自身炎癥性疾病的致病基因概述

摘要 自身炎癥性疾病（autoinflammatory disease，AIDs）是一類因先天性免疫系統(tǒng)過度激活而引發(fā)的疾病，主要表現(xiàn)為全身的炎癥反應(yīng)和多系統(tǒng)多器官的受累。在AIDs中，遺傳因素發(fā)揮著重要作用。自首個(gè)單基因AIDs被發(fā)現(xiàn)以來，目前系統(tǒng)性自身炎癥性疾病的致病基因已超過50個(gè)。隨著免疫學(xué)和基因組學(xué)研究的進(jìn)展，AIDs的致病基因譜被不斷拓展，對AIDs的認(rèn)識也逐漸加深。從AIDs的致病基因和臨床表型出發(fā)，總結(jié)了AIDs的致病機(jī)制，有助于以更全面的視角了解這一類疾病。

關(guān)鍵詞 自身炎癥性疾病;生殖系突變;體細(xì)胞突變;單基因疾病

中圖分類號：R394 DOI：10.16152/j.cnki.xdxbzr.2024-05-004

Review of autoinflammatory diseases pathogenic genes

HAN Xu， ZHOU Qing

（Life Science Institute， Zhejiang University， Hangzhou 310058，China）

Abstract Autoinflammatory diseases （AIDs） is a group of inflammatory disease caused by excessive activation of innate immune system， with ubiquitous inflammation and involvement of multiple systems and organs. Genetics plays an important role in the pathogenesis of AIDs. So far， there are more than 50 monogenic AIDs causal genes have been described since the discovery of the first autoinflammatory disease. With the progress of immunological and genomic research， the spectrum of AIDs pathogenic genes was expanded with better interpretation of AIDs. With the introduction to AIDs causal genes and clinical phenotypes， we provide a comprehensive review of the pathogenesis of AIDs to better understand this group of disorders.

Keywords systemic autoinflammatory diseases； germline variant； somatic variants； monogenic disease

先天免疫系統(tǒng)是由一系列位于細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)的模式識別受體（pattern recognition receptors， PRRs）以及補(bǔ)體系統(tǒng)組成^［1］， 能夠在識別到相應(yīng)病原配體后， 快速地引發(fā)免疫信號響應(yīng)，清除病原， 保護(hù)宿主。 當(dāng)先天免疫系統(tǒng)信號失調(diào)時(shí)， 便會(huì)引發(fā)自身炎癥性疾病。 自身炎癥性疾?。╝utoinflammatory disorders， AIDs）的概念最初于1999年由Kastner提出，其研究闡述了編碼腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）受體基因TNFRSF1A激活突變引發(fā)TNFR1相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征（tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome， TRAPS）的致病性^［2-3］。TRAPS的患者主要表現(xiàn)為先天免疫細(xì)胞的異常激活，這使得AIDs與因適應(yīng)性免疫失調(diào)引發(fā)的自身免疫性疾病區(qū)分開來。1997年首個(gè)AIDs，即家族性地中海熱（familial mediterranean fever，F(xiàn)MF）及其致病基因MEFV被鑒定和報(bào)道^［4-6］。

隨著研究的快速發(fā)展，AIDs作為一類由單基因引發(fā)的自體系統(tǒng)性炎癥疾病，其臨床表型與遺傳基礎(chǔ)的異質(zhì)性逐漸為人所知^［7-8］。與通常在成人期發(fā)病的自身免疫疾病不同，AIDs的發(fā)病特征主要表現(xiàn)為兒童時(shí)期起病、反復(fù)發(fā)熱以及一系列累及皮膚、關(guān)節(jié)、消化道、眼部的炎癥表現(xiàn)。在遺傳上，符合常染色體顯性、常染色體隱性、X染色體連鎖等遺傳模式的功能獲得性（gain-of-function，GoF）或失活（loss-of-function，LoF）的生殖系突變及體細(xì)胞變異均有可能導(dǎo)致AIDs。而在發(fā)育過程中出現(xiàn)的新發(fā)（de novo）突變同樣會(huì)引發(fā)AIDs，且常常臨床表型會(huì)更加嚴(yán)重。由于AIDs的異質(zhì)性，AIDs患者在臨床上的外顯率（penetrance）和表現(xiàn)度（expressivity）也存在著較大的差異。綜上所述，AIDs的這種臨床異質(zhì)性給患者的臨床診斷與治療帶來了較大的困難。

