魚(yú)類(lèi)肌肉生長(zhǎng)發(fā)育及調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展

摘 要：魚(yú)類(lèi)肌肉是優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)來(lái)源之一，能為人類(lèi)提供大量人體必需的氨基酸和多不飽和脂肪酸。魚(yú)類(lèi)肌肉在食品生產(chǎn)中的重要作用促使水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)愈加重視改善魚(yú)類(lèi)骨骼肌的生長(zhǎng)和質(zhì)量。研究和了解魚(yú)類(lèi)肌肉生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)控因子和信號(hào)通路調(diào)控機(jī)制，對(duì)于完善魚(yú)類(lèi)養(yǎng)殖技術(shù)，促進(jìn)魚(yú)類(lèi)肌肉組織快速生長(zhǎng)發(fā)育從而達(dá)到速生快長(zhǎng)有著重要的研究意義，是目前魚(yú)類(lèi)研究的熱點(diǎn)方向。文章概括分析了有關(guān)調(diào)控魚(yú)類(lèi)肌肉生長(zhǎng)相關(guān)因子及調(diào)控通路等方面的研究成果，可為魚(yú)類(lèi)肌肉生長(zhǎng)發(fā)育機(jī)制的深入研究提供參考。

關(guān)鍵詞：魚(yú)類(lèi)肌肉；生長(zhǎng)發(fā)育；調(diào)節(jié)因子；信號(hào)通路；調(diào)控機(jī)制

魚(yú)類(lèi)肌肉是其機(jī)體主要結(jié)構(gòu)組織和運(yùn)動(dòng)器官，也是儲(chǔ)存蛋白質(zhì)最多的組織，可以為人類(lèi)提供大量?jī)?yōu)質(zhì)的必需氨基酸和多不飽和脂肪酸，是人類(lèi)重要的蛋白源之一［1］。漁業(yè)是我國(guó)“藍(lán)色經(jīng)濟(jì)”與農(nóng)業(yè)的重要組成部分，在增加農(nóng)民收入、保證糧食安全、優(yōu)化農(nóng)業(yè)結(jié)構(gòu)布局等方面發(fā)揮著重要作用［2］。過(guò)度捕撈導(dǎo)致野生魚(yú)類(lèi)資源急劇減少，不僅不能滿(mǎn)足日益龐大的市場(chǎng)需求，還極大地危害了自然界生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定性。人工養(yǎng)殖魚(yú)類(lèi)可以針對(duì)不同的魚(yú)類(lèi)品種，因地制宜創(chuàng)造適宜的養(yǎng)殖環(huán)境，采用適合的養(yǎng)殖技術(shù)，促進(jìn)肌肉快速生長(zhǎng)，從而增加經(jīng)濟(jì)效益［3］。魚(yú)類(lèi)肌肉的重要作用促使研究人員關(guān)注魚(yú)類(lèi)骨骼肌的生長(zhǎng)和質(zhì)量方面的研究。研究和了解魚(yú)類(lèi)肌肉生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)控因子信號(hào)通路以及調(diào)控機(jī)制，對(duì)于優(yōu)化魚(yú)類(lèi)養(yǎng)殖技術(shù)，促進(jìn)魚(yú)類(lèi)肌肉快速生長(zhǎng)發(fā)育有著現(xiàn)實(shí)意義。

1 魚(yú)類(lèi)骨骼肌的生長(zhǎng)發(fā)育

大多數(shù)魚(yú)類(lèi)的骨骼肌質(zhì)量占其活體質(zhì)量的一半左右，除了為游泳提供動(dòng)力，還在新陳代謝、激素控制和血糖控制中發(fā)揮作用，其質(zhì)量取決于蛋白質(zhì)合成和降解之間的平衡［4］。同高等脊椎動(dòng)物一樣，魚(yú)類(lèi)的大多數(shù)骨骼肌是由體節(jié)發(fā)育而來(lái)的，分化時(shí)成肌細(xì)胞停止分裂，融合成多核細(xì)胞肌管，同時(shí)表達(dá)一類(lèi)肌肉特異性蛋白，最后分化為白色肌肉和紅色肌肉2種成熟肌纖維［5］。白色肌肉位于體節(jié)深部，占大多數(shù)魚(yú)類(lèi)肌節(jié)的70%甚至更多，其中的肌紅蛋白和線(xiàn)粒體含量較低，通常在快速游泳狀態(tài)和進(jìn)行短時(shí)間突發(fā)游泳時(shí)利用無(wú)氧代謝被激活，屬于快?。?-7］。紅色肌肉位于皮下肌肉表層部位，在狹窄的中外側(cè)帶的肌節(jié)中最多只占10%，在軀干前部分布較高，可利用有氧代謝來(lái)維持更長(zhǎng)的游泳周期，通常速度慢于白肌，屬于慢肌。有些魚(yú)類(lèi)還存在可快速氧化的粉色肌肉［8］，其物理外觀和生理功能的很多方面具有紅色肌肉和白色肌肉的中間特征，其纖維通常在中等游泳速度時(shí)被激活。研究發(fā)現(xiàn)，粉色肌肉纖維的數(shù)量因不同魚(yú)類(lèi)的游泳速度而有所差異［9］。概括而言，白色骨骼肌是無(wú)氧的，為爆發(fā)式游泳提供能量；紅色骨骼肌是有氧的，為持續(xù)性游泳提供能量。許多魚(yú)類(lèi)的生活史與其在游泳誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)條件下的表現(xiàn)密切相關(guān)，而運(yùn)動(dòng)條件又取決于骨骼肌的功能［10］。

