IL-18在腦梗死及其危險(xiǎn)因素中的研究進(jìn)展

王 強(qiáng)，郝海珍，余 丹

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，?？?70208)

腦卒中是對(duì)人類生命健康危害極大的臨床常見多發(fā)病，致死、致殘率較高。每年國(guó)家都會(huì)對(duì)全國(guó)各地區(qū)進(jìn)行腦卒中高危人群的篩查及干預(yù)，但我國(guó)腦卒中發(fā)病率仍然較高。有研究對(duì)2016年全球疾病負(fù)擔(dān)的調(diào)查結(jié)果中腦卒中負(fù)擔(dān)的變化進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)盡管1990—2016年的年齡標(biāo)準(zhǔn)化卒中病死率急劇下降，但年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率的下降幅度較小，全球卒中負(fù)擔(dān)仍然嚴(yán)峻，尤其是中國(guó)，卒中發(fā)病率居全球之首，且發(fā)病率不降反而上升[1]。腦梗死又稱缺血性腦卒中，是指因腦部血液循環(huán)障礙引起缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，是腦血管疾病中最常見的一種類型，約占全部急性腦血管病的70%[2]。引起腦缺血、缺氧的機(jī)制十分復(fù)雜，涉及不同的因素，但越來越多的證據(jù)表明，免疫炎癥反應(yīng)是促進(jìn)腦梗死發(fā)生發(fā)展的重要原因，通過調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的水平或干預(yù)其作用可能會(huì)為腦梗死提供新的防治措施[3]。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)18是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種具有多種生物學(xué)特性的促炎癥細(xì)胞因子，在機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重大作用。IL-18與腦梗死及其危險(xiǎn)因素(動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖及心房顫動(dòng)等)密切相關(guān)。現(xiàn)就IL-18在腦梗死及其危險(xiǎn)因素中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 IL-18的來源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

IL-18是由Okamura等[4]在1995年從休克小鼠的肝臟中分離提純而來的一種細(xì)胞因子，起初因IL-18 能誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th)1產(chǎn)生γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)，于是將其命名為IFN-γ誘導(dǎo)因子。1996年，Ushio等[5]經(jīng)過進(jìn)一步研究，克隆出了人類IFN-γ誘導(dǎo)因子的互補(bǔ)DNA，將IFN-γ誘導(dǎo)因子重新命名為IL-18；IL-18互補(bǔ)DNA位于染色體11q22.2～22.3上，編碼含193個(gè)氨基酸殘基的單鏈蛋白。IL-18前體并無生物學(xué)活性，需經(jīng) IL-1β轉(zhuǎn)換酶切割成為成熟的IL-18后才具有生物學(xué)活性[6]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-18信使RNA在多種細(xì)胞(單核細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等)中表達(dá)，并在含有這些細(xì)胞的器官及組織(肝、腎、骨骼肌等)中可檢測(cè)到IL-18信使RNA的表達(dá)[7-9]。IL-18具有多種有效的生物學(xué)功能，可通過誘導(dǎo)T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的作用，在抗感染、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤及慢性炎性疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[5,10-11]。

2 IL-18與腦梗死

在IL-18與腦梗死的早期研究中就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)急性腦梗死可導(dǎo)致血清中IL-18水平升高，IL-18水平與腦梗死體積之間存在相關(guān)性，提示IL-18參與了腦梗死引起的炎癥反應(yīng)；此外，初始血清IL-18水平與早期腦梗死的嚴(yán)重程度和功能障礙具有相關(guān)性，且可能對(duì)腦梗死預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值[12]。劉沖[13]研究表明，急性腦梗死患者血清中IL-18水平變化可用于監(jiān)測(cè)急性腦梗死的病情嚴(yán)重程度。此外，還有研究表明，急性腦梗死患者血清IL-18水平不但與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，還與病程、病變范圍相關(guān)，IL-18可作為腦梗死危險(xiǎn)分層和評(píng)估病變嚴(yán)重程度的血清炎性標(biāo)志物指標(biāo)[14]。在IL-18與進(jìn)展性腦梗死的研究方面，有研究表明，進(jìn)展性腦梗死患者血清IL-18水平較非進(jìn)展性腦梗死患者顯著升高，血清IL-18水平與患者實(shí)際病情狀況存在密切相關(guān)性；血清IL-18水平對(duì)進(jìn)展性腦梗死的臨床進(jìn)程具有重要的促進(jìn)作用，在進(jìn)展性腦梗死患者病情的治療和判斷中具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值[15]。IL-18 引起腦梗死的機(jī)制可能是IL-18能抑制保護(hù)因子IL-10和IL-4的生成，并上調(diào)表達(dá)細(xì)胞間黏附分子，從而介導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞的損傷；此外，IL-18可通過促進(jìn)致炎因子的釋放及增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腦動(dòng)脈粥樣硬化，增加粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，而不穩(wěn)定性斑塊易于脫落，形成新發(fā)的梗死灶，加重神經(jīng)功能缺損的程度[14]。IL-18影響腦梗死的機(jī)制還與IL-18基因啟動(dòng)子多態(tài)性有關(guān)。研究表明，IL-18-137G/C和IL-18-607A/C這兩種基因多態(tài)性均可增加腦梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但在不同的國(guó)家和地區(qū)，這兩種等位基因的多態(tài)性與腦梗死的關(guān)聯(lián)存在顯著差異[16]。研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)人群中，IL-18-607A/C基因多態(tài)性與腦梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系更加密切[17]。因此，針對(duì)不同國(guó)家及地區(qū)人群IL-18基因啟動(dòng)子多態(tài)性的不同，采取不同的腦梗死防治措施是有必要的。