基于致病基因以及其影響的炎癥通路，AIDs能夠被大致分為以下2個(gè)大類：①核因子kappa B（nuclear factor-κB，NF-κB）相關(guān)的AIDs;②I型干擾素（interferon，IFN）上調(diào)導(dǎo)致的AIDs^［7-9］。這些通路上的致病基因之間互相關(guān)聯(lián)，單一通路上的致病基因往往會(huì)引發(fā)AIDs患者的大范圍炎癥信號基因表達(dá)譜上調(diào)。大部分AIDs患者的炎癥信號主要表現(xiàn)在其外周血中的白細(xì)胞與單核細(xì)胞中，通常為一系列促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素中的IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、IL-18，TNF以及IFN，如IFN-α、IFN-β和IFN-γ等表達(dá)水平的上調(diào)。長期的炎癥信號失調(diào)會(huì)在患者體內(nèi)引發(fā)細(xì)胞死亡、蛋白降解、自噬以及細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)等結(jié)果，從而造成患者多樣的臨床表型。

總體而言，AIDs是一類在遺傳、臨床表現(xiàn)以及致病機(jī)制上均較為復(fù)雜的疾病。總結(jié)并討論時(shí)下已經(jīng)報(bào)道的AIDs，能夠加深我們對AIDs的理解，更好地促進(jìn)我們后續(xù)對該領(lǐng)域的進(jìn)一步深入研究（見圖1、表1）。

1 單基因?qū)е碌腁IDs

1.1 pyrin相關(guān)的AIDs

FMF是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)致病基因的自身炎癥性疾病， 其致病基因是編碼pyrin炎癥小體的MEFV基因^［4-6］。 在臨床上， FMF患者主要表現(xiàn)為漿膜炎、滑膜炎以及不連續(xù)的發(fā)熱及腹痛。 在后續(xù)的研究中， 由MEFV基因上突變導(dǎo)致的pyrin相關(guān)自身炎癥性中性粒細(xì)胞性皮炎（pyrin-associated autoinflammation with neutrophilic dermatosis，PAAND）也陸續(xù)得到了報(bào)道。PAAND的患者在臨床上的表型不同于FMF，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、中性粒細(xì)胞性皮膚病、關(guān)節(jié)痛、肌肉疼痛以及肌炎等表型^［10］。

1.2 RIPK1相關(guān)的AIDs

RIPK1是細(xì)胞內(nèi)炎癥與細(xì)胞死亡通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，受到多種因子的調(diào)控，對細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持起著至關(guān)重要的作用^［11-13］。RIPK1的單等位基因GoF突變會(huì)導(dǎo)致切割抵抗性RIPK1誘導(dǎo)的自身炎癥性綜合征（cleavage-resistant RIPK1-induced autoinflammatory syndrome，CRIA）。導(dǎo)致CRIA的致病突變?yōu)轱@性遺傳的雜合變異位于RIPK1蛋白的321和324位。RIPK1的321—324位氨基酸是其接受caspase-8切割的基序。位于該基序上的變異能夠影響caspase-8對RIPK1的切割，從而導(dǎo)致RIPK1的持續(xù)性激活，引發(fā)細(xì)胞程序性死亡異常^［14-16］。CRIA患者的細(xì)胞死亡明顯異于健康人對照，其單核細(xì)胞也表現(xiàn)出了明顯的NF-κB和IFN通路激活。臨床上，CRIA患者通常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等表型。RIPK1的LoF突變則會(huì)導(dǎo)致RIPK1缺陷及免疫缺陷并伴隨炎癥^［17-18］。RIPK1缺陷的患者臨床上通常表現(xiàn)為炎癥性腸病和關(guān)節(jié)炎。值得注意的是，盡管這2類疾病的免疫表型譜有所差異，但其患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）均對TNF刺激下的凋亡與壞死等細(xì)胞死亡事件敏感。

