā)生風險之間的顯著相關關系,這兩項meta分析時間比上述研究時間晚,很可能因為納入了新的不同結果的研究,導致了最終結論與上述研究不一致[39,40]。

英國的多中心多種族PRiDE隊列研究發(fā)現(xiàn),孕早期血清維生素B12水平升高1個標準差(116pmol/L),GDM的發(fā)生風險降低14.4%(RR=0.856,95%CI：0.786～0.933),當以種族進行分層分析時,南亞人群中該關系得到更大的效應值[33]。亞洲多種族人群的GUSTO研究報告,孕26～28周較高的血漿維生素B12水平與較低的GDM發(fā)病風險有關(OR=0.81,95%CI：0.68～0.97)[41]。我國天津的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)與血清維生素B12濃度最低三分位數(shù)組相比,最高三分位數(shù)組GDM風險較低(OR=0.30,95%CI：0.15～0.60)[42]。該團隊后續(xù)在天津市開展的另一項隊列研究得到了相似的結果[43]。英國的另一項病例對照研究(病例組143人,對照組201人)發(fā)現(xiàn)孕中晚期(平均26.9周)血清維生素B12缺乏與GDM發(fā)生風險增加有關(OR=2.59,95%CI：1.35～4.98)[34]。澳大利亞的一項巢式病例對照研究(病例組33人,對照組111人)未發(fā)現(xiàn)孕(15±1)周血清維生素B12與GDM的關系(OR=0.99,95%CI：0.83～1.18)[44]。而我國上海的前瞻性隊列研究則發(fā)現(xiàn),孕早期血清高維生素B12水平與GDM風險升高有關(OR=1.14/100pg/mL,95%CI：1.04～1.24),結果不同可能與檢測時間點、檢測方法以及樣本儲存時間有關[38]。

4.孕期葉酸和維生素B12不平衡與GDM的關系：英國多中心多種族PRiDE隊列研究將血清葉酸和維生素B12濃度按三分位分組,孕早期“葉酸濃度高+維生素B12濃度低”的組別GDM發(fā)病風險更高(RR=1.74,95%CI：1.23～2.44)[33]。亞洲多種族人群的GUSTO研究也顯示,在孕中期血漿維生素B12缺乏的孕婦中,將葉酸濃度三分位分組,與葉酸濃度低的組別相比,葉酸濃度中等(OR=1.94,95%CI：1.04～3.62)和葉酸濃度高(OR=1.97,95%CI：1.05～3.68)組別的孕婦GDM發(fā)病風險均增加,但在維生素B12正常的孕婦中未發(fā)現(xiàn)此關系[41]。類似地,印度的橫斷面研究數(shù)據(jù)顯示,在孕期血漿維生素B12缺乏的孕婦中,隨著葉酸濃度的增加,GDM發(fā)病率呈上升趨勢[45]。我國天津的橫斷面研究顯示,孕中期更高的血清葉酸/維生素B12比值與GDM風險增高有關(OR=3.08,95%CI：1.63～5.83),并且這種關系與孕婦高齡、較高的孕前BMI存在加性交互作用[42]。該研究團隊在天津市的另一項隊列研究結果也同樣顯示孕中期血清葉酸/維生素B12比值升高可能會增加GDM的發(fā)生風險[43]。

此外,也有研究得出了不同結論。我國上海的一項前瞻性隊列研究未發(fā)現(xiàn)孕早期紅細胞葉酸/血清維生素B12以及血清葉酸/血清維生素B12的百分比與GDM發(fā)病的相關關系[38]。澳大利亞的一項巢式病例對照研究(病例組33人,對照組111人)也未發(fā)現(xiàn)孕中期血清葉酸/維生素B12比值與GDM發(fā)病的關系[44]。

三、小結

從上述文獻回顧來看,孕期葉酸與維生素B12及二者不平衡可能與GDM的發(fā)生有關,但葉酸和維生素B12不平衡及其在不同孕期的變化對GDM的影響的因果關系尚不明確。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)孕期高葉酸和低維生素B12狀態(tài)可能增加GDM的發(fā)生風險,隨著孕期增補葉酸建議的推廣及國民補充葉酸意識的逐步提高,孕婦高葉酸水平及其與維生素B12不平衡潛在的健康風險值得關注。在葉酸增補項目實施時應注意增補的適宜劑量,不宜過量增補。在增補葉酸的同時不應忽略維生素B12相關食物的攝入和補充,避免維生素B12的缺乏。在未來的研究中,可同時進行體內(nèi)檢測和體外攝入量的縱向研究闡明葉酸和維生素B12與GDM發(fā)生的因果關系,也有必要同時檢測孕早、中期的不平衡狀態(tài)及分別分析其與GDM的關聯(lián),從而明確GDM防控的關鍵時間點,預防GDM發(fā)生,保障母嬰健康。