超聲微血流成像聯(lián)合血清炎癥因子對(duì)糖尿病腎病的診斷價(jià)值

［摘要］ 目的

探究超聲微血流成像（MFI）聯(lián)合血清炎癥因子對(duì)糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）早期診斷的價(jià)值。

方法 選取2022年6月1日—2023年6月30日青島大學(xué)附屬醫(yī)院收治的92例DKD患者為DKD組，另選取同期本院收治的64例2型糖尿病（T2DM）患者為T2DM組，收集兩組患者的臨床相關(guān)指標(biāo)、超聲血流參數(shù)以及血清炎癥因子水平。超聲血流參數(shù)包括MFI值、左腎葉間動(dòng)脈阻力指數(shù)（RI1）、右腎葉間動(dòng)脈阻力指數(shù)（RI2）、左腎葉間動(dòng)脈峰值流速（PSV1）、右腎葉間動(dòng)脈峰值流速（PSV2）。采用Spearman方法分析MFI值與臨床指標(biāo)、血清炎癥因子的相關(guān)性，二元logistic回歸中向前有條件的方法分析DKD的影響因素，以受試者工作特征（ROC）曲線分析MFI值和血清炎癥因子對(duì)DKD的預(yù)測(cè)價(jià)值。

結(jié)果 T2DM組RI1及血液中C-反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-6、IL-18水平低于DKD組（Z=－6.73～－3.20，Plt;0.05），而MFI值、PSV2水平高于DKD組（Z=－9.53、－2.67，Plt;0.05）。MFI值與血紅蛋白（HB）水平、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）呈正相關(guān)，與血肌酐（Scr）、尿微量白蛋白肌酐比值（UACR）呈負(fù)相關(guān)；血清IL-6與Scr、UACR呈正相關(guān)，與HB、eGFR呈負(fù)相關(guān)。二元logistic回歸分析顯示，MFI值（OR=0.596，95%CI=0.473～0.751）、血清IL-6（OR=2.184，95%CI=1.243～3.839）均對(duì)DKD的診斷具有提示作用（Plt;0.05）。MFI值、血清IL-6單獨(dú)診斷T2DM患者發(fā)生DKD的曲線下面積（AUC）分別為0.949（95%CI=0.909～0.989）、0.830（95%CI=0.767～0.892），兩者聯(lián)合診斷的AUC為0.970（95%CI=0.942～0.999）。

結(jié)論

MFI值聯(lián)合血清IL-6水平檢測(cè)可提升DKD早期臨床診斷率，可為DKD的監(jiān)測(cè)和預(yù)防提供借鑒。

［關(guān)鍵詞］ 糖尿病腎病；超聲檢查；血流動(dòng)力學(xué)；白細(xì)胞介素6；白細(xì)胞介素18；早期診斷

［中圖分類號(hào)］ R587.24

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

Value of ultrasound micro-flow imaging combined with serum inflammatory factors in the diagnosis of diabetic kidney disease

ZHANG Dongjie， ZHENG Shuguang， ZHANG Xingjian， LIU Congcong， TANG Zhenlin， MA Ruixia

（Department of Nephrology， The Affiliated Hospital of Qingdao Univesity， Qingdao 266003， China）

; ［ABSTRACT］＼ Objective" To investigate the value of ultrasound micro-flow imaging （MFI） combined with serum inflammatory factors in the early diagnosis of diabetic kidney disease （DKD）.

Methods A total of 92 patients with DKD who were admitted to The Affiliated Hospital of Qingdao University from June 1， 2022 to June 30， 2023 were enrolled as DKD group， and 64 patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） who were admitted to our hospital during the same period of time were enrolled as T2DM group. Related data were collected for the two groups， including clinical indicators， ultrasound blood flow parameters， and serum inflammatory factors. Ultrasound blood flow parameters included MFI-value， left renal interlobar artery resistance index （RI1）， right renal interlobar artery resistance index （RI2）， left renal interlobar arterial peak velocity （PSV1）， and right renal interlobar arterial peak velocity （PSV2）. The Spearman method was used to investigate the correlation of MFI-value with clinical indicators and serum inflammatory factors; the forward conditional approach in binary logistic regression was used to analyze the impact of DKD; the receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze the value of MFI-value and serum inflammatory factors in predicting DKD.

