嗜鉻細胞瘤及副神經節(jié)瘤不同生化表型的CT征象對比研究

【關鍵詞】嗜鉻細胞瘤；副神經節(jié)瘤；甲氧基腎上腺素類物質；電子計算機斷層掃描；診斷

嗜鉻細胞瘤及副神經節(jié)瘤（pheochromocytomasand paragangliomas，PPGLs）可合成和釋放大量兒茶酚胺，引起高血壓危象等嚴重心血管并發(fā)癥，及時準確地診斷及治療對患者預后極為重要[1]。雖然以血漿甲氧基腎上腺素類物質（metanephrines，MNs）為主的診斷性生化測試具有高敏感性[2-3]，但由于研究人群不同、腫瘤過小、基因突變或腫瘤位置等因素仍有相當數(shù)量的PPGLs患者（1.4%～47.6%）表現(xiàn)為生化陰性[4-6]。這會影響到臨床醫(yī)生的判斷，如將生化陰性PPGLs誤診為腺瘤，則可能導致高血壓危象或轉移性PPGLs不能得到及時恰當?shù)闹委?。電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）是美國內分泌協(xié)會推薦的PPGLs的首選影像學檢查[7]。對于生化陰性的PPGLs患者，CT圖像是影像及臨床醫(yī)生術前診斷PPGLs的重要參考[7]。了解生化陰性PPGLs患者的CT特征，明確其CT特征是否有別于陽性患者，有助于影像及臨床醫(yī)生更好認識這類患者。

此外，近年來隨著人們對生化陽性PPGLs臨床生物學行為異質性的逐步認識，生化陽性PPGLs的生化表型分類也逐步受到臨床重視[8]。依據(jù)生化分泌模式，陽性PPGLs可分為3種表型，即去甲腎上腺素型、腎上腺素型及多巴胺型，各型的臨床特征及轉移發(fā)生率不同，因而臨床處理措施也各異[8]。了解不同表型的CT特征有助于認識其臨床表現(xiàn)及生物學行為差異的形成機制。

因此，本研究旨在分析生化陰性PPGLs 的CT特征是否有別于生化陽性PPGLs，同時了解不同亞型生化陽性PPGLs的CT特征是否存在差異，為更好地認識不同生化表型PPGLs提供更多信息。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲得本機構倫理委員會批準（批準號：K2023-065）?；仡櫺允占緳C構2013年1月至2022年7月術后病理確診為PPGLs的患者。排除標準：①無術前血漿游離MNs檢測結果；②無術前腹部增強CT圖像（包括平掃、動脈期、靜脈期及延遲期）；③圖像質量不佳。收集患者性別、年齡、術前血壓、三聯(lián)征（指陣發(fā)性頭痛、心悸、大汗）、糖尿病及術中血壓波動情況，記錄患者術前24 h尿液及血漿兒茶酚胺、血漿MNs及3-甲氧基酪胺（3-methoxytyramine，3-MT）結果，上述生化檢測均采用LC-MS/MS進行，且患者采血前2周內未服用三環(huán)類抗抑郁藥、抗精神病藥、5-羥色胺再攝取劑、左旋多巴、去甲腎上腺素再攝取劑，抽血前日未服用咖啡、可樂等含有咖啡因的食物，禁食過夜，并保持完全仰臥姿勢30 min 后于前臂靜脈抽血（10 mL），正常值參考區(qū)間為甲氧基腎上腺素（metanephrine，MN）0～0.5 nmol/L，甲氧基去甲腎上腺素（normetanephrine，NMN）0～0.9 nmol/L，3-MT 0～0.18 nmol/L，腎上腺素0.05～1.39 pmol/L，去甲腎上腺素0.51～3.26 pmol/L，多巴胺0.07～0.68 pmol/L。將患者分為生化陽性組（指24 h尿液或血漿兒茶酚胺、血漿MNs任何一個高于正常值參考區(qū)間者）和陰性組（指24 h尿液和血漿兒茶酚胺、血漿MNs均在正常值參考區(qū)間內者），生化陽性組患者進一步分為3種表型[9-10]。①去甲腎上腺素型：指血漿NMN升高，且MN 不升高或升高低于MN、NMN 及3-MT 增加之和的5%，且3-MT不升高或升高低于MN、NMN及3-MT增加之和的10%；②腎上腺素型：指血漿MN升高超過MN、NMN及3-MT增加之和的5%，且3-MT不升高或升高低于MN、NMN及3-MT增加之和的10%；③多巴胺型：指3-MT升高超過MN、NMN及3-MT增加之和的10%。為比較PPGLs與腺瘤的CT特征，收集本機構2013年1月至2022年7月術后病理確診為腺瘤且有術前腹部增強CT的患者，所有腺瘤平掃CT值均大于10 HU。

