胎兒顱內(nèi)出血的研究進(jìn)展

馬帥，徐影，王敏，李杰

顱內(nèi)出血是早產(chǎn)兒常見的并發(fā)癥，但在胎兒期罕見。部分胎兒顱內(nèi)出血（fetal intracranial hemorrhage，F(xiàn)ICH）病例病情呈急性發(fā)展，短時(shí)間內(nèi)胎兒可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，嚴(yán)重者可迅速胎死宮內(nèi)[1]。目前尚無診斷FICH 的金標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)前超聲、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）因操作簡(jiǎn)便、無創(chuàng)和重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床，兩者聯(lián)合可提高FICH 的檢出率和準(zhǔn)確率。多數(shù)孕婦因懼怕顱內(nèi)出血對(duì)胎兒產(chǎn)生不良影響而選擇終止妊娠，但并非所有顱內(nèi)出血胎兒都出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)FICH 的重視，早期識(shí)別高危因素，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和診斷FICH 并進(jìn)行臨床早期干預(yù)和預(yù)后評(píng)估，避免病情進(jìn)一步發(fā)展，對(duì)改善胎兒結(jié)局具有重要意義[2]。現(xiàn)就FICH 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 FICH 的流行病學(xué)表現(xiàn)

FICH 即胎兒腦卒中，是指妊娠14 周至分娩期間所發(fā)生的胎兒顱腦損傷事件[3]，臨床上較為罕見，發(fā)病率約為0.5/1 000～1/1 000[4]。僅約40%的胎兒可明確相應(yīng)發(fā)病因素，部分胎兒為自發(fā)性顱內(nèi)出血[5]。部分胎兒病情較重，且發(fā)展迅速，可影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，嚴(yán)重時(shí)危及胎兒生命。FICH 根據(jù)出血部位分為腦室周圍-腦室內(nèi)出血（periventricular-intraventricular hemorrhage，PVH-IVH）、小腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和硬腦膜下出血。FICH 按出血起源分為生發(fā)基質(zhì)出血（germinal matrix hemorrhage，GMH）和非GMH，非GMH 包括小腦、腦實(shí)質(zhì)、脈絡(luò)叢、蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜下出血。出血的發(fā)生部位和嚴(yán)重程度與胎兒的預(yù)后密切相關(guān)。胎兒出生后可出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、視力受損、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作和腦癱等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[4]，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡。因FICH 多發(fā)于妊娠中晚期，此時(shí)是胎兒腦部、脊髓等重要神經(jīng)部位迅速發(fā)育時(shí)期，該病的發(fā)生將會(huì)影響胎兒多項(xiàng)功能的發(fā)育，因此大部分孕婦選擇終止妊娠。

2 FICH 的發(fā)病機(jī)制及病因

FICH 的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)有研究認(rèn)為大量胚胎細(xì)胞覆蓋在尾狀核形成的胚胎生發(fā)基質(zhì)是發(fā)生FICH 的重要生理基礎(chǔ)[6]。生發(fā)基質(zhì)是一個(gè)缺乏結(jié)締組織支持的毛細(xì)血管床，血管密集，管腔區(qū)域較大。胎兒生發(fā)層與室管膜下血管交通網(wǎng)結(jié)構(gòu)一般在妊娠20 周后形成，此處血腦屏障發(fā)育不完善，對(duì)缺氧、酸中毒、感染以及高碳酸血癥等非常敏感。生發(fā)基質(zhì)區(qū)的血管極易發(fā)生壞死破裂，引起室管膜下出血，導(dǎo)致GMH 的發(fā)生，進(jìn)而形成腦室內(nèi)出血或腦室周圍出血[7]。凝血功能障礙及顱內(nèi)血管的自我調(diào)節(jié)功能異常也與FICH 的發(fā)生有關(guān)[8]。胎齡小、體質(zhì)量指數(shù)越低的胎兒的腦部結(jié)構(gòu)發(fā)育不成熟，凝血功能較差，且血管脆性較大，自我調(diào)節(jié)能力較弱，F(xiàn)ICH 的發(fā)生概率較高。有學(xué)者指出產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用能促進(jìn)胚胎生發(fā)基質(zhì)的成熟，從而增加血管的穩(wěn)定性[9]。研究認(rèn)為大腦半球外周和尾側(cè)的血管破裂常會(huì)引起胎兒小腦出血，原因可能是胎兒循環(huán)系統(tǒng)和血管結(jié)構(gòu)的建立尚不穩(wěn)定[10]。