肌肉組織由有絲分裂后的多核肌纖維構(gòu)成，其維持需要由鄰近肌肉纖維的衛(wèi)星細(xì)胞（satellite cells）控制。位于肌膜肌層與肌纖維基層之間的衛(wèi)星細(xì)胞是單核細(xì)胞［11］。多數(shù)成年肌肉中的衛(wèi)星細(xì)胞在穩(wěn)定狀態(tài)下處于靜止?fàn)顟B(tài)，而當(dāng)受到刺激時(shí)，它們會(huì)快速地活躍起來(lái)［12］。為產(chǎn)生定型衛(wèi)星細(xì)胞群，衛(wèi)星干細(xì)胞立即進(jìn)行對(duì)稱(chēng)分裂或不對(duì)稱(chēng)分裂，使其數(shù)量擴(kuò)大。激活的衛(wèi)星細(xì)胞可以刺激肌肉的生長(zhǎng)［13-14］。有學(xué)者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了控制衛(wèi)星細(xì)胞的內(nèi)外機(jī)理［15］，但對(duì)于肌原細(xì)胞如何形成白色肌肉纖維和紅色肌肉纖維存在不同觀點(diǎn)：一種說(shuō)法認(rèn)為，像斑馬魚(yú)（Danio rerio）、鮭、鱒這些魚(yú)類(lèi)，其成肌組織最先從脊索深層的肌肉組織分化成白肌纖維，之后表層的成肌細(xì)胞分化產(chǎn)生紅肌纖維；另一種說(shuō)法是，斑馬魚(yú)的肌纖維先分化形成紅肌纖維，再分化為白肌纖維［16］。

利用雙原位雜交技術(shù)追蹤大馬哈魚(yú)的紅肌纖維與白肌纖維的分化，發(fā)現(xiàn)紅肌是在體節(jié)中部產(chǎn)生的原成肌細(xì)胞由近脊索向外輻射遷移，最終形成的肌節(jié)表層纖維。雖然肌纖維前體細(xì)胞在遷移分化和定位上有差異，但一般認(rèn)為，白肌纖維是在肌膜中形成的新的纖維，由紅肌形成的單層紅肌細(xì)胞層出現(xiàn)在體節(jié)表層，而白肌和紅肌則進(jìn)一步形成界限明顯的白色肌肉和紅色肌肉。采用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)對(duì)虹鱒紅、白骨骼肌在運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)相關(guān)基因的表達(dá)進(jìn)行鑒定，鑒定了表達(dá)基因并量化了游泳誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄組效應(yīng)。分析結(jié)果顯示，持續(xù)游泳增加了骨骼肌的轉(zhuǎn)錄活性，尤其是白肌參與了肌肉生長(zhǎng)和發(fā)育過(guò)程中基因的上調(diào)［17］。獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄本收集將有助于對(duì)紅、白肌肉生理學(xué)的理解，特別是對(duì)于鮭魚(yú)長(zhǎng)期生殖遷移過(guò)程中紅、白肌肉的特殊功能作用的解釋具有重要意義。魚(yú)類(lèi)骨骼肌的生長(zhǎng)發(fā)育由一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)來(lái)調(diào)控，主要是通過(guò)調(diào)控肌肉生長(zhǎng)的關(guān)鍵基因表達(dá)、調(diào)控細(xì)胞與細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)途徑等方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。

2 調(diào)控魚(yú)類(lèi)肌肉生長(zhǎng)的關(guān)鍵基因

2.1 配對(duì)盒（paired box gene）結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子Pax3和Pax7

Pax3和Pax7（配對(duì)盒結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子）的表達(dá)是肌衛(wèi)星細(xì)胞的特異性標(biāo)記，在肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化中起重要作用。在成人肌肉中，Pax7在衛(wèi)星細(xì)胞中高表達(dá)，Pax3則是低表達(dá)［18］。敲除Pax7基因可導(dǎo)致肌衛(wèi)星細(xì)胞凋亡，使新生個(gè)體瘦小，很少有肌肉再生［19］。

轉(zhuǎn)錄因子Pax3和Pax7在影響肌細(xì)胞分化的同時(shí)，直接調(diào)控了生肌調(diào)節(jié)因子Myf5和MyoD的表達(dá)?；虮磉_(dá)與細(xì)胞定位研究顯示，肌衛(wèi)星分裂的部分子細(xì)胞維持干細(xì)胞功能，而其他子細(xì)胞則在形成肌細(xì)胞后被激活并發(fā)育為肌纖維，通過(guò)非對(duì)稱(chēng)細(xì)胞分裂來(lái)維持生肌細(xì)胞的活化與自我更新。維持干細(xì)胞特性的子細(xì)胞繼續(xù)高表達(dá)Pax3和Pax7，而已被激活進(jìn)入分化肌細(xì)胞階段的子細(xì)胞則高表達(dá)Myf5和MyoD［20］。被激活到分化肌細(xì)胞階段。因此，控制肌肉衛(wèi)星細(xì)胞增殖和激活的關(guān)鍵是Pax3/Pax7和Myf5/MyoD表達(dá)的變化［21］。

