表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑和化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效比較

王 鳴，王 晶，陳 昕，劉春梅，王 松，周 靜，劉 龍，白秀會，孫梯業(yè)※

(河北燕達(dá)醫(yī)院 a.腫瘤科，b.病案統(tǒng)計(jì)室，河北 三河 065201)

肺癌為起源于支氣管黏膜或腺體最常見的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。而非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的80%以上，主要包括腺癌、鱗癌、腺鱗癌和大細(xì)胞癌。由于早期癥狀不明顯以及早期診斷困難等，患者被確診時(shí)大多數(shù)處于局部晚期階段或已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已失去手術(shù)根治的最佳時(shí)機(jī)[1]。早中期NSCLC患者以手術(shù)切除治療為主，除ⅠA期和部分ⅠB期外均推薦輔以術(shù)后輔助化療，而無手術(shù)機(jī)會的晚期(ⅢB或Ⅳ期)NSCLC，臨床上主要采取化療和放療的方式，通過靜脈化療藥物治療能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，減輕腫瘤的高負(fù)荷，從而緩解患者的臨床癥狀。采用常規(guī)靜脈化療方案進(jìn)行治療后，晚期肺癌患者發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)仍較高，患者的預(yù)后仍較差，而且長時(shí)間化療會導(dǎo)致患者嚴(yán)重的不良反應(yīng)和身體條件的加速惡化，使很多患者因身體條件無法承受主觀上的痛苦而放棄治療。20世紀(jì)90年代隨著肺癌分子生物學(xué)研究的不斷深入，以分子靶向治療為核心內(nèi)容的個(gè)體化治療已成為肺癌臨床治療的研究熱點(diǎn)。有研究認(rèn)為，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因是與肺癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的一個(gè)重要驅(qū)動基因，而針對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)為代表的?？颂婺帷⒓翘婺嶂委烴SCLC療效顯著，可提高患者生命質(zhì)量[2]。為此，本研究比較鹽酸?？颂婺崞团嗝狼?lián)合順鉑治療晚期NSCLC患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年5月至2013年5月河北燕達(dá)醫(yī)院腫瘤科收治的177例晚期NSCLC患者為研究對象，國際抗癌聯(lián)盟發(fā)布第8版[3]的惡性腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期。按照治療方法不同分為兩組：靶向組88例，其中男45例，女43例，年齡30～83歲，平均(59±25)歲；病理分型：鱗癌21例，腺癌45例，腺鱗癌22例；TNM分期：Ⅲa期35例，Ⅲb期28期，Ⅳ期25例。化療組89例，其中男48例，女41例，年齡30～81歲，平均(56±26)歲；病理分型：鱗癌20例，腺癌50例，腺鱗癌19例；TNM分期：Ⅲa期36例，Ⅲb期28期，Ⅳ期25例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本項(xiàng)研究獲得河北燕達(dá)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),患者及其家屬均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2014版《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》更新解讀[4]中關(guān)于NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，初治且經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，并證實(shí)為Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者；②年齡≥30歲，均有可測量的病灶，既往未行相關(guān)治療；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；③卡氏功能狀態(tài)評分(Karnofsky performance status,KPS)≥70分[5]；④無嚴(yán)重心、肝、腎、腦等重要器官障礙者；⑤對本研究所用藥物成分無禁忌；⑥EGFR為突變型；⑦依從性良好，隨訪資料全面完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅰ期、Ⅱ期NSCLC患者；②合并嚴(yán)重其他肺部疾病患者；③妊娠期婦女；④對所用抗癌藥物過敏；⑤精神性疾病無法配合治療；⑥自身免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者；⑦存在放化療禁忌證。