1.2 檢查方法

采用以下設備：Siemens Somatom Sensation 64（Siemens，F(xiàn)orchheim，Germany）；GE Discovery CT 750m（GE Healthcare，Princeton，NJ）；GE LightSpeed VCT（GE Healthcare，Princeton，NJUSA）。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，自動毫安秒技術，螺距1，旋轉時間0.5 s，視野大小350 mm×350 mm，矩陣512×512，層厚及間距5 mm，重建間隔1.0～1.5 mm。采用高壓注射器自肘正中靜脈注射碘對比劑（含碘 300～370 mg/mL），流率3～4 mL/s，劑量1.0～1.5 mL/kg，運用團注追蹤技術，監(jiān)測平面為腹主動脈腹腔干開口水平，在達到觸發(fā)閾值（150 HU）后分別在35 s、60 s和180 s后獲取動脈期、靜脈期及延遲期圖像。

1.3 影像分析

由2位影像醫(yī)師（A：15年腹部CT診斷經驗，主任醫(yī)師；B：2年腹部CT診斷經驗，醫(yī)師）對所有患者共同進行回顧性圖像分析，2位醫(yī)師對生化結果均不知情，存在爭議時協(xié)商達成一致。分析腫瘤位置、大?。[瘤最大徑）、形態(tài)（規(guī)則—圓形或橢圓形，不規(guī)則—其他）、囊變壞死（腫瘤內CT值為0～20 HU的低密度區(qū)，增強后各期CT值升高小于10 HU）、液-液分層、鈣化、向心結節(jié)狀強化（從增強早期到晚期，逐漸向中央填充樣強化，圖1）、腫瘤內粗大血管（動脈期腫瘤內明顯增粗的血管，圖2）、強化包膜（動脈期腫瘤邊緣連續(xù)或不連續(xù)的環(huán)形強化，圖3），測量各期CT值（ROI至少占腫瘤的2/3，且避開囊變壞死、出血、鈣化及血管），絕對廓清率=（[ 靜脈期CT值-延遲期CT值）（/ 靜脈期CT值-平掃CT值）]×100%，相對廓清率=（[ 靜脈期CT值-延遲期CT值）/靜脈期CT值]×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。服從正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較用獨立樣本t 檢驗；服從偏態(tài)分布的計量資料采用四分位間距[Md（P25，P75）]表示，組間比較用Mann-Whitney U 檢驗；分類變量采用百分比表示，組間比較用卡方檢驗。采用傾向性評分匹配法，以不放回抽樣、最優(yōu)化執(zhí)行的方式對患者性別和年齡進行1∶1匹配納入腎上腺腺瘤患者。分別比較生化陽性組和陰性組PPGLs、生化陽性組3種表型、PPGLs和腺瘤的臨床及CT特征的組間差異。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 患者一般情況

本研究共收集PPGLs患者169例，排除無術前MNs檢測結果者23例、無術前腹部增強CT圖像（需包括平掃、動脈期、靜脈期及延遲期）者13例、圖像質量不佳者2例，最后共納入PPGLs患者131例（包括生化陽性組83例及陰性組48例）。生化陽性組有生化檢測結果具體數(shù)值者65例，包括去甲腎上腺素型22例、腎上腺素型42例及多巴胺型1例。

2.2 生化陽性組與生化陰性組PPGLs患者臨床及CT特征對比

生化陽性組腫瘤大小大于生化陰性組（Z=-2.064，P=0.039），生化陽性組囊變壞死（χ2=6.610，P=0.010）、向心結節(jié)狀強化（χ2=3.909，P=0.048）及陣發(fā)性高血壓（χ2=4.762，P=0.029）的比例均高于生化陰性組，其余臨床及CT特征差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。生化陽性組PPGLs 典型病例見圖4。

2.3 去甲腎上腺素型與腎上腺素型PPGLs患者臨床及CT特征對比

由于多巴胺型PPGLs僅有1例，故只對去甲腎上腺素型及腎上腺素型PPGLs進行統(tǒng)計分析。結果顯示，腎上腺素型PPGLs陣發(fā)性高血壓比例更高（χ2=9.387，P=0.002）、腫瘤更大（Z=-2.036，P=0.042）及強化包膜比例更高（χ2=7.242，P=0.007），其余臨床及CT特征差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。腎上腺素型PPGLs典型病例見圖5。