Pax3和Pax7直接靶向Myf5和MyoD表達(dá)，進(jìn)行肌源性測(cè)定從而控制胚胎祖細(xì)胞的成肌特性。Pax3和Pax7祖細(xì)胞群體不表達(dá)生肌調(diào)節(jié)因子，在胎兒肌晚期產(chǎn)生衛(wèi)星干細(xì)胞。Pax3在肌肉發(fā)育中軸上區(qū)域的形成方面起著重要作用。Pax3功能喪失會(huì)導(dǎo)致膈肌和肢體肌肉缺失，但這種影響對(duì)肩胛衍生肌肉的影響較小。Pax3已被證明以肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）受體c-met為靶點(diǎn)，這對(duì)肌源性祖細(xì)胞的分層和遷移至關(guān)重要。此外，Pax3已被證明可調(diào)節(jié)胚胎中Myf5和MyoD的表達(dá)，從而觸發(fā)肌源性測(cè)定。盡管Pax3在肌肉形成中起著重要作用，但胎兒出生后肌肉中Pax3的缺失并不會(huì)影響成年后肌肉的再生［22］。Pax7缺失對(duì)胚胎肌肉發(fā)育的影響要小得多，但對(duì)衛(wèi)星細(xì)胞的形成是絕對(duì)必要的［23］。在成人肌生成過(guò)程中，轉(zhuǎn)錄因子譜系追蹤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Pax3陽(yáng)性細(xì)胞對(duì)胚胎肌的生成至關(guān)重要，而Pax7陽(yáng)性細(xì)胞對(duì)晚期胎兒和產(chǎn)后肌的生成更為重要［24］。

2.2 生肌調(diào)節(jié)基因（myogenic regulatory factors，MRFs）

MRFs是肌肉生長(zhǎng)中重要的調(diào)節(jié)因子之一。它們參與了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中精確地排列著具有不同時(shí)空表達(dá)的調(diào)節(jié)因子［25］。在哺乳動(dòng)物中，MRFs激活肌衛(wèi)星細(xì)胞。MRFs家族在骨骼肌發(fā)育中起到核心作用，包括肌源性決定因子1（MyoD）、生肌調(diào)節(jié)因子（Myf5）和肌生成素和肌生成調(diào)節(jié)因子4（MRF4）［26］，調(diào)節(jié)成肌細(xì)胞進(jìn)入成肌纖維分化的發(fā)育，決定成肌細(xì)胞的命運(yùn)。由肌衛(wèi)星細(xì)胞表達(dá)的Myf5決定肌肉細(xì)胞的命運(yùn)［27］，Myf5緊隨著MyoD表達(dá)，兩種轉(zhuǎn)錄因子共同啟動(dòng)成肌細(xì)胞的形成。Myf5和MyoD可被肌生成細(xì)胞在肌生成的早期分化階段特異性表達(dá)，并調(diào)節(jié)成肌細(xì)胞的增殖。二者在進(jìn)入分化階段后表達(dá)下調(diào)，是成肌過(guò)程的總開(kāi)關(guān)，也是決定肌源性細(xì)胞的關(guān)鍵因素，但在靜止肌衛(wèi)星細(xì)胞中不表達(dá)。單獨(dú)敲除二者之一對(duì)肌肉發(fā)育的影響較小，而雙基因都被敲除后的小鼠完全缺乏骨骼肌形成，不表達(dá)MRFs［28］。Myf5和MyoD表達(dá)成肌細(xì)胞分化為多核肌管，然后由肌生成素（myogenin，MyoG）和MRF4啟動(dòng)和調(diào)節(jié)［29］。MyoG對(duì)肌細(xì)胞的終末分化至關(guān)重要，MyoG缺失的小鼠出生后會(huì)因嚴(yán)重的全身性肌肉缺乏而迅速死亡［30］。

MRFs的表達(dá)模式也在魚(yú)類(lèi)物種中被發(fā)現(xiàn)，如斑馬魚(yú)、鯉（Cyprinus carpio）、虹鱒（Oncorhynchus mykiss）和褐鱒（Salmo trutta）［31］。研究認(rèn)為，魚(yú)類(lèi)肌原細(xì)胞發(fā)生分化與Myf5和MyoD的表達(dá)有關(guān)，MyoG和MRF4共同在肌細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)揮調(diào)控作用［32］，在骨骼肌發(fā)育后期的MyoG表達(dá)，還與成肌細(xì)胞的成熟和分化相關(guān)，而MRF4主要在出生后的肌纖維中表達(dá)，調(diào)節(jié)肌纖維的形成［33］。

魚(yú)類(lèi)肌肉的生長(zhǎng)和發(fā)育不同于哺乳動(dòng)物，魚(yú)類(lèi)肌肉的增生和肥大自出生后一直持續(xù)到成年［34］，且被證明是由于肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活導(dǎo)致的［35］。肌衛(wèi)星細(xì)胞存在于肌膜和基膜之間，是分化肌肉組織中的靜止細(xì)胞。成魚(yú)肌肉中的這些細(xì)胞表達(dá)Pax7，該轉(zhuǎn)錄因子被認(rèn)為可以維持存在于肌肉基底層下的肌衛(wèi)星細(xì)胞的多能性［36］。不同物種間基因表達(dá)的微小差異可能是由于每個(gè)物種利用的生長(zhǎng)類(lèi)型不同，尤其是與較小的魚(yú)類(lèi)相比，大型魚(yú)類(lèi)的增生性生長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)［37］。