FICH 的病因主要涉及母體、胎兒及妊娠3 個(gè)方面：①孕婦自身疾病，如服用過抗凝藥物[11]、抗癲癇藥物[12]、發(fā)熱驚厥、血管性血友病、同種免疫性血小板減少癥[13]和維生素K 缺乏[14]等；②胎兒相關(guān)疾病，如嚴(yán)重缺氧、胎兒生長(zhǎng)受限[15]、雙胎妊娠之一胎死宮內(nèi)、顱內(nèi)腫瘤、先天性感染[16]、雙胎輸血綜合征、血管畸形和先天性凝血障礙等；③妊娠期發(fā)生的疾病，如妊娠期腹部創(chuàng)傷[17]、子癇前期、妊娠期糖尿病酮癥酸中毒、胎盤早剝、妊娠期膽汁淤積和病毒感染等。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)COL4A1[18]和GATA1[19]基因突變也與FICH的發(fā)生有關(guān)。小腦出血預(yù)后較差，多數(shù)胎死宮內(nèi)或需要終止妊娠，即使患兒幸存，遠(yuǎn)期也存在發(fā)育落后及神經(jīng)系統(tǒng)損害等不良預(yù)后。FICH 大多數(shù)為自發(fā)性出血，超過50%以上無明確病因。因此，臨床上早期明確FICH 的危險(xiǎn)因素，及時(shí)進(jìn)行產(chǎn)前咨詢、產(chǎn)前治療及臨床干預(yù)具有重要意義。

3 FICH 的分級(jí)及臨床表現(xiàn)

FICH 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是由Ghi 等[20]參考新生兒顱內(nèi)出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)制定的：FICHⅠ級(jí)，GMH 或單純腦室內(nèi)出血，范圍局限于室管膜區(qū)；FICHⅡ級(jí)，腦室內(nèi)出血小于一側(cè)側(cè)腦室的50%，不伴腦室擴(kuò)張或側(cè)腦室后角擴(kuò)張＜15 mm；FICHⅢ級(jí)，腦室內(nèi)出血大于一側(cè)側(cè)腦室的50%，或雙側(cè)腦室受累，腦室寬度≥15 mm；FICH Ⅳ級(jí)：在Ⅲ級(jí)的基礎(chǔ)上出現(xiàn)腦室周圍實(shí)質(zhì)大范圍出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血。將Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)稱為低級(jí)別FICH；Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)稱為高級(jí)別FICH。研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)FICH 患者死亡率為0，輕微神經(jīng)功能障礙少見；Ⅲ級(jí)FICH 死亡率約5%，但神經(jīng)功能障礙發(fā)生率增加；Ⅳ級(jí)FICH 死亡率約16.6%，60%的胎兒伴有嚴(yán)重神經(jīng)后遺癥，如永久性神經(jīng)損傷和中重度發(fā)育遲緩等[4]。

FICH 多于妊娠29 周后被發(fā)現(xiàn)[21]，因此妊娠中晚期的超聲檢查至關(guān)重要。臨床表現(xiàn)依據(jù)出血部位及病情進(jìn)展表現(xiàn)出個(gè)體差異，PVH-IVH 是最常見的類型。胎兒臨床表現(xiàn)無特異性，臨床上以顱內(nèi)少量出血多見，發(fā)病時(shí)孕婦常無明顯臨床特征，產(chǎn)前超聲檢查可偶然發(fā)現(xiàn)，易漏診。抽搐是早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的臨床癥狀之一。發(fā)生抽搐的患兒，可考慮顱內(nèi)出血可能。出血較少時(shí)，出血灶可分解并完全吸收，胎兒無出生缺陷；出血多時(shí)，胎兒可能死亡，即使存活多數(shù)也表現(xiàn)出神經(jīng)功能發(fā)育異常。與非GMH 相比，GMH較為常見，且發(fā)病孕周晚，預(yù)后相對(duì)更好。臨床上對(duì)于FICH 的確切發(fā)病時(shí)間常常很難判斷，可采用MRI 檢查根據(jù)血腫演變過程大致推測(cè)出血事件發(fā)生時(shí)間。