但Wheeler等[18]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，小鼠急性腦缺血損傷時(shí)IL-18水平并無明顯改變，將小鼠IL-18基因剔除后也并不影響腦梗死體積，由此推測(cè)，IL-18并不參與急性腦缺血損傷的過程。Jefferis等[19]在1998—2000年用前瞻性巢式病例對(duì)照研究的方法對(duì)來自英國(guó)25個(gè)城鎮(zhèn)的364例心肌梗死和300例腦卒中患者(60～79歲)進(jìn)行了血清IL-18水平的測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清IL-18水平與一系列既往的和新的危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，但卻未發(fā)現(xiàn)血清IL-18水平與心肌梗死、腦卒中風(fēng)險(xiǎn)存在獨(dú)立相關(guān)性。由此可見，IL-18與腦梗死的關(guān)系尚未完全明確，需要更多的相關(guān)性研究證實(shí)兩者的關(guān)系。

在IL-18與腦梗死后情感障礙方面，Bossù等[20]研究表明，IL-18可能與腦卒中后述情障礙、抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，最終導(dǎo)致腦卒中后恢復(fù)受損。費(fèi)鵬鴿等[21]的研究也表明，急性腦梗死后抑郁患者血清IL-18水平升高在急性腦梗死患者抑郁發(fā)生中起著重要的作用，其機(jī)制可能是由于腦梗死發(fā)生后患者體內(nèi)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)失衡，引起血清促炎細(xì)胞因子IL-18水平升高，而升高的IL-18廣泛激活色氨酸前體代謝酶——吲哚胺2,3-雙加氧酶，吲哚胺2,3-雙加氧酶具有分解色氨酸的功能，使色氨酸的血濃度降低，而色氨酸是合成5-羥色胺的重要原料，因此導(dǎo)致腦內(nèi)5-羥色胺的合成減少；另一方面，吲哚胺2,3-雙加氧酶分解色氨酸產(chǎn)生的神經(jīng)毒性物質(zhì)3-羥犬尿氨酸可導(dǎo)致5-羥色胺的消耗加速，加劇了突觸前可利用5-羥色胺的濃度降低，從而引起卒中后抑郁。在IL-18與腦梗死后認(rèn)知功能的研究方面，王景峰等[22]研究發(fā)現(xiàn)，血漿IL-18水平可評(píng)價(jià)腦梗死后血管性認(rèn)知功能障礙中認(rèn)知功能損害的嚴(yán)重程度，血漿IL-18水平聯(lián)合神經(jīng)心理學(xué)綜合量表對(duì)診斷腦梗死后血管性認(rèn)知功能障礙較敏感。

