腹壁子宮內(nèi)膜異位癥的研究進展

仇凌冰，李錦波，陳淑琴

腹壁子宮內(nèi)膜異位癥（abdominal wall endometriosis，AWE）是指子宮內(nèi)膜組織異位種植到腹膜壁層和皮膚之間，并在正常組織中浸潤性生長[1-2]。AWE 好發(fā)于育齡期女性，常發(fā)生于剖宮產(chǎn)術(shù)后1～5 年，被認為是最常見的盆腔外子宮內(nèi)膜異位癥，是剖宮產(chǎn)的遠期并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為0.03%～1.34%[3-4]。AWE 是一種良性疾病，病程長，病情進展緩慢，大多數(shù)患者主要表現(xiàn)為腹壁腫塊逐漸增大，以及進行性加重的周期性疼痛[5]。不同程度的腹痛可降低患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者情緒低落，造成身心痛苦。近年來，隨著剖宮產(chǎn)率的升高，AWE 的發(fā)生率呈上升趨勢，受到越來越多臨床醫(yī)生的關(guān)注。然而，目前仍缺少大樣本的臨床研究且無明確統(tǒng)一的診療規(guī)范及共識。現(xiàn)對AWE 的發(fā)病機制、診斷及治療相關(guān)研究進展進行綜述，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 發(fā)病機制及影響因素

1.1 發(fā)病機制AWE 的發(fā)病機制及影響因素尚不明確，目前普遍接受的理論有醫(yī)源性種植、淋巴轉(zhuǎn)移、血行播散和體腔上皮化生理論等。據(jù)報道，98.7%（235/238）的AWE 患者既往有剖宮產(chǎn)史[6]。大部分AWE 患者有剖宮產(chǎn)史或經(jīng)腹部子宮操作史，印證了醫(yī)源性種植理論，在手術(shù)過程中有活性的子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)在手術(shù)路徑上播散，在切口附近定植、生長和增殖，形成逐漸增大的腫塊[7]。另外，原發(fā)性AWE 多位于臍或腹股溝[2]，這類患者的腹壁病灶自發(fā)形成，與子宮操作史無關(guān)[8]。目前認為，原發(fā)性AWE 的出現(xiàn)可能與體腔上皮化生、經(jīng)淋巴管和（或）血管傳播等有關(guān)。

1.2 影響因素AWE 病灶的形成是多因素共同作用的結(jié)果，剖宮產(chǎn)孕周、激素水平和體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）等都與病灶的形成有關(guān)。一項納入117 例不同孕周剖宮產(chǎn)婦女的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，小于22 周的剖宮產(chǎn)是AWE 發(fā)生的高危因素（aOR=42.99，95%CI：8.77～210.81，P＜0.001）[9]。在妊娠中期剖宮產(chǎn)的AWE 發(fā)生率高于妊娠晚期剖宮產(chǎn)，這可能與妊娠中期子宮下段形成不良有關(guān)。有研究證實雌激素、催乳素等激素可以通過影響子宮內(nèi)膜細胞增殖、黏附以及免疫逃逸等影響AWE 病灶的形成過程。黃艷等[10]對179 例AWE 患者的回顧性研究表明，剖宮產(chǎn)術(shù)后AWE 的中位發(fā)病時間為2 年（1 個月～12 年），異位病灶并未在手術(shù)后迅速生長。另一項納入445 例AWE 患者的回顧性研究表明，從剖宮產(chǎn)手術(shù)到有癥狀出現(xiàn)的平均時間為3.6 年（95%CI：2.5～4.8）[2]。分析原因可能與哺乳期體內(nèi)激素水平發(fā)生巨大變化有關(guān)，此時高催乳素水平可抑制異位子宮內(nèi)膜的生長；產(chǎn)后月經(jīng)周期恢復(fù)正常后雌激素水平升高，雌激素能增加異位子宮內(nèi)膜細胞與異位基質(zhì)細胞芳香化酶的表達，進而促進子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展[11]。這也進一步證實，AWE 是一種雌激素依賴性疾病。還有研究指出BMI 的增加可能是AWE病灶形成的危險因素之一[4]，這可能是由于肥胖及超重患者腹壁較厚，手術(shù)時脂肪層與子宮內(nèi)膜接觸機會更大。并且肥胖可增加剖宮產(chǎn)手術(shù)難度，可能導(dǎo)致腹腔及皮下層沖洗不徹底。除此之外，多次剖宮產(chǎn)可增加子宮內(nèi)膜與腹壁接觸的機會，然而目前尚無研究證實剖宮產(chǎn)次數(shù)與AWE 的發(fā)生相關(guān)，未來仍需大樣本的臨床研究進一步證實二者之間的關(guān)系。