1.3 NF-κB信號相關(guān)的AIDs

1.3.1 A20單倍劑量不足導(dǎo)致的AIDs

A20是炎癥與免疫通路上的重要負(fù)向調(diào)節(jié)子，其能夠通過去泛素化的方式抑制底物分子的激活。在A20分子上，單等位基因截短突變引起的細(xì)胞內(nèi)A20水平下降，會(huì)觸發(fā)單倍劑量不足效應(yīng)，從而引發(fā)疾病。A20單倍劑量不足（haploinsufficiency of A20， HA20）最初于2016年被報(bào)道^［19］，患者在臨床上主要表現(xiàn)為白塞病、反復(fù)發(fā)熱、炎癥性腸病、免疫缺陷以及周期性發(fā)熱、口瘡性口炎、咽炎、腺炎（periodic fever，aphthous stomatitis，pharyngitis，adenitis，PFAPA）等表型^［20］。A20水平下降會(huì)導(dǎo)致HA20患者體內(nèi)NF-κB信號抑制失調(diào)，從而造成NF-κB相關(guān)的炎癥信號，如IL-1β、IL-6、IL-18、IFN-γ及TNF等促炎因子表達(dá)水平上升，最終引發(fā)患者的疾病表型。

1.3.2 OTULIN缺陷導(dǎo)致的AIDs

OTULIN缺陷的自身炎癥性綜合征（又稱OTULIN缺乏癥）是由編碼去線性泛素化酶OTULIN基因上LoF突變引起的OTULIN功能失調(diào)而引發(fā)的AIDs^［21-22］。OTULIN作為線性泛素鏈裝配復(fù)合物（linear ubiquitination chain assembly complex，LUBAC）和NF-κB信號的負(fù)向調(diào)節(jié)子，其缺陷會(huì)導(dǎo)致NF-κB通路的炎癥信號異常上調(diào)^［23］。患者的PBMCs及成纖維細(xì)胞中，IκBα抑制子的降解和IKKα／IKKβ的磷酸化激活水平均顯著上升，提示了患者NF-κB信號通路受到了組成性激活。該疾病患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，包括了皮膚皮疹、皮膚結(jié)節(jié)、脂肪代謝障礙及膿包樣皮疹等表型。皮膚活檢則顯示嗜中性皮炎、混合型脂膜炎及小、中型血管血管炎。

1.3.3 LUBAC缺陷導(dǎo)致的AIDs

LUBAC由3個(gè)元件組成，分別是HOIL1、HOIP以及SHANK相關(guān)的RH結(jié)構(gòu)域交互蛋白（SHANK-associated RH domain-interacting protein，SHARPIN），其主要行使向底物蛋白組裝線性泛素鏈的功能。線性泛素鏈在免疫通路中發(fā)揮著重要作用^［24-25］，因此，LUBAC元件，如HOIL1、HOIP的缺陷，通常會(huì)引發(fā)患者免疫響應(yīng)的失調(diào)。在目前的研究中，編碼HOIL1和HOIP的RBCK1、RNF31基因上的雙等位基因LoF變異均會(huì)引發(fā)因LUBAC缺陷而導(dǎo)致的自身炎癥性疾病。

對于HOIL1而言，由于HOIL1的Ubl結(jié)構(gòu)域?qū)UBAC的組裝與線性泛素化的形成均非常關(guān)鍵，因此HOIL1的缺陷會(huì)導(dǎo)致LUBAC的整體表達(dá)水平下降。因HOIL1缺失引起的LUBAC缺陷病人在臨床上常表現(xiàn)為免疫缺陷、自身炎癥、支鏈淀粉病、早發(fā)進(jìn)行性肌無力以及心肌病等表型。患者的成纖維細(xì)胞中則存在NF-κB信號激活受損，具體表現(xiàn)為NF-κB信號通路相關(guān)基因在TNF及IL-1β刺激下的無響應(yīng)^［26-28］。