3 IL-18與腦梗死相關(guān)危險(xiǎn)因素的關(guān)系

3.1IL-18與動(dòng)脈粥樣硬化 炎癥反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，IL-18作為一種有效的促炎性細(xì)胞因子，具有潛在的致動(dòng)脈粥樣硬化的特性。Mallat等[23]通過使用聚合酶鏈反應(yīng)、免疫印跡和免疫組織化學(xué)技術(shù)在行頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中檢測(cè)到了IL-18信使RNA的表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)IL-18 信使RNA主要在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的巨噬細(xì)胞中高度表達(dá)，不穩(wěn)定斑塊中IL-18信使RNA水平顯著高于穩(wěn)定斑塊。李巧汶等[24]研究發(fā)現(xiàn)，IL-18誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)細(xì)胞凋亡可能是其促進(jìn)易損斑塊形成的重要機(jī)制之一，抑制IL-18的生物學(xué)效應(yīng)及細(xì)胞凋亡將有可能成為預(yù)防易損斑塊形成的重要手段。通過檢測(cè)外周血中IL-18水平還可以篩查動(dòng)脈粥樣硬化。有研究表明，外周血IL-18聯(lián)合IL-17水平檢測(cè)診斷頸動(dòng)脈粥樣硬化的靈敏度和準(zhǔn)確率與計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影無明顯差異，但特異度顯著低于計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影，外周血IL-18聯(lián)合IL-17水平檢測(cè)可作為篩查動(dòng)脈粥樣硬化的常規(guī)方法[25]。IL-18在動(dòng)脈粥樣硬化的免疫炎性過程中有兩種合成途徑：胱天蛋白酶1依賴性途徑和胱天蛋白酶1非依賴性途徑，其中胱天蛋白酶1非依賴性途徑比胱天蛋白酶1依賴性途徑產(chǎn)生更多的IL-18；此外，IL-18與不同類型巨噬細(xì)胞之間具有特定的依賴性，M1型巨噬細(xì)胞參與IL-18的正調(diào)節(jié)，而M2型巨噬細(xì)胞參與IL-18的負(fù)調(diào)節(jié)[26]。

3.2IL-18與高血壓 慢性低度炎癥在高血壓的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，IL-18與高血壓具有一定的相關(guān)性[27]。牛紅霞等[28]通過檢測(cè)不同程度高血壓的血清IL-18水平，發(fā)現(xiàn)高血壓急癥組患者血清IL-18水平較高血壓組及健康對(duì)照組顯著升高，IL-18 水平隨著血壓嚴(yán)重程度的升高而升高，IL-18水平與血壓嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；血清IL-18水平是判定高血壓嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)之一。IL-18影響血壓的機(jī)制可能為：IL-18可直接或通過氧化應(yīng)激、激活基質(zhì)金屬蛋白酶來改變血管內(nèi)皮功能，IL-18還可以誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生遷移以及增殖，從而產(chǎn)生高血壓發(fā)生的血管病變[29]。此外，?Zzb??er和Ulu?am[30]對(duì)198例排除其他心血管及免疫疾病的高血壓患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，血清IL-18水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)一般人群和新診斷高血壓患者的左心室重量指數(shù)值，提示 IL-18可能參與了高血壓引起的左心室肥大過程，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

3.3IL-18與糖尿病 IL-18與糖尿病具有相關(guān)性，2型糖尿病患者的血清IL-18水平升高[31]。Thorand等[32]對(duì)527例2型糖尿病患者和1 698例非糖尿病患者進(jìn)行了血清IL-18水平與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的前瞻性研究，結(jié)果提示血清IL-18水平升高與2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，通過檢測(cè)血清IL-18水平可預(yù)測(cè)2型糖尿病的發(fā)展。IL-18引起糖尿病的機(jī)制之一可能是IL-18可刺激體內(nèi)Th1的增殖，而抑制Th2的表達(dá)，引起Th1/Th2的比例失衡，導(dǎo)致與Th1/Th2有關(guān)的細(xì)胞因子比例也失衡，從而誘發(fā)體內(nèi)胰島β細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生胰島素抵抗，最終引起糖尿病的發(fā)生[33]。IL-18 還與糖尿病的并發(fā)癥有關(guān)，在IL-18與糖尿病微血管病變的研究方面，張巧慧和李平[34]研究發(fā)現(xiàn)，IL-18參與了糖尿病腎病的發(fā)病過程，在一定程度上反映了腎臟損傷情況。IL-18對(duì)糖尿病腎病的促進(jìn)作用機(jī)制可能是通過影響尿液腎損傷分子1的水平實(shí)現(xiàn)的[35]。研究還發(fā)現(xiàn)，IL-18與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變有關(guān)，檢測(cè)血清IL-18水平可能成為預(yù)測(cè)糖尿病視網(wǎng)膜病變程度的指標(biāo)之一[36]。在IL-18 與糖尿病大血管病變的研究方面，徐瑩等[37]研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-18水平在2型糖尿病大血管發(fā)生病變時(shí)較普通2型糖尿病患者升高更為顯著，提示血清IL-18水平升高可能是2型糖尿病大血管病變的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)之一；此外，通過改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗及調(diào)節(jié)其血脂，可降低血清IL-18水平，從而減輕炎癥反應(yīng)，有助于改善糖尿病及大血管病變的嚴(yán)重程度。鄧琳等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)和IL-18共同參與了2型糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展，Logistic回歸分析顯示，TNF-α和IL-18水平升高為2型糖尿病大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過降低血清TNF-α和IL-18水平可防止大血管病變的發(fā)生發(fā)展。此外，IL-18也參與了糖尿病足的病變過程，研究發(fā)現(xiàn)，與普通2型糖尿病患者相比，糖尿病足患者血清中IL-18水平顯著升高，同時(shí)多因素Logistic分析提示，血清IL-18水平升高是糖尿病足發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[39]。