1.3治療方法 靶向組患者行鹽酸?？颂婺崞?浙江貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：A190404)125 mg，口服，每日3次，持續(xù)服藥至患者無法耐受的毒副反應(yīng)或病情進(jìn)展時(shí)立即停藥，改用吉非替尼片(AstraZeneca UK Limited，分包裝企業(yè)：阿斯利康制藥有限公司，批號：190203)250 mg，口服，每日1次?；熃M患者行培美曲塞聯(lián)合順鉑方案：培美曲塞(山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號：0611804032)推薦劑量為500 mg/m2，僅可靜脈滴注，臨用前用 0.9%氯化鈉注射液20 mL溶解后，再用0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注超過10 min，21 d為1個(gè)周期，在每周期的第1天給藥。順鉑(山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號：FA4A9019B)推薦劑量為75 mg/m2，培美曲塞靜脈滴注結(jié)束后30 min開始滴注，滴注時(shí)間超過2 h。接受順鉑治療前后要有適宜的水化方案，21 d為1個(gè)周期，共治療3個(gè)周期。

1.4觀察指標(biāo)與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均接受門診或電話隨訪，起止時(shí)間為2013年7月30日至2018年7月30日，共5年。根據(jù)WHO實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將腫瘤控制效果進(jìn)行劃分[6]，其中完全緩解：治療后原有病灶完全消失并維持時(shí)間超過4周；部分緩解：治療后病灶體積縮小>50%并維持時(shí)間超過4周，且未發(fā)現(xiàn)新的腫瘤病灶；病情穩(wěn)定：治療后病灶縮小25%～50%，且未出現(xiàn)新的腫瘤病灶；病情進(jìn)展：治療后病灶增大>25%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+病情穩(wěn)定例數(shù))/單組總例數(shù)×100%，總緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。無進(jìn)展生存期：開始治療至首次記錄腫瘤進(jìn)展的時(shí)間或死亡時(shí)間；總生存期：開始治療至任何原因?qū)е禄颊咚劳龅臅r(shí)間。

首次治療前1周內(nèi)完成影像學(xué)檢查，治療期間每周復(fù)查血常規(guī)、血生化，治療結(jié)束3個(gè)月后評價(jià)療效和毒副反應(yīng)情況，以后每3、6個(gè)月復(fù)查影像學(xué)檢查和血液檢驗(yàn)，1年后每年復(fù)查1次，必要時(shí)6個(gè)月復(fù)查1次，出現(xiàn)新的癥狀及原有癥狀加重時(shí)隨時(shí)復(fù)查，治療前后影像學(xué)檢查方法一致。

治療療程結(jié)束后，對所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪結(jié)束時(shí)，患者病情仍然沒有進(jìn)展，則采用最后一次聯(lián)系患者的時(shí)間進(jìn)行計(jì)算。對比研究兩組患者5年生存率、總生存期、無進(jìn)展生存期、疾病控制率和總緩解率?；颊呙總€(gè)周期治療后均評價(jià)不良反應(yīng)，依據(jù)美國國立癌癥研究所通用毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0版評價(jià)并分為0～4級[7]。

2 結(jié) 果

2.1隨訪結(jié)果分析 2018年7月30日隨訪結(jié)束時(shí)，177例患者中有36例失訪，其中靶向組17例、化療組19例，失訪率占20.34%。在141例患者中，有48例死亡(其中靶向組患者死亡10例、化療組患者死亡38例，均死于腫瘤進(jìn)展)，85例患者帶瘤生存，8例無瘤生存。

2.2臨床治療效果比較 靶向組患者疾病控制率、總緩解率均顯著高于化療組[46.48%(33/71)比0.71%(1/141),14.89%(21/141)比12.86%(9/70)] (χ2=6.594,P=0.010；χ2=8.780,P=0.004)。靶向組患者5年后臨床療效優(yōu)于化療組(U=640.500,P=0.003)。見表1。

表1 兩組晚期NSCLC患者5年后臨床治療效果比較 (例)

NSCLC：非小細(xì)胞肺癌；靶向組：行鹽酸?？颂婺崞委?；化療組：行培美曲塞聯(lián)合順鉑治療

2.3兩組患者無進(jìn)展生存期比較 靶向組無進(jìn)展生存期為24.7個(gè)月(95%CI21.3～28.5個(gè)月)，明顯高于化療組15.4個(gè)月(95%CI12.4～19.5個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.758,P=0.009)，見圖1。