Results Compared with the DKD group， the T2DM group had significantly lower RI1 and serum levels of C-reactive protein， interleukin-6 （IL-6）， and interleukin-18 （Z=-6.73--3.20，Plt;0.05） and significantly higher levels of MFI-value and PSV2 （Z=-9.53，-2.67，Plt;0.05）. MFI-value was positively correlated with hemoglobin （HB） and estimated glomerular filtration rate （eGFR） and was negatively correlated with serum creatinine （Scr） and urinary albumin-to-creatinine ratio （UACR）; serum IL-6 was positively correlated with Scr and UACR and was negatively correlated with HB and eGFR. The binary logistic regression analysis showed that MFI-value （OR=0.596，95%CI=0.473-0.751，Plt;0.05） and serum IL-6 （OR=2.184，95%CI=1.243-3.839，Plt;0.05） showed a certain effect in the diagnosis of DKD. MFI-value and serum IL-6 alone had an area under the ROC curve （AUC） of 0.949 （95%CI=0.909-0.989） and 0.830 （95%CI=0.767-0.892）， respectively， in the diagnosis of DKD in T2DM patients， and the combination of MFI-value and serum IL-6 had an AUC of 0.970 （95%CI=0.942-0.999）.

Conclusion MFI-value combined with the serum level of IL-6 can improve the early clinical diagnostic rate of DKD， which may provide a reference for the monitoring and prevention of DKD.

［KEY WORDS］ Diabetic nephropathies; Ultrasonography; Hemodynamics; Interleukin-16; Interleukin-18; Early diagnosis

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿?。═2DM）的主要微血管并發(fā)癥之一，并且是終末期腎病（ESRD）的重要原因之一，為減輕全球腎臟疾病負(fù)擔(dān)，早發(fā)現(xiàn)、早診斷DKD顯得尤為重要［1］。腎穿刺活檢作為診斷DKD的金標(biāo)準(zhǔn)，因其操作的有創(chuàng)性及危險(xiǎn)性尚未得到推廣，臨床中接受腎穿刺的患者占比低且發(fā)現(xiàn)時(shí)通常已達(dá)DKD晚期階段［2］。因此探求安全、精準(zhǔn)的DKD臨床診斷指標(biāo)，成為了臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

目前認(rèn)為炎癥細(xì)胞因子在DKD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［3］，長(zhǎng)期的高糖刺激可導(dǎo)致腎臟固有細(xì)胞及足細(xì)胞分泌IL-6［4］，通過系膜細(xì)胞增殖使系膜擴(kuò)張以及基膜增厚，進(jìn)而增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞通透性。此外IL-18在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起中心調(diào)節(jié)作用［5］，通過促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞產(chǎn)生并釋放大量炎癥因子并在腎小球內(nèi)聚集，加速DKD進(jìn)展［6］。更重要的是，在DKD進(jìn)展過程中，血流動(dòng)力學(xué)異?？赡軙?huì)比估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）以及尿微量白蛋白/肌酐（UACR）等指標(biāo)變化更早出現(xiàn)［7］。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，安全、無創(chuàng)的腎臟多普勒超聲在DKD的評(píng)估中廣泛應(yīng)用，超聲微血流成像（MFI）是一種新的高分辨血流超聲成像技術(shù)，可在未使用造影劑的情況下準(zhǔn)確評(píng)估微血管血流情況［8］，能清晰地顯示腎臟髓質(zhì)、皮質(zhì)的血流分布情況，在評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度中獨(dú)具優(yōu)勢(shì)［9］，但目前該技術(shù)主要應(yīng)用于腫瘤的診治，尚未有在DKD中應(yīng)用的研究。本研究擬探討MFI聯(lián)合血清炎癥因子對(duì)DKD診斷的價(jià)值，并探討其對(duì)DKD臨床指標(biāo)的影響以及對(duì)臨床工作的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年6月1日—2023年6月30日青島大學(xué)附屬醫(yī)院收治的92例DKD患者為DKD組，另選取同期本院收治的64例T2DM患者為T2DM組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡已達(dá)到18周歲，且接受腎臟超聲檢查時(shí)能保持清醒并配合檢查的患者；②DKD患者符合《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國(guó)指南》［10］診斷標(biāo)準(zhǔn)，T2DM患者符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2022）》［11］診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎臟疾病發(fā)病早于糖尿病確診時(shí)間者；②原發(fā)性、繼發(fā)性腎小球疾病者；③有其他泌尿系統(tǒng)疾病者；④合并嚴(yán)重免疫缺陷、傳染性疾病者。

收集所有患者的一般臨床資料，包括性別、年齡，以及入院時(shí)的空腹糖化血紅蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、白蛋白（ALB）、血紅蛋白（HB）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、UACR、eGFR、IL-6、IL-18等指標(biāo)的資料。收集所有患者入院時(shí)超聲檢查中的腎臟血流參數(shù)，其中包括MFI、左腎葉間動(dòng)脈阻力指數(shù)（RI1）、右腎葉間動(dòng)脈阻力指數(shù)（RI2）、左腎葉間動(dòng)脈峰值流速（PSV1）、右腎葉間動(dòng)脈峰值流速（PSV2）。