2.4 PPGLs與腺瘤患者CT特征對比

共成功匹配PPGLs和腺瘤患者125對，2組患者的性別（χ2=0.064，P=0.800）和年齡（t=1.265，P=0.207）差異無統(tǒng)計學意義。相較于腺瘤，PPGLs腫瘤更大（Z=-11.190，Plt;0.001）、形態(tài)更不規(guī)則（χ2=7.803，P=0.005），囊變壞死（χ2=54.622，Plt;0.001）、液-液分層（χ2=22.926，Plt;0.001）、鈣化（χ2=4.720，P=0.030）、腫瘤內粗大血管（χ2=38.470，Plt;0.001）、強化包膜（χ2=31.772，Plt;0.001）及向心結節(jié)狀強化（χ2=75.605，Plt;0.001）的比例更高，絕對廓清率（Z=-6.577，Plt;0.001）及相對廓清率（Z=-6.941，Plt;0.001）均低于腺瘤，見表3。腺瘤典型病例見圖6。

3 討論

了解不同生化表型PPGLs的影像表現(xiàn)有助于更好地理解其臨床表現(xiàn)產生的機制，也可以為臨床診斷及治療提供更多參考信息[7-8]，但目前尚缺乏相關研究。本研究結果顯示，相對于生化陽性PPGLs，生化陰性患者的腫瘤更小，囊變壞死及向心結節(jié)狀強化也更為少見。同時，在生化陽性PPGLs 患者中，相對于去甲腎上腺素型，腎上腺素型腫瘤更大，且更容易表現(xiàn)出強化包膜。

生化陰性及陽性PPGLs患者的CT影像表現(xiàn)是否存在差異目前尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)無論生化陽性還是陰性腫瘤的大小多大于4 cm，且陽性患者具有更大的腫瘤負荷，這也與既往研究[6] 相似。Eisenhofer G 等[10]及Geroula A 等[11]的研究結果也證實兒茶酚胺代謝物水平與腫瘤大小呈正相關關系，其可能的解釋是生化指標水平與具有分泌功能的活性腫瘤組織量相關[12-14]。同時，本研究中雖然生化陽性組的囊變壞死征象比例高于陰性組，但在陰性組中依然有高達三分之一的患者具有該征象，這也與既往研究[15]中PPGLs容易出現(xiàn)囊變壞死相符。囊變壞死征象形成的機制一方面可能與腫瘤生長過快而導致的血供不足相關[14]，這也與上述腫瘤大小結果相符。另一方面可能與兒茶酚胺相關高血壓所繼發(fā)的出血相關[16]。本研究中還采用其他與腫瘤出血相關的征象，包括液-液分層、鈣化及腫瘤內粗大血管，雖然這些征象在陽性及陰性組間未發(fā)現(xiàn)差異，但這些征象在PPGLs的發(fā)現(xiàn)率都明顯高于腎上腺腺瘤，這也與既往研究[15]一致。因此，當腫瘤體積大且表現(xiàn)出與出血相關的CT征象時，即使生化陰性，也應該做好手術切除及積極的術前擴容準備，避免出現(xiàn)嚴重的心血管并發(fā)癥。

對于生化陽性PPGLs，各亞型的CT影像表現(xiàn)是否不同也尚缺乏相關研究。在本研究中，腎上腺素型PPGLs腫瘤更大，使得該類患者兒茶酚胺水平更高，這可能也是其容易出現(xiàn)陣發(fā)性高血壓及術中血壓波動的原因。此外，強化包膜也多見于腎上腺素型PPGLs，這可能對應于腫瘤邊緣豐富的小血管網(wǎng)及被擠壓的正常腎上腺組織[17-18]，術中牽拉擠壓更易引起兒茶酚胺大量釋放導致血壓波動。但除腫瘤大小和強化包膜外，其余CT特征在去甲腎上腺素型和腎上腺素型PPGLs間均無差異。可能是由于不同生化表型PPGLs的兒茶酚胺及其代謝物水平雖存在差異，但這種差異尚不足以體現(xiàn)在CT影像表現(xiàn)上。綜上所述，術前CT可以為生化陽性PPGLs不同亞型的鑒別診斷提供更多信息，也有助于解釋其不同臨床表現(xiàn)及生物學行為產生的機制，未來可結合病理進一步探討CT影像特征的病理基礎。

本研究存在以下不足：①本研究為回顧性研究，結果可能產生偏倚，未來可進行多中心、大樣本研究；②本研究生化陰性PPGLs發(fā)病率相對較高，可能是生化檢測方法、測量指標及研究人群不同導致的；③只測量了腫瘤大小，未來可測量腫瘤實性組織體積，進一步分析生化表現(xiàn)與腫瘤負荷的關系；④延遲期為對比劑注射后3 min圖像，可能影響廓清率。

綜上，腫瘤大小、囊變壞死及向心結節(jié)狀強化的CT征象有助于術前診斷生化陰性PPGLs，腫瘤大小及強化包膜有助于解釋去甲腎上腺素型及腎上腺素型PPGLs不同臨床表現(xiàn)產生的機制，為臨床術前準備及評估轉移風險提供更多影像學信息。但目前尚未發(fā)現(xiàn)可用于鑒別不同生化表型PPGLs的特異征象。