對(duì)于硬骨魚(yú)類(lèi)而言，肌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)張受MRFs的發(fā)育時(shí)間和空間共表達(dá)的調(diào)節(jié)。MRFs先于結(jié)構(gòu)基因表達(dá)，表明MRFs對(duì)肌細(xì)胞增殖和分化有誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)作用［38］。鯉魚(yú)胚胎發(fā)育過(guò)程中，Myf5在3個(gè)體節(jié)階段（受精后約30 h）高表達(dá)，而MyoD和MEF2c幾乎不表達(dá)，直到15個(gè)體節(jié)階段才開(kāi)始表達(dá)（受精后約42 h）。同時(shí)，肌肉結(jié)構(gòu)基因、肌球蛋白重鏈基因和肌動(dòng)蛋白的表達(dá)開(kāi)始于受精61 h后。敲除斑馬魚(yú)Myf5基因后，可研究Myf5在調(diào)節(jié)前胚、中胚和中胚層肌肉分化中的功能作用［39］。Myf5和MyoD的表達(dá)在啟動(dòng)魚(yú)類(lèi)肌原細(xì)胞分化方面具有協(xié)同效應(yīng)，但其表達(dá)取決于SHH（sonic hedgehog singnaling）［40］的調(diào)節(jié)。

3 魚(yú)類(lèi)肌肉生長(zhǎng)調(diào)控通路

3.1 myostatin-smad信號(hào)通路

肌生長(zhǎng)抑制素（myostatin，MSTN）-smad通路是肌生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)控通路。MSTN屬TGF-B超家族，可調(diào)節(jié)和控制肌成纖維細(xì)胞的增殖和增大［41］。MSTN作為一種信號(hào)分子，通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)的激活素受體Ⅱ型B（AcrRIIB）結(jié)合，將信號(hào)傳遞到細(xì)胞核，下調(diào)MyoD、Myf5的表達(dá)，調(diào)控肌肉細(xì)胞分化增殖［42］，從而調(diào)控肌肉生長(zhǎng)。MSTN也通過(guò)抑制Akt-mTOR通路負(fù)向調(diào)節(jié)肌肉生長(zhǎng)，從而減緩蛋白質(zhì)合成［43］。在哺乳動(dòng)物中，雙肌表型是肌肉肥大的一種類(lèi)型，是小鼠和牛中肌生長(zhǎng)抑制素缺失突變的結(jié)果。這種雙肌肉表型也通過(guò)抑制肌生長(zhǎng)抑制素的表達(dá)在斑馬魚(yú)［44］、青鳉（Oryzias latipes）［45］和虹鱒［46］中誘導(dǎo)，這說(shuō)明MSTN在哺乳動(dòng)物和魚(yú)類(lèi)的肌肉生長(zhǎng)和發(fā)育過(guò)程中具有相似的功能。

與哺乳動(dòng)物相比，魚(yú)類(lèi)中成熟的Myostatin序列具有很好的保守性，約90%的相似性，盡管前肽的相似性?xún)H約60%［47］。Myostatin基因的種間同源性已在羅非魚(yú)（Oreochromis mossambicus）、條紋鱸（Leiocassis virgatus）、白鱸（Hemiculter leucisculus）和斑馬魚(yú)等的研究中被證實(shí)［48］。Xue等［49］在大黃魚(yú)（Larimichthys crocea）和黑鯛（Acanthopagrus schlegelii）中分離并克隆了Myostatin基因，并分析其結(jié)構(gòu)特征和功能。Myostatin在魚(yú)類(lèi)不同組織（肌肉、大腦、心肌細(xì)胞、腸道、眼睛、腎臟和脂肪）中均有表達(dá)。Rodgers等［50］發(fā)現(xiàn)，Myostatin在斑馬魚(yú)和海鯛（Morone chrysops）的大腦、骨骼肌、鰓、腎臟、腸道和肝臟均有表達(dá)［51］。由于魚(yú)類(lèi)在多個(gè)組織中表達(dá)Myostatin，與哺乳動(dòng)物中更嚴(yán)格的表達(dá)相反，這可能表明該蛋白在魚(yú)類(lèi)中具有更廣泛的功能。在哺乳動(dòng)物中，Myostatin僅在快速收縮的肌纖維中表達(dá)。然而，對(duì)不同硬骨魚(yú)的研究發(fā)現(xiàn)，Myostatin在不同的肌纖維中表達(dá)不同［52］。Roberts等［53］發(fā)現(xiàn)，溪紅點(diǎn)鮭（Salvelinus leucomaenis）、鯖屬和黃鱸（Diploprion bifasciatum）Myostatin的表達(dá)局限于紅色肌肉，小鮪（Euthynnus alletteratus）的表達(dá)局限于白色肌肉，在兩者中都表達(dá)的是鲯鰍魚(yú)（Coryphaena hippurus）。有趣的是，大西洋鮭（Salmo salar）含有兩個(gè)在肌肉和非肌肉組織中表達(dá)不同的Myostatin等位基因［54］。Rescan等［55］發(fā)現(xiàn)，虹鱒的Myostatin-1在慢抽動(dòng)肌和快抽動(dòng)肌中表達(dá)，而Myostatin-2僅在慢抽動(dòng)肌中表達(dá)。肌纖維類(lèi)型之間肌生長(zhǎng)抑制素表達(dá)的差異可能是由于不同魚(yú)類(lèi)的肌纖維類(lèi)型比率和運(yùn)動(dòng)需求之間的相關(guān)性造成的［56］。

