急性高原低氧對人體認知功能的影響研究進展

許帥，張昊鵬，董海龍

1空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學科，陜西 西安 710032

高原地區(qū)隨著海拔的升高，大氣壓和氧分壓逐漸下降，形成高原獨特的低壓低氧環(huán)境。暴露于海拔3000 m 以上數(shù)小時便會對機體的生理和心理產(chǎn)生顯著影響，嚴重時可能引發(fā)急性高原病、高原肺水腫和高原腦水腫等而危及生命[1-2]。大腦暴露于低壓低氧環(huán)境下會出現(xiàn)腦部代謝功能障礙、血管調(diào)節(jié)失常等，從而損傷神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的完整性和正常功能，其中海馬對缺氧最為敏感[3]，海馬受損后會影響人體的記憶力、注意力等多種認知功能[4-5]。認知功能作為人體大腦的重要功能之一，在日常生活和任務執(zhí)行中具有至關(guān)重要的作用，故高原低氧對認知功能影響的研究受到越來越多的關(guān)注。本文就近年來關(guān)于高原低氧對大腦生理功能的影響、急性高原低氧對不同類型認知功能的損害特點以及低氧習服策略的研究進展進行總結(jié)，以期更清晰地認識急性高原低氧與認知功能改變的關(guān)系，更好地保障急進高原和入藏人群的健康安全。

1 高原低氧對大腦生理功能的影響

大腦是機體能量的主要消耗器官，對氧氣高度敏感，其正常的生理功能是產(chǎn)生認知的基礎，因此當暴露于高原低氧環(huán)境時，大腦的學習、記憶等高級認知功能很容易受到損害[6]。模擬高原環(huán)境的低壓低氧艙的使用為低氧動物模型的建立及相關(guān)機制研究提供了便捷條件，促進了相關(guān)研究的發(fā)展。

當機體處于急性缺氧狀態(tài)時，大腦中的葡萄糖無氧糖酵解增加，腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)生成減少，在5 min內(nèi)便會導致腦內(nèi)腺苷水平迅速升高，激活的腺苷A1受體可抑制海馬突觸傳遞[7]，激活的腺苷A2受體則可通過激活小膠質(zhì)細胞誘導神經(jīng)炎癥的發(fā)生[8]；無氧酵解產(chǎn)生的大量丙酮酸導致乳酸生成增多，不僅可直接造成組織酸中毒和神經(jīng)元損傷，還可促進活性氧(reactive oxygen species，ROS)的生成[9]。與此同時，由于缺氧阻斷氧化磷酸化而產(chǎn)生的過量超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基、一氧化氮等[10]共同導致了體內(nèi)氧自由基的增加，在生理情況下，氧自由基的生成與清除非常緩慢，并處于動態(tài)平衡狀態(tài)，但在低氧環(huán)境中，谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶數(shù)量減少[11]，可導致體內(nèi)自由基清除不足，從而引起細胞氧化應激反應。有研究發(fā)現(xiàn)，當機體暴露于低氧環(huán)境時，腫瘤壞死因子-α 等炎性因子分泌增多，在損害淋巴細胞和中性粒細胞的同時，會加重氧化應激反應[12]。大腦作為高耗氧器官，脂質(zhì)含量豐富，相對缺乏抗氧化酶，對氧自由基的損害更為敏感。過量的一氧化氮、ROS和自由基等可抑制Na+-K+-ATP酶的活性，誘導離子梯度和細胞膜去極化，通過鈣泵、Na+/Ca2+交換體、電壓依賴性Ca2+通道等導致Ca2+內(nèi)流增加，當超出細胞的自主調(diào)節(jié)范圍后即出現(xiàn)細胞內(nèi)鈣過載[13]，進而通過激活一氧化氮合酶、Ca2+敏感蛋白酶及損傷線粒體而導致神經(jīng)細胞凋亡[14]。谷氨酸是神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的興奮性氨基酸，低氧導致抑制性突觸的抑制作用增強，細胞膜的興奮性增加而發(fā)生去極化，進而造成大量興奮性氨基酸釋放入突觸間隙；谷氨酸的大量合成和釋放不僅可競爭性抑制胱氨酸在突觸前膜的攝取，導致谷胱甘肽等抗氧化物質(zhì)生成減少，還可通過過度激活N-甲基-D-天冬氨酸受體引起Ca2+內(nèi)流而介導神經(jīng)損傷[15]，造成突觸可塑性受損[16]，最終導致認知缺陷等。

急性低氧環(huán)境可通過氧自由基毒性、鈣穩(wěn)態(tài)紊亂、線粒體功能障礙、谷氨酸釋放增加等多種機制導致突觸可塑性降低和特定神經(jīng)元死亡，從而造成認知功能障礙。然而低氧也可誘導機體產(chǎn)生積極的適應性改變，例如，通過過度表達腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子以及降低促凋亡和促炎性基因的表達，從而增強神經(jīng)元群體對缺氧的耐受性等[17]。盡管低氧對大腦生理功能影響的機制尚無定論，但隨著研究從整體水平逐步發(fā)展到細胞、亞細胞及分子水平，人們對其的理解也逐漸清晰，這對認識、治療及預防由此引發(fā)的認知功能障礙具有重要意義。