2.4兩組患者總生存期比較 靶向組患者總生存期為39.7個(gè)月，化療組總生存期為16.8個(gè)月，靶向組總生存期顯著高于化療組(χ2=13.030,P=0.002)，見圖2。兩組患者在2018年7月30日隨訪結(jié)束時(shí)，靶向組患者5年生存率顯著高于化療組[85.92%(61/71)比45.71%(32/70)] (χ2=6.536,P=0.011)。靶向組患者死亡率明顯低于化療組[14.08%(10/71)比54.29%(38/70)](χ2=8.085,P=0.006)。

NSCLC：非小細(xì)胞肺癌

NSCLC：非小細(xì)胞肺癌

2.5安全性評價(jià) 治療期間，所有患者均未出現(xiàn)因無法耐受藥物不良反應(yīng)而停止治療的情況。兩組患者的不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療和休息后均有明顯好轉(zhuǎn)，患者均能耐受繼續(xù)治療。兩組患者發(fā)生的主要不良反應(yīng)均以Ⅰ～Ⅱ級和程度不等的Ⅲ級不良反應(yīng)為主，未發(fā)生Ⅳ度不良反應(yīng)。靶向組患者的轉(zhuǎn)氨酶異常、消化道不適、乏力、疼痛、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢、肢端麻木、口腔炎癥的發(fā)生率低于化療組(P<0.01)，見表2。

表2 兩組晚期NSCLC患者治療后不良反應(yīng)的比較 [例(%)]

NSCLC：非小細(xì)胞肺癌；靶向組：行鹽酸?？颂婺崞委?；化療組：行培美曲塞聯(lián)合順鉑治療

3 討 論

根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)2015年肺癌指南，大多數(shù)不可手術(shù)切除的晚期NSCLC或心肺功能差而不能耐受手術(shù)切除Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者，要接受放化療、靶向制劑和保守治療等方法[8]。放化療的治療手段在有效殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對自身傷害很大，不良反應(yīng)多，生存期短等，而靶向制劑能特異性選擇致癌位點(diǎn)，抑制癌癥生長、發(fā)展，一定程度上保護(hù)正常組織，減少機(jī)體不良反應(yīng)，提高用藥安全性，是近年來有效治療肺癌的一種方法[9]。EGFR分布于上皮細(xì)胞，是一種膜受體，由細(xì)胞外的配體結(jié)合區(qū)、疏水跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)的激酶區(qū)組成[10]。EGFR過表達(dá)會抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖、導(dǎo)致腫瘤的形成。通過對NSCLC臨床病理檢測發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變呈過表達(dá)，通過抑制EGFR基因的敏感性可有效治療NSCLC，延長患者的生存期，減少放化療的不良反應(yīng)，可見EGFR表達(dá)在NSCLC發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[11]。目前國內(nèi)外有關(guān)肺癌治療的方案較多，但EGFR-TKI在肺癌患者臨床治療中的應(yīng)用最為廣泛，對患者產(chǎn)生的影響也越來越大[12]。鹽酸埃克替尼片是我國自主研發(fā)的一種特異性選擇EGFR-TKI，作用機(jī)制類似于吉非替尼和厄洛替尼，通過可逆性、高效性能有效抑制表皮生長因子酪氨酸激酶，進(jìn)而抑制肺癌細(xì)胞侵襲和增殖，促進(jìn)肺癌細(xì)胞快速凋亡，延緩肺癌進(jìn)展速度，延長患者生存期，改善生活質(zhì)量，且價(jià)格低廉，易被患者接受[13]。