HOIP是LUBAC的主要催化元件，行使E3泛素連接酶的作用^［29］，其編碼基因RNF31上的LoF突變會(huì)引發(fā)LUBAC組裝和活性下降^［30］。因HOIP缺失引起的LUBAC缺陷病人在臨床上的表現(xiàn)與HOIL1缺失的病人有所重合，表現(xiàn)為自身炎癥、免疫缺陷、支鏈淀粉病以及全身性淋巴管擴(kuò)張癥。與HOIL1類似，HOIP缺失病人的成纖維細(xì)胞中，同樣表現(xiàn)出TNF與IL-1β刺激下的NF-κB信號響應(yīng)缺失，而其髓系細(xì)胞則額外表現(xiàn)出細(xì)胞死亡的傾向^［31］。

1.4 I型干擾素病

I型干擾素?。╰ype I interferonopathies）是AIDs中的一大分類，主要體現(xiàn)為干擾素信號通路的組成性激活。參與在I型干擾素通路中的基因往往都與抗病毒免疫密切相關(guān)。這些基因上的GoF突變引發(fā)的臨床表型十分多樣，囊括了系統(tǒng)性炎癥至器質(zhì)性損傷等多種表型^［32］。首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的I型干擾素病是Aicardi-Goutieres綜合征，主要由胞內(nèi)的核酸處理蛋白失調(diào)所引發(fā)^［33-34］。I型干擾素通路上的負(fù)向調(diào)節(jié)子，如ISG15、USP18以及SOCS1等分子上的LoF突變，同樣會(huì)引發(fā)I型干擾素信號異常上調(diào)，最終引發(fā)I型干擾素病。此外，研究者在5個(gè)家系中報(bào)道了編碼RIG-I蛋白的DDX58基因上的p.Arg109Cys突變。該突變能夠?qū)е翿IG-I的自抑制功能喪失，引發(fā)I型干擾素信號異常上調(diào)，導(dǎo)致狼瘡腎炎的表型^［35］。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步拓展了I型干擾素病的表型譜。

1.5 未分類的單基因AIDs

在當(dāng)前的AIDs分類當(dāng)中，有一批致病機(jī)制獨(dú)特但無法歸類在經(jīng)典AIDs當(dāng)中的分子，在此處進(jìn)行闡述。

1.5.1 DADA2

DADA2（deficiency of ADA2）是一種常染色體隱性遺傳的AIDs，是首個(gè)報(bào)道的影響中小動(dòng)脈血管的單基因疾病^［36-37］。ADA2是一類在髓系細(xì)胞中高表達(dá)的分泌型蛋白，具有腺苷脫氨酶活性。DADA2由ADA2蛋白上的雙等位基因酶活缺失突變導(dǎo)致，其通常在兒童時(shí)期起病，常見的臨床表現(xiàn)包括了發(fā)燒、皮疹、血管炎、反復(fù)中風(fēng)以及體液免疫缺陷等。在ADA2的酶活缺失突變中，酶活缺失的程度有所不同，這也導(dǎo)致了攜帶不同ADA2酶活缺失突變病人之間的表型差異。表現(xiàn)為血管炎的DADA2患者常攜帶有殘余部分酶活的ADA2 LoF突變。而導(dǎo)致ADA2酶活完全缺失的LoF突變則往往會(huì)在患者中引起較為嚴(yán)重的血液表型，如骨髓衰竭。目前發(fā)現(xiàn)的ADA2酶活缺失變異已經(jīng)超過100種，其中部分變異存在奠基者效應(yīng)，如p.Gly47Arg和p.Arg169Gln2種突變分別在南亞／中東和北歐人群中以高頻率存在。ADA2 LoF突變的預(yù)計(jì)變異頻率約為1／240，即每240人中就有1人會(huì)發(fā)生突變?；诖?，DADA2在全世界的患者可能已逾30 000例^［38］。ADA2在免疫系統(tǒng)中的功能尚不清晰。目前的研究表明，ADA2能夠調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的極化，其缺陷會(huì)導(dǎo)致促炎性M1巨噬細(xì)胞的分化失調(diào)，從而引發(fā)血管炎表型^［39］。在DADA2患者中，TNF抑制劑在預(yù)防患者的中風(fēng)表型和改善患者炎癥反應(yīng)方面效果顯著，患者的血液表型對其響應(yīng)較差^［40］。