2 分類和分型

2.1 分類AWE 根據(jù)是否繼發(fā)于婦產(chǎn)科手術(shù)可分為繼發(fā)性AWE 及原發(fā)性AWE。繼發(fā)性AWE 與既往婦產(chǎn)科手術(shù)病史有關(guān)，尤其是剖宮產(chǎn)史。這類患者多表現(xiàn)為在手術(shù)后一段時間出現(xiàn)腹壁瘢痕附近逐漸增大的腫塊，伴隨進行性加重的周期性疼痛。在診斷AWE 的患者中，少數(shù)患者無婦科手術(shù)史，其病灶是自發(fā)形成的，稱為原發(fā)性AWE，其發(fā)病率約為0～38%[12]，臍部是最常見的部位，其次是腹股溝區(qū)。

2.2 分型目前，AWE 尚無統(tǒng)一的分型。有研究根據(jù)術(shù)中探查的AWE 病灶底部侵犯的組織深度分為3 型[6]：①皮下型，病灶位于皮下脂肪層，未達腹直肌前鞘；②鞘膜型，病灶侵及腹直肌鞘或腹直肌，未達腹膜；③腹膜型，病灶底部侵犯腹膜或達腹腔。其中腹膜型AWE 病灶范圍廣、位置深，若穿透腹膜進入盆腹腔可造成廣泛的網(wǎng)膜或腸道粘連，甚至侵犯恥骨及膀胱肌層。術(shù)前根據(jù)影像學(xué)檢查進行AWE 分型，判斷病灶侵犯深度，有助于手術(shù)方式的制定。

3 診斷

3.1 癥狀和體征AWE 患者的典型表現(xiàn)為腹壁逐漸增大的腫塊伴進行性加重的周期性疼痛，腫塊處皮膚有時會出現(xiàn)色素沉著。研究表明，96%的AWE患者主訴腹壁腫塊，87%的患者主訴腹壁疼痛[2]，痛經(jīng)、性交困難、腸或膀胱相關(guān)癥狀比較少見，少數(shù)患者無明顯癥狀[13]。多數(shù)患者初始癥狀較輕，未及時就診，可能會導(dǎo)致診斷的延遲。因此，產(chǎn)科醫(yī)師在行剖宮產(chǎn)術(shù)前需告知患者AWE 為剖宮產(chǎn)的遠期并發(fā)癥之一，術(shù)后應(yīng)持續(xù)關(guān)注腹部切口情況。另外，婦科醫(yī)師也應(yīng)重視對患者的病史詢問和體格檢查，對于有相關(guān)癥狀和體征的患者進行影像學(xué)檢查，盡早明確診斷。

3.2 影像學(xué)檢查腹部超聲檢查是AWE 首選的輔助檢查，其可清晰顯示皮膚、皮下脂肪、肌層、腹膜外脂肪層和壁層腹膜。研究顯示，AWE 患者的術(shù)前超聲診斷與術(shù)后病理診斷的符合率為73.2%～96.3%[10,14]。AWE 病灶的超聲影像特點表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則的低回聲腫塊，伴或不伴高回聲區(qū)，內(nèi)可見小囊性區(qū)域，周邊可見少量血流信號[15]。腹部超聲具有無創(chuàng)、無痛、安全及可重復(fù)等優(yōu)勢，診斷AWE 的準(zhǔn)確率高，但仍有一定的誤診率，需根據(jù)病灶的形態(tài)大小、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、與周邊組織的關(guān)系、血流灌注及既往病史等與腹壁血腫、膿腫、腹外疝、惡性腫瘤腹壁轉(zhuǎn)移灶和脂肪瘤等相鑒別，如膿腫、血腫形態(tài)較規(guī)則，與周圍組織分界清；脂肪瘤內(nèi)血流信號較少；惡性腫瘤轉(zhuǎn)移時，疾病進展快，血流信號豐富且與周圍組織分界不清。