2 急性高原低氧對認知功能的損害特點

在高原相關(guān)研究中，研究者通過不同的認知評估任務來分析認知功能受損的類型，主要包括注意力、記憶力、執(zhí)行功能和信息處理功能的損害等。

2.1 對注意力的損害特點 注意力是指心理活動或意識對一定對象的指向與集中，具有選擇、維持、整合和調(diào)節(jié)的功能，是人們獲得知識、掌握技能、完成操作的重要心理品質(zhì)，也是信息加工及其他心理活動的基礎。注意力障礙會導致決策判斷失誤、環(huán)境感知錯誤以及注意力渙散，對登山探險、高原任務執(zhí)行等產(chǎn)生不利影響。

Griva 等[18]對198 名徒步前往珠穆朗瑪峰大本營(5300 m)的健康志愿者進行連線測驗、斯楚普測驗等多種認知測試，并在海平面設置同步測試的對照組，在控制學習效應后發(fā)現(xiàn)，志愿者抵達5300 m 后出現(xiàn)注意力等認知功能的下降。Limmer 等[19]對登山者攀登不同海拔高度前后認知功能的改變進行研究，發(fā)現(xiàn)登山者暴露于5800 m高原后會出現(xiàn)注意力受損，但在3800 m 時注意力則無明顯變化，該結(jié)果與既往研究中高海拔暴露可導致認知功能障礙[20]、但中等海拔暴露不會顯著影響認知功能的結(jié)果一致[21]。但一項認知測試研究未發(fā)現(xiàn)32名登山者攀登至7500 m后發(fā)生明顯的認知功能改變[22]，這可能與機體在缺氧條件下的自適應機制有關(guān)。Pun等[5]基于天文臺人員獨特的工作模式研究了急性、亞急性和重復暴露于高海拔地區(qū)后的認知功能變化，結(jié)果顯示：(1)急性暴露于高海拔地區(qū)后出現(xiàn)注意力受損，但經(jīng)過6 d適應后有所改善；(2)急性暴露會降低機體的精神運動警覺性，然而適應后會對重復暴露的認知損傷產(chǎn)生一定防護作用。

考慮到高原實地研究的實施難度大、混雜因素多，低壓低氧艙憑借其便捷可控等優(yōu)勢逐漸興起。de Aquino Lemos 等[23]將10 名男性受試者置于模擬4500 m 海拔高度的常壓低氧艙內(nèi)24 h，并在暴露前后分別進行數(shù)字跨度測試等認知測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受試者的注意力和心理控制得分等出現(xiàn)明顯下降。另有研究發(fā)現(xiàn)，受試者暴露于模擬2438 m 或3658 m海拔高度30 min 后，包括注意力在內(nèi)的復雜認知能力并未出現(xiàn)明顯損傷[24]，分析原因可能為模擬的海拔高度過低、暴露時間過短等。由此可見，無論是高原實地研究還是模擬研究，急性暴露于高海拔均可降低受試者的注意力，而中等海拔對注意力的影響較弱，同時隨著暴露時間的延長，受損的注意力會逐步改善。

2.2 對記憶力的損害特點 記憶力是指記住事情發(fā)生過程或事物所存在形象的能力，是認知功能的重要組成部分，在生活、學習、工作等活動中具有重要作用。記憶力在急性高原低氧環(huán)境下的損害有以下特點：(1)對高海拔敏感，易受損。有研究報道，健康成年受試者急性暴露于6096 m 海拔15 min 后，會出現(xiàn)學習和記憶功能損害，包括記憶的編碼、檢索和保留能力受損等[25]；Lefferts 等[26]跟蹤18名受試者攀登至5160 m 高峰的過程發(fā)現(xiàn)，工作記憶準確性在4240 m 以上時開始出現(xiàn)下降，這與在4000 m以下認知功能可能不會明顯受損的觀點一致[27]，但注意力等認知功能未受到顯著影響，表明工作記憶等高級認知過程可能對高海拔更為敏感。(2)記憶力的不同方面受低氧損害的程度不同。Turner 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，急性低氧暴露嚴重損傷認知和學習任務，特別是復合記憶(-30%)、語言記憶(-34%)及視覺記憶(-23%)。(3)隨著海拔高度增加、缺氧程度加重，受試者會表現(xiàn)出不同程度的記憶損害，從記憶力下降直至記憶力完全喪失，主要影響短時記憶，一般不影響長時記憶。(4)種族可能是低氧暴露后記憶力功能恢復的影響因素。一項比較印度士兵和吉爾吉斯斯坦士兵暴露于4111 m 高原后認知功能變化的研究發(fā)現(xiàn)，暴露后第1 天，雙方的圖形記憶、空間記憶功能等均出現(xiàn)明顯受損，然而印度士兵在停留7 d后記憶功能基本恢復至平原水平，但吉爾吉斯斯坦士兵則經(jīng)歷了21 d的適應期[29]。(5)兒童的記憶力同樣受高原低氧環(huán)境的影響。Rimoldi 等[30]開展了一項兒童暴露于3450 m 海拔24 h 后記憶力變化的研究，發(fā)現(xiàn)受試兒童的語言短期記憶力和長期情景記憶力均受損。值得注意的是，在高海拔情景記憶任務中，兒童在語義線索的提示下仍然不能喚起記憶，表明兒童的記憶力受損主要是由于初級編碼障礙，且在兒童中參與情景記憶的海馬結(jié)構(gòu)對缺氧更為敏感[31]。(6)低氧艙模擬研究得到與實地研究相同的結(jié)論。當急性暴露于6000 m 低壓低氧模擬艙15 min 后，飛機機組受試者即出現(xiàn)學習和記憶功能障礙，主要表現(xiàn)為記憶編碼、保留和檢索缺陷等[25]；健康受試者暴露于模擬海拔4500 m 的低氧艙24 h 后同樣出現(xiàn)工作記憶、注意力及執(zhí)行功能的全面下降[23]。

