原發(fā)性肝臟低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例

患者，男，76歲，因“發(fā)現(xiàn)肝占位2月余”于2021年5月31日收住臨沂市人民醫(yī)院。查體：皮膚黏膜無黃染，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，無其他陽性體征。既往體健，無肝炎、肝硬化病史。腫瘤標(biāo)志物檢查：癌胚抗原（CEA）44.83 μg/L，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）32.70 μg/L，糖類抗原125（CA125）87.71 kU/L，糖類抗原199（CA199）、甲胎蛋白（AFP）及非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原檢查均陰性。肝功能正常。輔助檢查：2021年3月25日外院上腹部CT檢查示肝臟大小形態(tài)可，右前葉內(nèi)見一類圓形占位，中間伴有低密度區(qū)，直徑約1.5 cm，邊界欠清，增強(qiáng)掃描未見明顯強(qiáng)化，肝內(nèi)血管走形未見異常，肝內(nèi)外膽管未見異常擴(kuò)張；胰腺形態(tài)大小可，未見異常強(qiáng)化，胰管略擴(kuò)張。胃鏡、腸鏡檢查未見明顯異常。上腹部MRI平掃示肝臟占位，考慮惡性腫瘤。2021年5月31日于本院雙肺CT平掃未見異常。為明確肝臟病變性質(zhì)，在CT引導(dǎo)下行肝臟腫塊穿刺活檢術(shù)，病理送檢肝穿刺條索樣組織2條，長者長約0.7～0.8 cm，寬約0.1 cm，病理結(jié)果提示神經(jīng)內(nèi)分泌癌，結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化檢查結(jié)果，考慮小細(xì)胞癌；免疫組化：CK（+），CK19（部分+），CK20（-），CK7（局限+），Muc-1（+），Heppar-1（-），Giypican3（部分+），Syn（+），CgA（+），CD56（+），Ki67-MIBI（80%），PSA（-）。根據(jù)影像學(xué)及胃鏡腸鏡檢查結(jié)果，未在其他部位發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶，故排除胃腸來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。依據(jù)病理及免疫組化結(jié)果，確診為原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌癌（PHNEN）。給予順鉑40 mg聯(lián)合伊立替康200 mg方案行全身化療，完成5周期化療后，復(fù)查腫瘤標(biāo)記物，CEA、CA125、NSE均降至正常。2021年7月19日復(fù)查上腹部CT平掃+強(qiáng)化：肝右前葉見類圓形低密度影，邊界欠清，直徑約11 mm，增強(qiáng)掃描未見明顯強(qiáng)化。目前患者已完成8周期同方案化療，2月內(nèi)隨訪患者家屬訴出現(xiàn)牙齦出血，一般狀況差，飲食睡眠欠佳。

討論 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多見于胃腸道和胰腺，原發(fā)于肝臟者較罕見，僅占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的0.3%～4.0%［1］。在2019年世界衛(wèi)生組織對于胃腸道及肝膽器官神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級標(biāo)準(zhǔn)［2］中，根據(jù)有絲分裂率和Ki-67指數(shù)，將消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC），其中NET分為G1、G2、G3三級。NEC分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。根據(jù)這一分類，本病例被診斷為NEC，小細(xì)胞型。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤免疫組化標(biāo)志物包括突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白（CgA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）等，其中CgA對于診斷此病最具有特征性，且既往文獻(xiàn)報(bào)道此病AFP多呈陰性［3］，本例患者免疫組化結(jié)果顯示Syn、CgA、CD56和NSE均呈陽性，AFP為陰性，符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特點(diǎn)。

報(bào)道顯示PHNEN缺乏典型的臨床癥狀和體征，大多表現(xiàn)為右上腹痛、腹脹等不適，較少伴有肝炎或肝硬化，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)多已經(jīng)處于中晚期［4］。并且與其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有所不同的是，PHNEN大多為無功能性，典型的類癌綜合征較少出現(xiàn)，如皮膚潮紅、腹瀉、Zollinger-Ellison綜合征和低血壓等［5］。PHNEN既可單發(fā)也可多發(fā)，腹部CT多表現(xiàn)為肝臟內(nèi)不均勻低密度腫塊，中間常有更低密度的壞死液化區(qū)，多發(fā)可以表現(xiàn)為簇狀分布或1個(gè)大病灶周圍伴多發(fā)小病灶［6］，但影像學(xué)表現(xiàn)對于排除病灶是原發(fā)性的還是轉(zhuǎn)移性的作用有限。PHNEN診斷較為困難，必須首先依據(jù)影像學(xué)、消化內(nèi)鏡或術(shù)中探查等方式排除胃腸道、胰腺來源，再根據(jù)病理及免疫組化結(jié)果等綜合確診［7］。本病例無典型臨床表現(xiàn)，胃鏡、腸鏡及胸部CT檢查均未見明顯異常，病理診斷為NEC，同時(shí)Syn、CgA、CD56和NSE均為陽性，從而確定診斷為PHNEN。