CT 能比較準(zhǔn)確地顯示出病灶及周邊組織的浸潤情況，其影像學(xué)特點為腹壁切口周圍呈現(xiàn)團塊狀軟組織密度病灶和界限分明的實性腫塊。然而，據(jù)報道彩色超聲診斷AWE 的準(zhǔn)確率（93.59%，73/78）高于CT（83.33%，65/78），誤診率（3.85%，3/78）低于CT（8.97%，7/78）[16]。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可以確定病灶的范圍和筋膜或肌肉的受累程度，有助于手術(shù)難度的評估和手術(shù)方案的制定。MRI 對于結(jié)節(jié)內(nèi)出現(xiàn)小出血區(qū)域的顯像具有優(yōu)勢，T1 加權(quán)成像病灶顯示中等信號強度，內(nèi)部出血性區(qū)域呈高信號強度；T2 加權(quán)成像呈低信號，伴有高信號的小囊性區(qū)域和毛刺狀邊緣[15]。

可見，超聲檢查診斷AWE 準(zhǔn)確性較高，且操作簡捷，具有實時診斷的效果，但超聲診斷也依賴于超聲醫(yī)生的豐富經(jīng)驗。對于病灶較大、侵襲較深，或超聲難以準(zhǔn)確評估時，臨床醫(yī)生可以結(jié)合MRI 進行術(shù)前評估，為患者制定最佳治療方案。

3.3 病理學(xué)檢查術(shù)后病理學(xué)檢查是診斷AWE 的金標(biāo)準(zhǔn)。病灶切面呈灰白色或略帶黃色，可見小囊，內(nèi)含暗紅色或棕色液體。鏡下可見子宮內(nèi)膜樣腺體，并被慢性炎癥、纖維組織和含鐵血黃素包圍[17]。異位子宮內(nèi)膜在雌、孕激素作用下發(fā)生周期性改變，但不一定與在位內(nèi)膜的變化同步。AWE 惡變較為罕見，據(jù)報道AWE 惡變的組織學(xué)形態(tài)以透明細胞癌及子宮內(nèi)膜樣癌居多[18]。盡管AWE 診斷不困難，但術(shù)前誤診病例并不少見，術(shù)中需進一步行病理檢查以明確診斷。

4 治療方式

4.1 傳統(tǒng)手術(shù)治療傳統(tǒng)開放性手術(shù)切除是AWE的主要治療方式。既往研究證實，手術(shù)切除AWE 病灶的成功率較高，術(shù)后復(fù)發(fā)率為3.7%～8.8%[6,19]。AWE 術(shù)后復(fù)發(fā)率可能與病灶有無殘留有關(guān)，手術(shù)時將病灶完整切除是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。術(shù)中需根據(jù)病灶的位置、大小、與原切口位置關(guān)系、累及范圍等選擇合適的切口。術(shù)中使用原手術(shù)切口，不會產(chǎn)生新的瘢痕，有利于腹壁美觀。但若病灶距離原手術(shù)切口較遠，亦可選擇病灶中央上方的切口。切口長度需略大于病灶直徑，以便于清晰暴露和徹底切除病灶。切除病灶時采用電刀，沿著至少距離病灶外側(cè)1 cm 的正常組織完整切除，可減少出血及術(shù)后復(fù)發(fā)。