3.2 PGC-1α信號(hào)通路

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子1（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1 alpha，PGC-1α）在酵母雙雜交系統(tǒng)中首次被發(fā)現(xiàn)為調(diào)控小鼠脂肪細(xì)胞分化的核受體PPARγ的輔助激活因子［57］。它是一種多功能共激活劑，可協(xié)同激活一些轉(zhuǎn)錄因子和核受體，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與能量代謝最密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄輔助活化因子，并與PGC-1β和PRC形成PGC-1家族［58］，在機(jī)體的許多代謝過(guò)程中扮演著舉足輕重的角色。PGC-1α主要在心臟、腎臟、肝臟、棕色脂肪、骨骼肌等對(duì)熱產(chǎn)生高能量需求或適應(yīng)性的組織中表達(dá)，在多種代謝途徑中發(fā)揮作用［59］。Lin等［60］通過(guò)轉(zhuǎn)基因方法發(fā)現(xiàn)PGC-1α能促進(jìn)肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)化，之后對(duì)其在肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)化中作用的研究增多了。PGC-1α廣泛存在于鳥(niǎo)類(lèi)、哺乳動(dòng)物、魚(yú)類(lèi)、爬行動(dòng)物和其他脊椎動(dòng)物中［61］。但關(guān)于PGC-1α在魚(yú)類(lèi)肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)化中作用的研究報(bào)道不多，目前只在虹鱒、弧鰭魚(yú)（Amia calva）、斑馬魚(yú)、齊口裂腹魚(yú)（Schizothorax prenanti）和草魚(yú)（Ctenopharyngodon idella）中有過(guò)報(bào)道［59］。魚(yú)類(lèi)PGC-1α序列的絲氨酸/精氨酸結(jié)構(gòu)域相比哺乳動(dòng)物和鳥(niǎo)類(lèi)要少1個(gè)，魚(yú)類(lèi)中有一段在哺乳動(dòng)物和鳥(niǎo)類(lèi)中不存在的富含絲氨酸的結(jié)構(gòu)域，這表明PGC-1 α在魚(yú)類(lèi)中的作用可能與哺乳動(dòng)物和鳥(niǎo)類(lèi)不同［61］。

3.3 NF-κB信號(hào)通路

NF-κB（nuclear factor kappa B）是一種核蛋白因子，能特異性結(jié)合疫球蛋白輕鏈基因的增強(qiáng)子κB序列（GGACTTCC）并促使其表達(dá)。NF-κB最早在小鼠B淋巴細(xì)胞的核提取物中被發(fā)現(xiàn)，是動(dòng)物體重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一。其家族由5個(gè)成員組成：RelA（p65）、RelB、c-Rel、NF-κB1（p50）和NF-κB2（p52），其參與活化的NF-κB從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的快速運(yùn)動(dòng)，啟動(dòng)許多基因的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)節(jié)與細(xì)胞分化、炎癥反應(yīng)、機(jī)體疫和凋亡相關(guān)的過(guò)程［62］。在骨骼肌中，NF-κB被TNF-α等炎性細(xì)胞因子激活，TNF-α與其受體結(jié)合后激活細(xì)胞內(nèi)接頭蛋白，然后刺激NF-κB依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄，肌肉特異性過(guò)表達(dá)MKK，強(qiáng)烈刺激NF-κB轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致明顯的萎縮［63］。

3.4 Wnt信號(hào)通路

Wnt（wingless-type MMTV integration site family members）信號(hào)通路是由Wnt配體介導(dǎo)的復(fù)雜Wnt信號(hào)分子通路，分為經(jīng)典通路Wnt/β-catenin和非經(jīng)典通路。它們不僅能調(diào)控細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)和遷移等細(xì)胞過(guò)程，還參與維持胚胎和成人骨骼肌穩(wěn)態(tài)。它們是生物調(diào)節(jié)身體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中最重要的信號(hào)通路之一，主要通過(guò)調(diào)節(jié)MRFs來(lái)調(diào)控骨骼肌的發(fā)育［64］。脊索、神經(jīng)管和背側(cè)外胚層產(chǎn)生Wnt信號(hào)，在控制胚胎肌發(fā)生的信號(hào)傳導(dǎo)為骨骼肌發(fā)育提供了關(guān)鍵的誘導(dǎo)信號(hào)，其決定了肌細(xì)胞的分化命運(yùn)。Wnt可直接作用于前體成肌細(xì)胞，并在成肌細(xì)胞早期發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。當(dāng)Wnt被激活時(shí)，前體細(xì)胞從增殖發(fā)展為成肌細(xì)胞分化，抑制該途徑使前體細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞［65］。

Wnt/β-catenin作為Wnt經(jīng)典信號(hào)通路，其核心是β-catenin蛋白的穩(wěn)定性。該蛋白在物種進(jìn)化過(guò)程中高度保守，在細(xì)胞間連接物的形成和轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起雙重作用［66］，且在細(xì)胞命運(yùn)決定與分化、胚胎發(fā)育、干細(xì)胞形成以及多種病理情況包括心血管疾病和癌癥等的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著十分重要的作用［67］。