1.5.2 磷脂酶C-γ家族引發(fā)的AIDs

磷脂酶C（phospholipase C，PLC）是一類位于細(xì)胞質(zhì)膜上的跨膜蛋白，能夠通過水解膜上的磷脂分子，生成1，4，5-三磷酸鹽（IP3）和二?；视停╠iacylglycerol，DAG）這2類第二信使，激活下游的信號級聯(lián)反應(yīng)。PLC下游包括了激活性T細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）、有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）以及NF-κB信號通路。PLCγ是PLC家族中在結(jié)構(gòu)上較為特殊的一類，其在結(jié)構(gòu)上具有γSA調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，能夠與催化結(jié)構(gòu)域相互作用，起到調(diào)節(jié)PLCγ分子功能的作用^［41］。PLC家族下游通路與炎癥密切相關(guān)，PLCγ家族中的PLCγ1和PLCγ2上的GoF突變均會(huì)導(dǎo)致自身炎癥性疾病。

PLCγ2上的GoF突變會(huì)導(dǎo)致PLCγ2相關(guān)的抗體缺陷與免疫失調(diào)（PLCG2-associated antibody deficiency and immune dysregulation，PLAID）和伴隨自身炎癥的PLAID（autoinflammation and PLAID，APLAID）2種AIDs^［42-43］。這些PLCγ2上的GoF突變會(huì)破壞PLCγ2的自抑制功能，從而導(dǎo)致PLCγ2的過度激活以及IP3與DAG2類第二信使分子數(shù)量增加，最終導(dǎo)致下游信號上調(diào)導(dǎo)致疾病。APLAID和PLAID的患者在臨床上通常表現(xiàn)為免疫失調(diào)，而APLAID的患者中則沒有觀察到在PLAID患者中出現(xiàn)的冷蕁麻疹的表型。

PLCγ1上的GoF突變會(huì)導(dǎo)致激活性PLCG1變異相關(guān)綜合征（activating PLCG1 variant associated syndrome，APLS）^［44］?；颊咴谂R床上主要表現(xiàn)為免疫失調(diào)。由于PLCγ1在髓系細(xì)胞中主要表達(dá)在T細(xì)胞上，因此患者體內(nèi)T細(xì)胞對其臨床上的炎癥表型具有獨(dú)特貢獻(xiàn)。此外，患者的PBMCs中的低密度粒細(xì)胞（low-density granulocytes，LDGs）數(shù)量顯著增加，提示了LDGs在免疫響應(yīng)和免疫失調(diào)疾病發(fā)病中的特殊作用。

1.5.3 IL-1信號負(fù)向調(diào)控失調(diào)導(dǎo)致的AIDs

IL-1家族的細(xì)胞因子在體內(nèi)主要發(fā)揮著促炎作用，其信號主要受到一系列受體拮抗劑和抗炎細(xì)胞因子調(diào)節(jié)。IL-1受體拮抗劑缺陷（deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist，DIRA）是由編碼IL-1受體拮抗劑IL1Ra的IL1RN基因上的雙等位基因LoF突變導(dǎo)致的，通過引起IL-1α、IL-1β信號持續(xù)性激活從而引發(fā)疾病。由于IL1Ra在表皮組織中高表達(dá)，因此DIRA的患者在臨床上主要表現(xiàn)為全身性的炎癥，包括膿皰性皮膚損傷、無菌性多灶骨髓炎和骨膜炎等表型^［45-46］。IL36Ra是IL1通路中的另一種拮抗劑，其編碼基因IL36RN上的雙等位基因LoF突變會(huì)引發(fā)IL-36受體拮抗劑缺陷（deficiency of the interleukin-36 receptor antagonist，DITRA）。DITRA患者臨床上的特點(diǎn)為反復(fù)發(fā)熱和全身范圍的膿皰性銀屑病，其表型的表現(xiàn)度具有差異，且一定程度上與環(huán)境相關(guān)^［47-48］。近期，一種全新的IL-1信號引發(fā)的新型AIDs，IL-1Ra與IL-1R1結(jié)合缺陷疾?。╨oss of interleukin-1 receptor to interleukin-1 receptor antagonist，LIRSA）得到了報(bào)道^［49］。LIRSA的炎癥信號與DIRA、DIRTA相似，均為IL-1信號的持續(xù)性激活，但是其致病機(jī)制為IL-1受體IL1-R1上的p.K131E突變破壞IL-1R1與IL-1信號拮抗劑IL-1Ra之間的相互作用引起的信號失調(diào)。LIRSA患者在臨床上表現(xiàn)為慢性復(fù)發(fā)性多灶骨髓炎，其血清中促炎細(xì)胞因子水平顯著上升，其對IL-1β抑制劑的響應(yīng)良好。