對(duì)于MFI模式獲取的腎臟超聲血流圖像，應(yīng)用Image J軟件進(jìn)行圖像的半定量分析，將收集的MFI圖像插入到軟件中，在腎臟皮質(zhì)血流均勻且未觸及較大血管的5個(gè)區(qū)域進(jìn)行測(cè)量，將5個(gè)區(qū)域測(cè)量的平均灰度值作為MFI值，用于評(píng)估患者的血流情況。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0及R （4.2.1）進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。定性變量以例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。本研究中所有定量變量均不滿足正態(tài)性、方差齊性條件，均以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)系數(shù)描述MFI值與臨床指標(biāo)、血清炎癥因子的相關(guān)性。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入二元logistic回歸模型，分析DKD的影響因素，應(yīng)用方差膨脹因子（VIF）和容忍度評(píng)估自變量是否存在多重共線性，并使用向前有條件法篩選變量。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析MFI值和血清IL-6對(duì)DKD的預(yù)測(cè)價(jià)值，獲取曲線下面積（AUC）及其置信區(qū)間，并應(yīng)用Hanley amp; McNeil檢驗(yàn)對(duì)兩組的AUC進(jìn)行比較。根據(jù)約登指數(shù)分別確定MFI值、血清IL-6及兩者聯(lián)合的最佳截?cái)嘀担⒔o出此截?cái)嘀翟\斷的靈敏度和特異度。以Plt;0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)" 果

2.1 兩組患者的一般臨床資料以及腎臟超聲血流參數(shù)比較

T2DM組患者中男45例，女19例，DKD組患者中男50例，女42例，兩組患者的性別比較差異有顯著性（χ2=4.04，Plt;0.05）。兩組患者的年齡、TG水平及PSV1、RI2差異無顯著性（P＞0.05）；T2DM組患者的Scr、UA、BUN、CRP、UACR、RI1及血清IL-6、IL-18水平顯著低于DKD組（Z=－10.61～－3.20，Plt;0.05），而MFI值、PSV2、eGFR、ALB、HB、HbA1c水平均顯著高于DKD組（Z=－9.53～－2.67，Plt;0.05），見表1。

2.2 DKD患者超聲血流參數(shù)、血清炎癥因子與臨床生化指標(biāo)的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析顯示，MFI值與ALB、HB、eGFR呈正相關(guān)，而與Scr、BUN、UACR呈負(fù)相關(guān)；RI1與ALB、HB、eGFR呈負(fù)相關(guān)；PSV2與eGFR呈正相關(guān)，而與UACR、Scr呈負(fù)相關(guān)。血清IL-6與Scr、UACR呈正相關(guān)，與ALB、HB、eGFR呈負(fù)相關(guān)。見圖1。

2.3 Logistic回歸分析DKD的影響因素

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入二元logistic回歸模型，即糖尿病病程、空腹血糖、eGFR、UA、HB、ALB、HbA1c、UACR、RI1、IL-6、IL-18、CRP、MFI值、PSV2納入多因素logistic回歸分析中，通過向前有條件法篩選變量結(jié)果顯示，MFI值（OR=0.596，95%CI=0.473～0.751）、IL-6（OR=2.184，95%CI=1.243～3.839）均對(duì)DKD的診斷具有提示作用（Plt;0.05）。見表2。

2.4 MFI值及血清炎癥因子水平對(duì)T2DM患者發(fā)生DKD的診斷效能評(píng)價(jià)

將MFI值、IL-6納入logistic回歸模型中，ROC曲線分析結(jié)果顯示，MFI值、IL-6單獨(dú)診斷T2DM患者發(fā)生DKD的AUC為0.949（95%CI=0.909～0.989）、0.830（95%CI=0.767～0.892）；MFI值＋I(xiàn)L-6聯(lián)合診斷DKD的AUC則為0.970（95%CI=0.942～0.999）。采用Hanley amp; McNeil檢驗(yàn)對(duì)MFI值、IL-6及兩者聯(lián)合的AUC結(jié)果比較顯示，MFI值單獨(dú)診斷的AUC顯著高于IL-6單獨(dú)診斷的AUC（Z=3.26，Plt;0.05），兩者聯(lián)合診斷的AUC與MFI值單獨(dú)診斷的AUC比較無顯著差異（Pgt;0.05），但與IL-6單獨(dú)診斷的AUC相比較，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.26，Plt;0.05）。根據(jù)約登指數(shù)分別確定MFI值、IL-6及兩者聯(lián)合診斷的最佳截?cái)嘀担Y(jié)果顯示聯(lián)合診斷以0.913為截?cái)嘀禃r(shí)，診斷靈敏度為0.913，特異度為0.969。見表3。