大量遺傳學(xué)研究證實(shí)了幾種Wnt分子和β-catenin蛋白在骨骼肌正常發(fā)育中的作用。Wnt/β-catenin可參與調(diào)節(jié)骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖和分化［68-69］，在修復(fù)組織損傷、維持正常組織內(nèi)環(huán)境平衡方面起著非常重要的作用。非經(jīng)典途徑還包括平面細(xì)胞極性通路（planar cellpolarity pathway，PCP）和Wnt/Ca2+通路［70］，其對(duì)骨骼肌發(fā)育的影響有待研究。

Wnt信號(hào)在胚胎發(fā)育過(guò)程中主要調(diào)節(jié)生肌調(diào)節(jié)因子家族（MRFs）并誘導(dǎo)產(chǎn)生肌肉。在成體骨骼肌中，經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)主要調(diào)節(jié)骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的分化，而非經(jīng)典Wnt信號(hào)主要調(diào)節(jié)肌肉衛(wèi)星細(xì)胞的自我更新和肌纖維生長(zhǎng)［71］。在斑馬魚(yú)中，Wnt/β-catenin信號(hào)主要通過(guò)抑制肌肉生長(zhǎng)抑制素（myostain）的分泌和增加衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量實(shí)現(xiàn)肌纖維肥大［72］。

4 魚(yú)類(lèi)肌肉生長(zhǎng)的其他調(diào)控因子

4.1 生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）

魚(yú)類(lèi)的生長(zhǎng)發(fā)育受多種激素的調(diào)節(jié)，其中生長(zhǎng)激素GH對(duì)魚(yú)類(lèi)生長(zhǎng)起著主要的調(diào)節(jié)作用。魚(yú)類(lèi)GH的產(chǎn)生同哺乳動(dòng)物相似：由腦垂體特定細(xì)胞分泌的一種單一肽鏈蛋白激素，通過(guò)血液被運(yùn)輸?shù)礁闻K、腎臟、性腺、腦組織等器官組織，與作用部位的受體結(jié)合，來(lái)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素的分泌，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)魚(yú)類(lèi)肌肉等組織生長(zhǎng)發(fā)育的生物學(xué)功能［73］。GH不僅可以直接作用于魚(yú)類(lèi)相應(yīng)部位的受體以刺激細(xì)胞分化，還可以誘導(dǎo)產(chǎn)生類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）、“促細(xì)胞分裂原”等促進(jìn)其生長(zhǎng)的因子［74］。IGF-Ⅰ介導(dǎo)GH的多數(shù)間接作用，而GH直接作用于原始軟骨細(xì)胞的有絲分裂［75］。生長(zhǎng)介素（somatomedin，SM）是一種GH誘導(dǎo)肝臟生長(zhǎng)促進(jìn)物質(zhì)，可促進(jìn)消化系統(tǒng)對(duì)氨基酸的攝取，在原有的基礎(chǔ)上更進(jìn)一步提高組織細(xì)胞中DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，提高食物的轉(zhuǎn)化率，達(dá)到促進(jìn)軟骨魚(yú)肌肉生長(zhǎng)的目的［76］。GH還可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)糖類(lèi)、脂類(lèi)、礦物質(zhì)和蛋白質(zhì)的代謝，增加蛋白質(zhì)合成。

此外，生長(zhǎng)激素可以刺激各種IGF-Ⅰ調(diào)節(jié)的前體細(xì)胞的分化，并促進(jìn)細(xì)胞增殖［77］。魚(yú)類(lèi)生長(zhǎng)速度受季節(jié)變化的影響，也與其血液中的GH含量顯著相關(guān)，因此受體內(nèi)因素（如下丘腦分泌的生長(zhǎng)激素釋放因子和釋放抑制因子）和體外因素（如水溫、光照和飼料）的綜合影響?？茖W(xué)家已經(jīng)對(duì)多種魚(yú)類(lèi)的GH基因進(jìn)行克隆和重組表達(dá)，其理化性質(zhì)和生物活性與天然GH相同，人們可以通過(guò)人為干擾促進(jìn)魚(yú)類(lèi)自身GH的分泌，并通過(guò)注射、浸泡、制備、喂食等方法引入外源GH，提高血漿中的GH水平，促進(jìn)其生長(zhǎng)［78］。

4.2 胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-Ⅰ）

胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-Ⅰ）是促進(jìn)心肌細(xì)胞增長(zhǎng)的肌肉生長(zhǎng)積極調(diào)節(jié)因子［79］。IGF-Ⅰ和Myostatin通過(guò)Akt/蛋白激酶B（protein kinase B）和mTOR通路調(diào)節(jié)肌肉生長(zhǎng)［80］。IGF-Ⅰ還通過(guò)絲裂原激活激酶和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated kinase and extracellular signal-regulated kinase，MAPK-ERK）途徑誘導(dǎo)肌肉細(xì)胞增殖［81］。對(duì)大鱗大馬哈魚(yú)（Oncorhynchus tshawytscha）［82］的研究表明，血漿IGF-Ⅰ水平升高與生長(zhǎng)加快之間存在相關(guān)性，這與在哺乳動(dòng)物身上觀察到的情況相似。將哺乳動(dòng)物的IGF-Ⅰ注射到銀鮭（Oncorhynchus kisutch）體內(nèi)，對(duì)其生長(zhǎng)有積極影響，表明魚(yú)類(lèi)和哺乳動(dòng)物之間的IGF-Ⅰ調(diào)節(jié)途徑具有一定程度的保守性［83］。在快速生長(zhǎng)和緩慢生長(zhǎng)的魚(yú)類(lèi)以及溫水和冷水魚(yú)類(lèi)中的IGF-Ⅰ水平差異和生長(zhǎng)差異表明，不同魚(yú)類(lèi)的肌肉生長(zhǎng)存在一些環(huán)境和物種差異［84］。