此病發(fā)病機(jī)制尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為，PHNEN可能由膽管上皮內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化或轉(zhuǎn)移而來，也可能是異位胰腺的轉(zhuǎn)化或者惡性干細(xì)胞的分化增殖所致［8］。目前治療方式多樣，未達(dá)成統(tǒng)一的臨床治療指南。有研究表示手術(shù)切除后預(yù)后較好，無法手術(shù)的PHNEN可采取綜合治療的方式，如經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（TACE）、生長抑素保守治療、聯(lián)合化療、肝移植等［9］。HUANG等［10］報(bào)道了1例術(shù)前診斷為原發(fā)性肝癌破裂，經(jīng)過手術(shù)切除病灶，術(shù)后病理證實(shí)為原發(fā)性肝臟NEC，隨后給予IP方案聯(lián)合化療，與本病例的治療方案有相似點(diǎn)。本例患者年齡較大，家屬拒絕手術(shù)，考慮腫瘤位置較深且NEC對化療敏感的特點(diǎn)，故采取IP方案化療，治療后經(jīng)腹部CT復(fù)查，顯示僅殘留有腫瘤中央低密度壞死區(qū)，提示IP方案對于治療PHNEN有效。

綜上所述，由于PHNEN缺乏典型的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征，確定診斷的關(guān)鍵在于排除肝外原發(fā)灶，并結(jié)合肝臟病灶的病理及免疫組化結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。目前此病尚無明確的臨床治療指南，本病患者采用了IP方案聯(lián)合化療，治療有效，希望該例患者的診治經(jīng)驗(yàn)?zāi)転镻HNEN的診斷和治療提供借鑒。

［關(guān)鍵詞］ 癌，神經(jīng)內(nèi)分泌；肝腫瘤；體征和癥狀；診斷；藥物療法；病例報(bào)告

［中圖分類號］ R730.264

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ B

作者聲明：洪慧、張衛(wèi)海、李惠嫻、李偉偉參與了研究設(shè)計(jì)；洪慧、張金嶺參與了論文的寫作與修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻(xiàn)］

［1］TORBENSON M， VENKATESH S K， HALFDANARSON T R， et al. Primary neu-

roendocrine tumors and primary neuroendocrine carcinomas of the liver： A proposal for a multidiscipline definition［J］. Hum Pathol， 2023，132：77-88.

［2］NAGTEGAAL I D， ODZE R D， KLIMSTRA D， et al. The

2019 WHO classification of tumours of the digestive system

［J］. Histopathology， 2020，76（2）：182-188.

［3］CIVES M， STROSBERG J R. Gastroenteropancreatic neu-

roendocrine tumors［J］. CA Cancer J Clin， 2018，68（6）：471-487.

［4］LI Z H， YONG C C， CHEN C L. A primary hepatic neuroendocrine tumor disguised as hepatocellular carcinoma［J］. Hepatobiliary Surg Nutr， 2020，9（2）：263-266.

［5］GUT P. Liver metastases in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours-treatment methods［J］. Prz Gastroenterol， 2020，15（3）：207-214.

［6］馮秋霞，劉娜娜，張海龍，等. 原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)［J］. 醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志， 2019，29（4）：598-602.

［7］XIA Y J， ZHANG L， WU H J， et al. Primary hepatic neu-

roendocrine tumor with multiple liver metastases： A case report with literature review［J］. J Int Med Res， 2020，48（6）：300060520932114.

［8］JAIN R D， SAKPAL M， ASTHANA S， et al. Primary hepa-

tic neuroendocrine tumor： A rare entity［J］. Radiol Case Rep， 2020，15（11）：2362-2366.

［9］HELMBERGER T， GOLFIERI R， PECH M， et al. Clinical application of trans-arterial radioembolization in hepatic malignancies in Europe： First results from the prospective multicentre observational study CIRSE registry for SIR-spheres therapy （CIRT）［J］. Cardiovasc Intervent Radiol， 2021，44（1）：21-35.

［10］HUANG H F， JIN P P， YANG H J， et al. Primary hepatic neuroendocrine tumor mimicking ruptured hepatocellular carcinoma with AFP elevation： A case report and literature review［J］. Onco Targets Ther， 2020，13：975-979.

（本文編輯 耿波）