4 FICH 的診斷

目前產(chǎn)前診斷FICH 尚無金標(biāo)準(zhǔn)，首選檢查手段是超聲檢查，對(duì)于超聲檢查切面顯示困難者，可選擇MRI 作為補(bǔ)充檢查[22]。超聲和MRI 在FICH 診斷中各有優(yōu)劣，產(chǎn)前超聲聯(lián)合MRI 可提高診斷FICH的敏感度和陰性預(yù)測(cè)值。超聲檢查的優(yōu)勢(shì)為安全、便捷、經(jīng)濟(jì)及動(dòng)態(tài)成像等，高回聲多見于新鮮出血者，無回聲多見于出血1 個(gè)月后出血灶完全液化者，高回聲與低回聲混合者以出血后1～2 周最為多見。超聲無法顯示FICH 的血流信號(hào)，而且易受胎兒顱骨回聲、多胎、孕婦肥胖及胎頭位置過低等因素影響，導(dǎo)致誤診和漏診率較高。MRI 可全面反映顱內(nèi)出血灶的分布情況，減少對(duì)重要出血部位的遺漏，對(duì)多部位FICH 的檢出率較高，有助于更加全面地評(píng)估顱內(nèi)出血情況，對(duì)預(yù)后評(píng)估有重要作用[23]。MRI 同樣可以顯示腦內(nèi)結(jié)構(gòu)發(fā)育情況及顱內(nèi)其他病變，可精準(zhǔn)定位出血位置、范圍并進(jìn)行臨床分級(jí)，通過不同的信號(hào)強(qiáng)度來反映血腫的演變過程：Ⅰ級(jí)，超急性期（出血后24 h 之內(nèi)），T1 加權(quán)成像（T1-weighted imaging，T1WI）低或等信號(hào)，T2WI 呈高信號(hào)。Ⅱ級(jí)，急性期（出血后1～3 d），T1WI 呈低信號(hào)，T2WI 為低或極低信號(hào)。Ⅲ級(jí)，亞急性早期（出血后3～7 d），T1WI 呈高信號(hào)，T2WI 呈低信號(hào)；亞急性晚期（出血后7 d 至1 個(gè)月），T1WI、T2WI 均呈高信號(hào)。Ⅳ級(jí)，慢性期（出血1 個(gè)月以后），T1WI、T2WI 均呈低信號(hào)。但MRI 受限于胎動(dòng)影響，無法檢測(cè)出病變部位血流情況，且費(fèi)用較高。超聲斷層成像（tomographic ultrasound imaging，TUI）、MRI 彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）和神經(jīng)系統(tǒng)超聲等是近年研究熱點(diǎn)，在FICH 的檢測(cè)中表現(xiàn)出各自獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，是極具臨床應(yīng)用潛力的成像技術(shù)，但仍需進(jìn)一步研究推廣[24]。綜上，明確FICH 患者的影像學(xué)特征并進(jìn)行預(yù)后隨訪，對(duì)漏診誤診病例進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和分析意義重大。

5 FICH 的鑒別診斷

FICH 需與胎兒顱內(nèi)腫瘤、Galen 靜脈瘤、顱內(nèi)脂肪瘤、蛛網(wǎng)膜囊腫和胎兒顱內(nèi)鈣化等相鑒別。①胎兒顱內(nèi)腫瘤：腫物的影像學(xué)回聲不會(huì)隨時(shí)間推移而變化，僅表現(xiàn)為逐漸增大，并可顯示豐富血流。②Galen靜脈瘤，多與某些血管畸形合并存在，且病變局限于血管內(nèi)，血流豐富[25]，可通過超聲與MRI 鑒別。③顱內(nèi)脂肪瘤，好發(fā)于半球間裂，胼胝體的發(fā)育常受其影響，影像學(xué)表現(xiàn)為高回聲，伴有微細(xì)血流信號(hào)[26]。④蛛網(wǎng)膜囊腫，為先天出現(xiàn)的由被膜包裹的腦脊液樣液體的囊腫，常位于大腦表面、腦裂池，不會(huì)涉及腦實(shí)質(zhì)，形態(tài)規(guī)則，邊界清楚，MRI 呈腦脊液樣信號(hào)，伴有神經(jīng)系統(tǒng)其他結(jié)構(gòu)畸形，合并染色體異常、梗阻性腦積水等[10]。⑤胎兒顱內(nèi)鈣化，多與顱內(nèi)感染有關(guān)，較少見，MRI 表現(xiàn)為T1WI 高信號(hào)，可結(jié)合血清學(xué)檢查鑒別。因此，產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)胎兒顱內(nèi)異常回聲時(shí)，不應(yīng)局限于FICH 的診斷，應(yīng)全面動(dòng)態(tài)掃查，仔細(xì)觀察病灶及其周圍結(jié)構(gòu)，注意有無細(xì)微血流，鑒別是否存在顱內(nèi)腫瘤及顱內(nèi)其他異常。