4.3 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子lα

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子lα（peroxisome proliferator-activated receptory coactivator-lα，PGC-1α）是一種不影響纖維生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄輔激活因子，在調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體生物發(fā)生和纖維類(lèi)型方面發(fā)揮重要作用［85］。已知PGC-1α轉(zhuǎn)錄在運(yùn)動(dòng)后上調(diào)，并通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣和活性氧（reactive oxygen species，ROS）而上調(diào)［86］。AMPK激活PGC-1α，增加了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）的數(shù)量［87］。NF-κB通路可以在運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)后被激活，因?yàn)閜65被迅速磷酸化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中［88］。PGC-1α可以阻止運(yùn)動(dòng)/運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的NF-κB依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄，因?yàn)樽罱豁?xiàng)有趣的發(fā)現(xiàn)表明，PGC-1α的上調(diào)可以減少NF-κB依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄，這是由于p65的磷酸化減少了［89］。

通過(guò)研究比目魚(yú)（Paralichthys olivaceus）肌肉的衰老過(guò)程，發(fā)現(xiàn)規(guī)律性的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)比目魚(yú)肌細(xì)胞自噬和凋亡具有衰老性變化的影響［90］，其機(jī)制是通過(guò)刺激Beclin1和PGC-1α信號(hào)通路參與調(diào)控，調(diào)節(jié)比目魚(yú)肌細(xì)胞的生物功能，從而改善骨骼肌的衰老。此外，研究表明，PGC-1β可通過(guò)替代的NF-κB途徑，激活I(lǐng)KKα和RelB［91］。事實(shí)上，過(guò)表達(dá)RelB可導(dǎo)致PGC-1β線(xiàn)粒體含量增加。通過(guò)對(duì)比齊口裂腹魚(yú)（Schizothorax prenanti）［92］PGC-1α重組慢病毒的過(guò)表達(dá)和干擾載體發(fā)現(xiàn)，目的基因能夠顯著地超表達(dá)和干擾，這將為揭示PGC-1α調(diào)控機(jī)制提供重要數(shù)據(jù)。

4.4 外源性物質(zhì)——葉酸

除運(yùn)動(dòng)和內(nèi)在因素外，外源性物質(zhì)如葉酸也在肌生成中起著積極的作用。通過(guò)補(bǔ)充葉酸顯著增加了肌管中肌肉特異性標(biāo)記物肌球蛋白重鏈（MyHC）以及MRF、MyoD和肌生成素的表達(dá)水平［93］。Akt的激活是葉酸刺激肌生成的主要機(jī)制［94］，葉酸處理增加了骨骼肌成肌細(xì)胞的分化，尤其影響分化過(guò)程和肌管形態(tài)。這種效應(yīng)意味著葉酸可加強(qiáng)Akt和mTOR的磷酸化，從而激活4E-BP1和S6K1，它們是Akt/mTOR信號(hào)級(jí)聯(lián)的關(guān)鍵下游靶點(diǎn)。這一途徑導(dǎo)致MyoD和myogenin的表達(dá)增加，并促進(jìn)了成肌細(xì)胞的分化。Hwang等［95］報(bào)道了葉酸缺乏對(duì)骨骼肌細(xì)胞肌生成的影響，發(fā)現(xiàn)缺乏葉酸不僅會(huì)抑制C2C12成肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞周期退出和細(xì)胞衰老，還會(huì)抑制成肌細(xì)胞分化和肌源性標(biāo)記物肌生成素和MyHC的表達(dá)。有研究表明，葉酸缺乏或補(bǔ)充影響了C2C12細(xì)胞系中的分化、全基因組DNA甲基化水平和參與肌生成基因的表達(dá)［96］。因此，缺乏葉酸的C2C12細(xì)胞，在分化早期由于細(xì)胞周期相關(guān)基因的失調(diào)和強(qiáng)烈的DNA損傷而不能正常分化。

在魚(yú)類(lèi)葉酸缺乏的研究中，生長(zhǎng)不良和血液學(xué)異常是葉酸缺乏的多數(shù)癥狀。缺乏葉酸的鯉，其紅細(xì)胞、白細(xì)胞數(shù)量和血紅素含量明顯減少。鸚鵡魚(yú)（Amphilophus）因缺乏葉酸而生長(zhǎng)緩慢、食欲不振、神經(jīng)輕度過(guò)敏、紅細(xì)胞數(shù)目下降。日本鰻（Anguilla japonica）因缺乏葉酸導(dǎo)致食欲減退、成長(zhǎng)不佳、體色變暗［97］。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，葉酸是骨骼肌細(xì)胞在體外正常發(fā)育所必需的。在飼料中添加適量的葉酸，對(duì)卵形鯧鲹幼魚(yú)的生長(zhǎng)性能有提高作用，對(duì)機(jī)體疫力和抗氧化能力有增強(qiáng)作用［98］。