術(shù)中病灶定位技術(shù)可以輔助醫(yī)生做出更準(zhǔn)確的決策，從而降低手術(shù)切緣陽性率，減少AWE 復(fù)發(fā)率。Leon 等[20]的病例報告通過腹腔鏡光源透照進行病灶的定位，術(shù)后6 個月隨訪未見復(fù)發(fā)。熒光成像技術(shù)可實時獲取手術(shù)過程中淋巴、血管和病灶等信息，有助于發(fā)現(xiàn)白光條件下無法識別的微小病灶，可精準(zhǔn)定位病灶部位和邊界。有研究將吲哚菁綠熒光顯影技術(shù)應(yīng)用于AWE 病灶的術(shù)中定位，5 例患者可見AWE 的吲哚菁綠熒光，并且未發(fā)現(xiàn)與使用吲哚菁綠相關(guān)的不良反應(yīng)，手術(shù)切緣均經(jīng)術(shù)后病理檢查證實子宮內(nèi)膜異位癥陰性。這初步說明吲哚菁綠熒光顯影的可行性、有效性和安全性，但由于樣本量較?。▋H7 例），仍需要進一步研究證明[21]。靶向分子成像探針可特異性靶向定位病灶組織中的受體或分子，除了可視化常規(guī)解剖結(jié)構(gòu)外，還可提供病灶分子信息，即可視化病灶組織中過度表達的特異性分子靶標(biāo)，實現(xiàn)分子、細胞層面的病灶邊界界定，精準(zhǔn)指導(dǎo)術(shù)中病灶切除[22]。近年來，貝伐單抗-IRDye800CW 熒光探針可特異性標(biāo)記有血管形成的病灶，在術(shù)中靶向病灶，從而進行精準(zhǔn)定位，已應(yīng)用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床試驗[23]，這為將來精準(zhǔn)切除AWE 病灶提供了更多的可能性。

腹壁病灶完整切除后，腹壁筋膜缺損較大的患者需進行缺損修復(fù)及腹壁重建，可采用聚丙烯網(wǎng)片或脫細胞真皮生物補片修補加固腹壁，預(yù)防術(shù)后腹壁疝的發(fā)生[19]。邱毓琪等[24]報告1 例AWE 病灶侵犯腹壁肌肉、腹膜和恥骨聯(lián)合的患者，在多學(xué)科團隊的協(xié)作下利用無張力疝修補技術(shù)及術(shù)后加壓包扎進行治療，患者術(shù)后恢復(fù)良好，無并發(fā)癥。既往筆者團隊報道1 例AWE 病灶侵及膀胱及恥骨聯(lián)合骨膜的患者，術(shù)中腹壁肌肉及筋膜缺損可達9 cm×8 cm×6 cm，采用左股前外側(cè)肌皮瓣自體重建腹壁缺損，術(shù)后患者恢復(fù)良好[25]。由于AWE 病灶的部位、侵襲范圍等存在差異，婦科醫(yī)生需要對患者進行個體化治療，爭取達到“精準(zhǔn)外科治療”。

4.2 腹腔鏡手術(shù)治療黃艷等[26]回顧性分析了腹腔鏡手術(shù)治療AWE 的2 例患者資料，2 例患者AWE病灶位于腹直肌內(nèi)（位于肌層，未侵犯筋膜層），大小約為3 cm×2 cm×1 cm 及2 cm×1 cm×1 cm，腹腔鏡下完整切除后，患者疼痛完全緩解，并且在術(shù)后6 個月的隨訪中未見復(fù)發(fā)。對于可能存在腹腔粘連的患者，腹腔鏡直視下分離粘連能夠減少腸管損傷的風(fēng)險；對于合并盆腔子宮內(nèi)膜異位癥的患者，腹腔鏡可同時處理盆腔異位病灶；除此之外，腹腔鏡下進行補片放置或疝修補可縮短手術(shù)時間，減少補片及切口感染風(fēng)險。然而，由于切除腹壁病灶時，腹腔鏡器械受到腹壁的限制，導(dǎo)致手術(shù)難度增加；另外，腹腔鏡手術(shù)也有一定風(fēng)險，如穿刺損傷、皮下氣腫和皮下血腫等。腹腔鏡下切除子宮內(nèi)膜異位癥病灶是可行的，但其適應(yīng)證和禁忌證仍須進一步探討。