2 雙基因?qū)е碌腁IDs

在經(jīng)典的單基因AIDs之外，還有一類以雙基因的形式致病的非典型AIDs。雙基因遺傳模式是指同一通路中發(fā)揮功能的2個(gè)互相獨(dú)立基因上的雜合突變，在疾病生成方面表現(xiàn)出累加效應(yīng)的模式。

蛋白酶體相關(guān)的自身炎癥綜合征（proteasome-associated autoinflammatory syndrome，PRAAS）是首個(gè)被報(bào)道的雙基因遺傳AIDs^［50］。蛋白酶體是一類ATP依賴的、具有蛋白水解活性的多蛋白復(fù)合物，能夠介導(dǎo)K48泛素鏈標(biāo)記蛋白的清除。蛋白酶體復(fù)合物的催化核心由堆疊的4個(gè)七聚環(huán)上的14個(gè)不同蛋白亞基組成。蛋白酶體在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。免疫細(xì)胞中的免疫蛋白酶體能夠選擇性地整合PSMB8、PSMB9、PSMB10等基因編碼的催化亞基，調(diào)控免疫響應(yīng)。此外，蛋白酶體的組裝和活性還受到蛋白酶體成熟蛋白POMP（proteasome maturation protein）以及其他分子伴侶蛋白，如PAC2等的調(diào)節(jié)。蛋白酶體組裝和行使功能所需的亞基，以及相關(guān)伴侶蛋白上的LoF突變均會(huì)導(dǎo)致PRAAS。目前已知的PRAAS致病突變已經(jīng)在編碼蛋白酶體α7、β7、β5i、β1i、β2i以及RPN5等亞基的PSMA3、PSMB4、PSMB8、PSMB9、PSMB10、PSMD12等基因上以及編碼伴侶分子PAC2和POMP的PSMG2和POMP基因上被報(bào)道^［50-61］。 這些基因上的致病突變多為雙等位基因的LoF變異。而POMP和PSMD12上的單等位基因LoF突變能夠分別通過顯性失活和單倍劑量不足效應(yīng)引起疾病。 在編碼蛋白酶體亞基的關(guān)鍵基因中， PSMB8／PSMA3、PSMB8／PSMB4、PSMB9／PSMB4等組合上的LoF突變能夠以雙基因的遺傳模式引發(fā)PRAAS^{［50，59，61］}。PRAAS患者在臨床上主要表現(xiàn)為早發(fā)性的反復(fù)發(fā)熱、中型粒細(xì)胞性的皮膚病、脂肪營養(yǎng)不良、鈣質(zhì)沉著、進(jìn)行性關(guān)節(jié)攣縮以及多器官衰竭等。

3 體細(xì)胞突變導(dǎo)致的AIDs

除了遺傳自父母的生殖系突變外，在胚胎發(fā)育晚期以及成年后，個(gè)體有可能在部分組織中發(fā)生體細(xì)胞類型的突變。過去，體細(xì)胞突變在癌癥發(fā)生的領(lǐng)域中有著較為深入的研究，但近期，其在AIDs發(fā)病中的作用也越來越被人們重視。體細(xì)胞突變引發(fā)的AIDs表現(xiàn)出晚期發(fā)病的特性。目前，已被報(bào)道的導(dǎo)致體細(xì)胞AIDs的基因包括了NLRP3、NLRC4、TNFRSF1A、NOD2、STING、TLR8、MVK、UBA1等^［62-72］。