3 討" 論

DKD是T2DM主要的微血管并發(fā)癥，會(huì)緩慢進(jìn)展為ESRD［12］，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生存時(shí)間。DKD的盡早確診對(duì)指導(dǎo)患者的臨床診療具有重要意義。腎穿刺活檢作為DKD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但操作的有創(chuàng)性和臨床低普及性限制了其在臨床的應(yīng)用。因此有必要探尋一種靈敏的無創(chuàng)指標(biāo)用于DKD的精準(zhǔn)診斷。

普通腎臟超聲檢查即可獲得血流參數(shù)PSV和RI，前者可以反映腎動(dòng)脈血流情況，后者與血管彈性密切相關(guān)，可反應(yīng)血管床的阻力［13］。本研究中，DKD組與T2DM組患者的RI1與PSV2比較差異有顯著性，而RI2與PSV1比較無顯著差異，表明RI與PSV在左右腎臟中的表現(xiàn)存在不同，兩者能否用于T2DM患者DKD的診斷有待商榷。兩者直接描述腎臟血流供應(yīng)的能力不足，并且難以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)成像和精確定位，更容易受呼吸、脂肪厚度等混雜因素的影響，其用于評(píng)估DKD診斷的準(zhǔn)確性存在一定的局限性。MFI是近年來發(fā)展起來的一種全新的多普勒超聲成像技術(shù)，該技術(shù)可以提高空間分辨率、增強(qiáng)血管可視化［14］，使組織能夠更平滑自然地疊加顯示［15］。當(dāng)DKD患者持續(xù)受到高糖及炎癥刺激時(shí)，常導(dǎo)致腎小球結(jié)構(gòu)改變以及腎間質(zhì)纖維化，使得腎臟血流明顯較少，上述病理改變與本研究所示DKD患者M(jìn)FI值水平低于T2DM患者的結(jié)果相符合。

本研究又通過相關(guān)性分析探討MFI值與臨床指標(biāo)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，MFI值與eGFR呈正

相關(guān)，與UACR呈負(fù)相關(guān)。DKD患者微量白蛋白

尿期時(shí)腎臟血供會(huì)有所增加，即所謂的高灌注時(shí)期［16］，當(dāng)進(jìn)入DKD晚期時(shí)，腎臟血流改變，eGFR下降，Scr升高，UACR進(jìn)行性升高。此外，MFI值與ALB、HB呈正相關(guān)，RI與ALB、HB呈負(fù)相關(guān)。DKD患者在高糖的刺激下，上皮細(xì)胞足突融合消失尤為常見［17］，機(jī)械屏障及電荷屏障受損［18］，白蛋白漏出增多，血清白蛋白相應(yīng)減少；與此同時(shí)，腎臟產(chǎn)生、分泌促紅細(xì)胞生成素（EPO）減少［19］，抑制紅細(xì)胞前體的凋亡，繼而導(dǎo)致HB產(chǎn)生減少［20］。

在DKD的諸多疾病進(jìn)展機(jī)制中，炎癥假說越來越受到重視。本研究中DKD組患者血清IL-6、IL-18水平顯著高于T2DM組。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期高血糖刺激會(huì)導(dǎo)致腎臟固有細(xì)胞分泌IL-6，通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，使腎小球基底膜增厚、腎小球肥大以及尿蛋白排泄增多。而主要由單核巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生的多效促炎因子IL-18［21］，可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，最終使腎小球硬化以及腎間質(zhì)纖維化［22］，兩者在DKD疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

本研究旨在探尋一種無創(chuàng)、精準(zhǔn)的DKD診斷方法，結(jié)合了腎臟超聲對(duì)血流參數(shù)的評(píng)價(jià)以及血清炎癥因子在DKD發(fā)病機(jī)制中的作用，并利用ROC曲線來評(píng)估其診斷效能。本研究多因素回歸分析顯示MFI值、血清IL-6對(duì)于DKD的診斷具有提示作用，ROC曲線結(jié)果則提示MFI值、血清IL-6單獨(dú)診斷T2DM患者發(fā)生DKD的AUC分別為0.949、0.830；MFI值＋I(xiàn)L-6聯(lián)合診斷的AUC為0.970。腎臟MFI值與血清炎癥因子結(jié)合起來，可進(jìn)一步提高DKD的診斷效能，兩者相互補(bǔ)充，可能為臨床醫(yī)生提供更全面、更準(zhǔn)確的DKD診斷信息。

綜上所述，DKD是機(jī)體長(zhǎng)期微炎癥反應(yīng)的結(jié)果，IL在其發(fā)病中起到一定作用，監(jiān)測(cè)患者血清中IL水平對(duì)DKD的診斷具有一定的價(jià)值。通過聯(lián)合MFI對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的判斷，可為DKD的早期診斷提供借鑒。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYWZLL28241）。所有試驗(yàn)過程均遵照《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：張棟杰、鄭曙光、馬瑞霞參與了研究設(shè)計(jì)；張棟杰、馬瑞霞、張行健、劉叢聰、湯貞林參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波）