培美曲塞是新一代的多靶點(diǎn)的抗葉酸代謝藥物，培美曲塞有抗肺癌的作用，被臨床廣泛認(rèn)為是晚期NSCLC維持藥物之一。培美曲塞在治療中與其他藥物相比，在提高療效的同時(shí)各種不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，其原因可能是培美曲塞在黏膜炎癥及骨髓抑制方面的不良反應(yīng)更輕[14]。雖然國際上對晚期NSCLC的研究一直在進(jìn)行，但現(xiàn)階段晚期NSCLC臨床治療效果并不理想。在眾多的化療方案中，培美曲塞聯(lián)合鉑類被認(rèn)為是治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[15]。培美曲塞通過還原型葉酸載體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致核苷酸合成和葉酸代謝異常，從而可抑制惡性細(xì)胞生長[16]。而順鉑是臨床上廣泛應(yīng)用的新藥，因此，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案是治療NSCLC有效的方案[15]。

但目前臨床關(guān)于靶向藥物和化療對NSCLC患者影響的大樣本研究較少，因此，本研究采用EGFR-TKI和培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案治療NSCLC患者的療效進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示靶向組患者疾病控制率顯著高于化療組(P<0.01)，總緩解率高于化療組(P<0.05)，靶向組患者5年生存率顯著高于化療組，復(fù)發(fā)率顯著低于化療組(P<0.01)。Coscio等[17]研究認(rèn)為5年生存率為15%～20%、無進(jìn)展生存期為6～11個(gè)月。本研究靶向組患者的總生存期和無進(jìn)展生存期顯著長于化療組(P<0.01)。徐忠能[18]研究表明無進(jìn)展生存期為(12.8±1.21)個(gè)月、總生存期為(22.6±5.3)個(gè)月，吳炳群等[19]研究結(jié)果表明無進(jìn)展生存期為7個(gè)月，Wood[8]研究結(jié)果提示總生存期為10～15個(gè)月，無進(jìn)展生存期為7～10個(gè)月。本研究結(jié)果均明顯高于上述研究結(jié)論，可能與本研究納入的樣本量小有關(guān)，說明?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC的臨床療效確切，可顯著延長患者5年生存率、總生存期和無進(jìn)展生存期，提高疾病控制率和總緩解率，是一種安全的治療手段。

同時(shí)本研究結(jié)果還顯示，靶向組患者治療后生命質(zhì)量明顯改善，預(yù)后效果更佳，總體健康狀況明顯優(yōu)于化療組。表明鹽酸?？颂婺崞?吉非替尼主要通過抑制肺癌細(xì)胞遷移、防止新血管形成、誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡等達(dá)到殺滅腫瘤的目的，而對于正常細(xì)胞和組織感染性較小，有效地改善患者生活質(zhì)量[20]。而化療組患者的生命質(zhì)量相對有所下降，考慮可能與化療藥物的不良反應(yīng)有關(guān)[21]。

本研究安全性評價(jià)結(jié)果顯示，兩種治療方案發(fā)生的不良反應(yīng)均以Ⅰ～Ⅱ級和程度不等的Ⅲ級不良反應(yīng)為主，未發(fā)生Ⅳ級不良反應(yīng)，一般于用藥后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，停藥或?qū)ΠY治療后均好轉(zhuǎn)，通常是可逆性的。靶向組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率低于化療組(P<0.01)，說明靶向藥物毒副反應(yīng)較低，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低，這可能與鹽酸?？颂婺?吉非替尼能有效抑制表皮生長因子酪氨酸激酶因素有關(guān)，在晚期NSCLC治療中具有較高的安全性，優(yōu)于化療。雖然兩種治療方案在本研究中展現(xiàn)了比較理想的臨床療效，但本研究入組病例數(shù)較少，仍需繼續(xù)擴(kuò)大臨床研究的樣本量，進(jìn)一步細(xì)化研究方案，做出更多更高層次的分析，以獲得更加可靠的結(jié)論。

綜上所述，鹽酸?？颂婺崞哂凶饔眯詮?qiáng)、安全性和療效高等特點(diǎn)，能有效延長晚期NSCLC患者5年生存率、總生存期和無進(jìn)展生存期，臨床療效確切，安全性較高，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。