如今微創(chuàng)技術(shù)的優(yōu)勢帶來了全新的手術(shù)視角與操作流程，同時也帶來了新的困擾。對于AWE 患者，腹腔鏡手術(shù)和開放性手術(shù)均是治療手段，各有其適應(yīng)證和優(yōu)缺點，應(yīng)追求在完整切除病灶的基礎(chǔ)上減少手術(shù)創(chuàng)傷，避免為了腹腔鏡而腹腔鏡。

4.3 藥物治療藥物控制子宮內(nèi)膜異位癥效果明顯，常用方法包括假孕療法及假絕經(jīng)療法，常用藥物包括地諾孕素、促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone analogue，GnRHa）、口服避孕藥、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋節(jié)育系統(tǒng)和達那唑等。然而既往研究多提示藥物治療AWE 效果不理想，這可能是因為病灶被結(jié)締組織包圍，藥物難滲透進入病灶所致。因此，對于單純AWE 患者，如手術(shù)能完整切除病灶，并不需要使用藥物進行長期管理。而當(dāng)AWE 合并盆腔子宮內(nèi)膜異位癥、有手術(shù)禁忌證、術(shù)后病理提示病灶切緣陽性或病灶較大不能完整切除時，可予藥物長期管理。

4.4 高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）HIFU 作為一種非侵入性的治療方法，既往廣泛應(yīng)用于實體腫瘤的治療[27]。HIFU治療是將高強度超聲能量聚焦作用于生物組織，產(chǎn)生瞬態(tài)的高溫，使該處的組織凝固性壞死，而周圍組織極少或不受損傷，以達到治療效果[28]。近年來，有研究將HIFU 應(yīng)用于AWE 的治療中，初步驗證了其有效性及安全性[29]。在HIFU 與傳統(tǒng)手術(shù)切除比較的研究中，兩者的臨床有效率及復(fù)發(fā)率無明顯差異，HIFU 的住院時間明顯縮短；HIFU 組的并發(fā)癥包括皮膚灼傷及胃腸道損傷，手術(shù)組的并發(fā)癥主要包括術(shù)后發(fā)熱、切口感染及泌尿系統(tǒng)感染等[30-31]。HIFU 治療相關(guān)的并發(fā)癥多與病灶較深靠近腹膜或病灶接近皮膚相關(guān)，因此在使用HIFU 治療前需對病灶進行準(zhǔn)確定位，減少并發(fā)癥的發(fā)生率。

與手術(shù)治療相比，HIFU 具有無創(chuàng)、無出血、無需麻醉等優(yōu)勢。然而，HIFU 無法獲取病理標(biāo)本、病灶定位困難且不適用于皮下型、腹膜型AWE。目前，仍需大樣本研究規(guī)范HIFU 在AWE 中的治療，同時需要前瞻性對照試驗進一步與開放性手術(shù)治療進行比較。

5 結(jié)語

AWE 是一種少見的特殊類型的子宮內(nèi)膜異位癥，隨著其發(fā)病率的升高，越來越多的婦科及外科醫(yī)生開始重視AWE 的診斷和治療。綜合國內(nèi)外對AWE 的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在明確AWE 的診斷后積極的手術(shù)治療是大多數(shù)醫(yī)生的選擇。結(jié)合我國AWE診治現(xiàn)狀，傳統(tǒng)開放性手術(shù)仍是其主流的治療手段，但隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)、HIFU 等新技術(shù)亦得到廣泛應(yīng)用。目前對AWE 尚缺少詳細的臨床指南，仍需進一步擴大研究，更全面地探究不同治療方式的治療效果，以此補充AWE 的診斷及治療措施。同時，?？漆t(yī)生應(yīng)該結(jié)合臨床經(jīng)驗，在明確診斷的同時，制定個體化治療方案。在遇到難以處理的大范圍AWE 時，在盡可能地清除病灶的同時可考慮輔以藥物治療，并且應(yīng)注重多學(xué)科的協(xié)作，以期為患者提供最佳的治療方式。