UBA1是人體內(nèi)主要的E1泛素酶，起始著99％的細(xì)胞泛素化過程。UBA1上的體細(xì)胞突變會(huì)導(dǎo)致X染色體連鎖的E1泛素酶體細(xì)胞突變引發(fā)的伴有髓系細(xì)胞空泡的自身炎癥（Vacuoles，E1 enzyme，X-linked，autoinflammatory，somatic，VEXAS）綜合征。患者臨床上表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、血栓、肺部浸潤以及髓系細(xì)胞空泡等^［72］。導(dǎo)致VEXAS的UBA1Met41氨基酸位點(diǎn)的突變會(huì)影響UBA1同工酶的表達(dá)，從而引發(fā)部分UBA1介導(dǎo)的泛素化進(jìn)程受損。

目前，AIDs體細(xì)胞突變的研究愈發(fā)受到重視。近期，研究者通過數(shù)字PCR和高通量測序的方法，在晚發(fā)自身炎癥性疾病的患者體內(nèi)鑒定到了NLRC4上的全新p.His443Gln體細(xì)胞突變。該突變主要在患者單核細(xì)胞中高比例存在。實(shí)驗(yàn)表明該突變對NLRC4炎癥小體具有更強(qiáng)的激活效應(yīng)^［65］。

4 AIDs的診斷與治療

隨著對AIDs致病基因研究的不斷深入，AIDs的致病基因譜和臨床表型譜逐漸得到拓展，為AIDs的高效診斷和精準(zhǔn)治療提供了理論基礎(chǔ)^［73］。提高AIDs的診斷效率能夠更及時(shí)地在患者展現(xiàn)出疾病表現(xiàn)時(shí)給予干預(yù)，避免患者因疾病產(chǎn)生不可逆的后遺癥^［74］，而且，對AIDs致病基因的精準(zhǔn)用藥能夠避免臨床上因非特異性療法，如激素沖擊治療等對患者帶去的傷害。

在AIDs中，免疫抑制劑常常能夠?yàn)锳IDs患者提供特異且有效的治療。在因MEFV導(dǎo)致的AIDs中秋水仙堿能夠特異性抑制pyrin活性從而緩解患者的疾病表型，而靶向IL-1信號的阻斷劑則能夠在炎癥小體或IL-1信號通路致病基因介導(dǎo)的AIDs中發(fā)揮治療作用。對于I型干擾素病的患者，JAK抑制劑能夠有效地抑制IFN信號，從而緩解這些患者的炎癥表型。TNF抑制劑則能夠?qū)χ虏』蛭挥赥NF信號相關(guān)通路，如炎癥小體、NF-κB等通路上的患者進(jìn)行有效的干預(yù)。ADA2缺陷的患者同樣對TNF抑制劑具有良好的響應(yīng)^［75］。此外，對具有AIDs表型的患者，造血干細(xì)胞移植也是一種較為有效的治療方式^［76］。

5 總結(jié)與展望

在過去的10年中，隨著研究技術(shù)的快速進(jìn)步，AIDs致病機(jī)制的闡述也愈發(fā)詳實(shí)，越來越多的單基因致病突變，乃至雙基因、體細(xì)胞突變被發(fā)現(xiàn)，使得人們對AIDs發(fā)病機(jī)制的了解取得了很大的進(jìn)步。對AIDs了解的加深不僅能夠極大地促進(jìn)對AIDs患者的疾病診斷、臨床表型評估和治療，而且能夠加深我們對先天免疫通路復(fù)雜調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，及其對人類健康貢獻(xiàn)的理解，從而確定全新的治療靶點(diǎn)，及時(shí)對患者進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)，避免因疾病產(chǎn)生的不良后果。然而，在疑似AIDs表型的患者當(dāng)中，目前僅有約30％的患者獲得了診斷，這說明AIDs的研究領(lǐng)域內(nèi)仍然有許多問題需要解決。在當(dāng)前的研究中，學(xué)者們大多將目光著眼于基因組上蛋白編碼區(qū)的單堿基遺傳變異。因此，在未來的研究中，隨著測序技術(shù)的不斷完善，應(yīng)當(dāng)將目光更多地著眼在非編碼區(qū)、表觀遺傳調(diào)控以及拷貝數(shù)變異、體細(xì)胞變異等更加廣闊的領(lǐng)域中。

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（編 輯 李 波）