6 FICH 的預(yù)后

FICH 可導(dǎo)致胎兒不良妊娠結(jié)局和出生后近遠(yuǎn)期神經(jīng)功能障礙，其預(yù)后與基礎(chǔ)病因、出血部位、分級(jí)及是否合并顱內(nèi)異常有關(guān)，可干擾胎兒整體的生長(zhǎng)發(fā)育[27]。小腦在認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)及行為功能中發(fā)揮重要作用，發(fā)生于胎兒小腦部位的出血預(yù)后更差[28]。FICH分級(jí)越高，預(yù)后越差[4]。胎兒大腦內(nèi)富含神經(jīng)干細(xì)胞，可進(jìn)行組織的自我再生和修復(fù)。因此當(dāng)損傷較輕時(shí)，該區(qū)域的神經(jīng)功能可重建；而損傷相對(duì)嚴(yán)重時(shí)，則會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，進(jìn)而出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，嚴(yán)重者胎死宮內(nèi)。

7 FICH 的產(chǎn)前咨詢

臨床上常見到超聲報(bào)告胎兒側(cè)腦室增寬（fetal ventriculomegaly，VM）的情況，這是產(chǎn)前超聲最常見的胎兒顱內(nèi)異常表現(xiàn)之一[29]。當(dāng)側(cè)腦室寬度≥10 mm，則診斷為VM。VM 病因多樣，在產(chǎn)前診斷與處理上具有復(fù)雜性。部分FICH 患者超聲檢查僅診斷為單純性VM，未能及時(shí)確診，進(jìn)而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。超聲對(duì)胎兒側(cè)腦室陳舊性微量出血的檢出率基本為0，僅通過超聲診斷胎兒為單純性VM 可能會(huì)低估胎兒顱腦損傷程度。而產(chǎn)前MRI 檢查卻可以發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室內(nèi)的陳舊性顱內(nèi)微小出血灶[30]，對(duì)超聲無法明確是否存在顱內(nèi)出血的患者建議進(jìn)行胎兒頭部MRI 檢查。但臨床上產(chǎn)前胎兒MRI 的費(fèi)用偏高及胎兒動(dòng)態(tài)成像質(zhì)量較差，使其普及程度受限。由于VM 病因不同，預(yù)后差異較大，臨床醫(yī)生應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注此類患者，需要結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析和多學(xué)科會(huì)診，制定個(gè)體化方案。

出生后FICH 患兒的生命質(zhì)量遠(yuǎn)差于正常兒童，生理功能、社交功能和情感功能均有不同程度受損，不僅影響其生存質(zhì)量，還導(dǎo)致嚴(yán)重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)FICH 胎兒極少出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，與患者及家屬說明后，可選擇繼續(xù)妊娠；Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)FICH 胎兒神經(jīng)功能障礙發(fā)生率增加，應(yīng)與患者及家屬充分說明及協(xié)商后，決定是否繼續(xù)妊娠。但目前尚無明確治療方案和指南規(guī)范。因此，有效預(yù)防FICH 發(fā)生成為圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)重要的研究方向：①加強(qiáng)孕期保健，密切監(jiān)測(cè)孕婦凝血功能，做好產(chǎn)前檢查和胎兒監(jiān)護(hù)；②關(guān)注產(chǎn)前危險(xiǎn)因素，給予有效指導(dǎo)和干預(yù)，預(yù)防顱內(nèi)出血引起的胎兒窘迫和新生兒窒息；③加強(qiáng)產(chǎn)科、兒科和影像醫(yī)學(xué)科等多學(xué)科協(xié)助，提高FICH 診斷準(zhǔn)確率，并給予恰當(dāng)處理，規(guī)范診治。臨床上要重視FICH 患兒的出院后規(guī)范隨訪，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，關(guān)注生理及心理健康，切實(shí)提高患兒的生命質(zhì)量。

8 結(jié)語

隨著我國醫(yī)療水平的整體提升、產(chǎn)前診斷技術(shù)的提高和胎兒醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展，新生兒救治水平雖有提高，但FICH 患兒的病殘率卻未見明顯下降。多數(shù)醫(yī)療中心常規(guī)胎兒結(jié)構(gòu)篩查在妊娠24 周左右完成，而FICH 多在妊娠中晚期發(fā)現(xiàn)。對(duì)有潛在高危因素的孕婦，即使前期結(jié)構(gòu)篩查無異常表現(xiàn)，也應(yīng)在妊娠中晚期再次進(jìn)行詳細(xì)的影像學(xué)檢查。FICH 無明顯臨床表現(xiàn)，超聲檢查聯(lián)合MRI 有助于更好、盡早地發(fā)現(xiàn)FICH，提高臨床診斷率的同時(shí)還能更好地評(píng)估預(yù)后，對(duì)改善家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)有重要意義。未來還需整合資源進(jìn)行大樣本、多中心研究，進(jìn)一步探索FICH 的病因、加強(qiáng)對(duì)患兒的長(zhǎng)期隨訪及全面評(píng)估預(yù)后，為臨床診治提供更多證據(jù)支持。