4.5 營(yíng)養(yǎng)因子

蛋白質(zhì)是魚(yú)類(lèi)肌肉等組織器官構(gòu)成的重要營(yíng)養(yǎng)因子，其供應(yīng)量會(huì)對(duì)魚(yú)類(lèi)肌肉的生長(zhǎng)發(fā)育造成一定影響［99］。研究發(fā)現(xiàn)，用植物性蛋白代替飼料中的魚(yú)粉等動(dòng)物蛋白后對(duì)部分肉食性魚(yú)類(lèi)肌肉生長(zhǎng)發(fā)育的影響微乎其微，但會(huì)對(duì)部分草食性和雜食性魚(yú)類(lèi)的肌肉生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用［100］。

魚(yú)類(lèi)體內(nèi)因缺乏延長(zhǎng)不飽和碳鏈的酶而無(wú)法合成不飽和脂肪酸，導(dǎo)致魚(yú)類(lèi)不能正常生長(zhǎng)，所以需要在魚(yú)飼料中添加不飽和脂肪酸成分。添加魚(yú)油的飼料對(duì)魚(yú)類(lèi)肌肉中EDA、DHA和粗蛋白質(zhì)含量的影響顯著高于添加豆油的飼料［101］。

維生素以飼料補(bǔ)充為主，是魚(yú)類(lèi)生長(zhǎng)發(fā)育和身體代謝過(guò)程中必不可少的、其自身基本無(wú)法合成的微量元素。不同的維生素對(duì)魚(yú)類(lèi)的作用不同，但幾乎都能促進(jìn)消化器官的發(fā)育，提高腸道吸收能力。

5 總結(jié)與展望

肌肉是魚(yú)類(lèi)體內(nèi)儲(chǔ)存蛋白質(zhì)最多的組織，肌肉蛋白質(zhì)是最重要的能量來(lái)源，在長(zhǎng)期食物匱乏的情況下，優(yōu)先在重要器官中被動(dòng)員［102］。從魚(yú)體中可以得到人體必需的氨基酸和多不飽和脂肪酸［103］。肌纖維的分化、組裝和調(diào)控過(guò)程本質(zhì)上是魚(yú)類(lèi)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中相關(guān)功能基因表達(dá)和調(diào)控因子相互作用的結(jié)果，其調(diào)控機(jī)制十分復(fù)雜，涉及因子非常多，需要從多個(gè)層次多個(gè)水平來(lái)協(xié)同調(diào)控，這也是魚(yú)類(lèi)發(fā)育生物學(xué)亟需研究的核心問(wèn)題。MRFs在魚(yú)類(lèi)肌肉細(xì)胞形成和分化中起到重要作用，但是MRFs家族的基因和功能目前尚未被深入研究，對(duì)于個(gè)別信號(hào)調(diào)控通路的上游信號(hào)與下游效應(yīng)因子以及信號(hào)通路之間的關(guān)聯(lián)性仍未明了。雖然目前對(duì)斑馬魚(yú)肌纖維形成的機(jī)制已經(jīng)過(guò)論證，對(duì)其分子機(jī)制也有了深入的了解［104］，但對(duì)于其他魚(yú)類(lèi)的相關(guān)研究還十分有限，需要在今后加強(qiáng)對(duì)所發(fā)現(xiàn)的與魚(yú)類(lèi)肌肉生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)的基因、信號(hào)通路以及相互作用機(jī)制的深入研究，明確機(jī)制和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵因子，并鑒定其功能作用，為將來(lái)開(kāi)展魚(yú)類(lèi)的分子育種和改良做好理論基礎(chǔ)。因此，研究和了解魚(yú)類(lèi)肌纖維發(fā)生分化與相關(guān)功能基因時(shí)空表達(dá)的內(nèi)在聯(lián)系以及相關(guān)調(diào)節(jié)因子的作用機(jī)制，對(duì)于促進(jìn)養(yǎng)殖魚(yú)類(lèi)速生快長(zhǎng)、提高養(yǎng)殖效益有著潛在的應(yīng)用指導(dǎo)意義。

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Growth and development of fish muscles and regulatory mechanisms

LI Zhaonan， LI Changzhong， HE Caixia，

BAO Changhong， JIN Wenjie， CHEN Yanxia

（College of Eco-Environmental Engineering，Qinghai University，Xining 810016，China）

Abstract： Fish muscle is one of the high-quality protein sources that can provide a large number of essential amino acids and polyunsaturated fatty acids for human beings.The important role of fish muscle in food production has prompted the aquaculture industry to pay more attention to improving the growth and quality aspects of fish skeletal muscle.The study and understanding of the regulatory factors and signaling pathways that regulate the growth and development of fish muscle is a hot direction for fish research to improve fish culture technology and promote rapid growth and development of fish muscle tissue to achieve rapid growth.Therefore，this paper summarized and analyzed the research results on the factors related to the regulation of fish muscles growth and regulatory pathways which can provide a reference for the in-depth study of the mechanism of fish muscle growth and development.

Key words： fish muscle; growth and development; regulatory factors; signaling pathways; regulatory mechanisms