3.4IL-18與血脂異常 IL-18在血脂異常中扮演著重要角色，研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖和糖尿病患者中，血清 IL-18水平與三酰甘油水平密切相關(guān)，即使排除年齡、性別和體質(zhì)指數(shù)等混雜影響因素后，也表明血清IL-18水平升高可上調(diào)三酰甘油水平[40]。姚平波和文紅艷[41]在研究高脂血癥患者頸動(dòng)脈內(nèi)中膜超聲背向散射積分值和血清IL-18水平及辛伐他汀的干預(yù)分析中發(fā)現(xiàn)，IL-18與高脂血癥相關(guān)，且給予辛伐他汀干預(yù)治療后血清IL-18水平顯著降低。國(guó)外有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌中的IL-18信使RNA也可能參與了肌內(nèi)脂質(zhì)代謝和高三酰甘油血癥的調(diào)節(jié)[42]。

3.5IL-18與肥胖 研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥患者血清IL-18水平升高，體重下降后血清IL-18水平也會(huì)下降，提示血清IL-18水平與肥胖呈正相關(guān)[43]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，人類脂肪組織能自發(fā)表達(dá)和分泌 IL-18[44]，其中肥胖患者脂肪組織IL-18受體/IL-18的表達(dá)增高與促炎基因表達(dá)和胰島素抵抗有關(guān)[45]?？此艻L-18是起到了促進(jìn)肥胖的作用，但Murphy等[46]研究發(fā)現(xiàn)，缺乏Nod樣受體蛋白1(Nod-like receptor protein 1，NLRP1)易感小體的小鼠缺乏IL-18，自發(fā)肥胖是由于內(nèi)在的脂質(zhì)積累而導(dǎo)致的，當(dāng)給小鼠喂食高脂肪或高蛋白食物時(shí)會(huì)加劇這種情況，但是當(dāng)給小鼠喂食低能量的高纖維食物時(shí)則不會(huì)；此外，在NLRP1中存在激活突變的小鼠IL-18水平升高，肥胖程度降低，對(duì)飲食引起的代謝障礙具有抵抗力，由此認(rèn)為，NLRP1合成的IL-18對(duì)肥胖具有預(yù)防作用。然而，IL-18對(duì)肥胖的預(yù)防作用尚存在爭(zhēng)議，需要更多的研究以證實(shí)。

3.6IL-18與心房顫動(dòng) Luan等[47]研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)患者血清IL-18水平升高，并提出IL-18是心房顫動(dòng)最相關(guān)的預(yù)測(cè)因子之一，無論是陣發(fā)性、持續(xù)性還是永久性心房顫動(dòng)。引起心房顫動(dòng)的機(jī)制復(fù)雜且較多，其中與IL-18相關(guān)的機(jī)制可能是炎癥反應(yīng)過程中產(chǎn)生的IL-18等介質(zhì)可與磷脂酰膽堿特異性結(jié)合，影響了細(xì)胞膜的功能，引起鈣離子超載及心肌功能受損，致心肌間質(zhì)發(fā)生纖維化及不均一性電傳導(dǎo)，從而使心肌細(xì)胞間電傳導(dǎo)在心房?jī)?nèi)或心房間易于發(fā)生阻滯或折返，最終導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生[48]。在IL-18單核苷酸多態(tài)性與心房顫動(dòng)的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-18-137和IL-18-607單核苷酸多態(tài)性與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[49]，而IL-18中的rs187238、rs360719以及rs549908單核苷酸多態(tài)性與心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[50]。Huang等[51]研究發(fā)現(xiàn)，患者血清IL-18水平除了與心房顫動(dòng)有關(guān)外，還與心房顫動(dòng)血栓形成有關(guān)，機(jī)制可能是IL-18誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能障礙所致。

4 小 結(jié)

IL-18是一種重要的、具有多種生物學(xué)功能的促炎性細(xì)胞因子，在腦梗死及其危險(xiǎn)因素(動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖及心房顫動(dòng)等)的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用，但具體機(jī)制目前尚未明確，還需要進(jìn)一步的深入研究。同時(shí)，也還有許多問題有待解決，例如，目前IL-18與腦梗死的研究主要集中在IL-18與急性期腦梗死的相關(guān)性，而IL-18與慢性期腦梗死的研究相對(duì)較少；另外，還需進(jìn)一步深入研究IL-18在腦梗死相關(guān)危險(xiǎn)因素中的作用。隨著人們對(duì)IL-18在腦梗死及其危險(xiǎn)因素中的作用的不斷深入研究，可能為腦梗死的防治提供新靶點(diǎn)。