以上關(guān)于高原低氧對記憶力影響的研究提示，暴露于高海拔低氧環(huán)境短時間內(nèi)即產(chǎn)生了記憶力損傷，然而記憶力的不同方面對于低氧的敏感性不同，成人與兒童的記憶力受損機制存在差異，不同種族對于低氧的敏感性及習服過程也各有特點，這仍需通過進一步的研究進行細化與明確。

2.3 對執(zhí)行功能的損害特點 執(zhí)行功能是指在完成復雜認知任務的過程中，對其他認知活動進行有意識控制和調(diào)節(jié)的高級認知過程，良好的執(zhí)行功能有助于人們更好地進行計劃、推理、判斷以及做出決定。

Ray 等[29]對40 名成年士兵進行高原低氧對于認知功能損害的研究，發(fā)現(xiàn)暴露于4111 m 海拔7 d 內(nèi)，受試士兵均出現(xiàn)了明顯的執(zhí)行功能下降。這一結(jié)論同樣適用于兒童[30]。在模擬研究中，Chroboczek等[32]通過使用常壓低氧空氣發(fā)生器控制吸入氣氧濃度(fractional concentration of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)來模擬不同海拔高度，利用斯楚普測驗檢測執(zhí)行功能，結(jié)果顯示，在FiO2=13%的條件下呼吸30 min 后，受試者出現(xiàn)了執(zhí)行功能下降，此結(jié)果也在同類模擬試驗中得到了驗證[28]；Komiyama等[33]則從運動對執(zhí)行功能影響的角度出發(fā)，使受試者分別在低氧環(huán)境(FiO2=15%)中維持靜息狀態(tài)及運動狀態(tài)，之后在第5、23分鐘對兩組受試者進行執(zhí)行功能測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運動時間對執(zhí)行功能具有明顯的增益效果。

Pun 等[34]進行的不同海拔高度對執(zhí)行功能影響的實地研究未觀察到急性暴露于5050 m 與2900 m的受試者在執(zhí)行功能等方面存在差異，然而在試驗設計相似的低壓低氧艙模擬研究中，暴露于7620 m 模擬高度的受試者相較于暴露于5334 m 的受試者執(zhí)行功能出現(xiàn)了明顯下降[35]，分析原因可能是由于實地研究的受試者均有多年的高空工作經(jīng)驗、大多接受過高等教育且比較的海拔高度較低。另外，該項研究還發(fā)現(xiàn)，受試者暴露于5050 m 時的認知表現(xiàn)與個體經(jīng)皮動脈血氧飽和度(percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2)具有很強的相關(guān)性，特別是在執(zhí)行功能領(lǐng)域，即SpO2較高者具有更好的執(zhí)行功能表現(xiàn)。一項低壓低氧艙模擬研究同樣發(fā)現(xiàn)了急性暴露于嚴重缺氧條件下會降低執(zhí)行功能，且降低程度與SpO2相關(guān)[36]，這些發(fā)現(xiàn)與Moraga等[37]報道的對高海拔地區(qū)工作人員補充氧氣有益于提升認知領(lǐng)域表現(xiàn)的結(jié)果一致。

以上關(guān)于高原低氧對執(zhí)行功能影響的研究提示，受試者無論是暴露于高原實地還是模擬艙內(nèi)，在短至30 min、長至7 d的時間范圍內(nèi)，均可能出現(xiàn)執(zhí)行功能的損害，且損害的嚴重程度與SpO2具有很強的相關(guān)性。

2.4 對信息處理功能的損害特點 信息處理功能損傷是正常衰老、創(chuàng)傷性腦老化、抑郁癥和帕金森病等認知功能障礙的核心過程，可介導更為廣泛的認知功能障礙。信息處理功能受損通常包括信息處理的速度減慢與準確度下降。

Davranche等[38]將11名男性受試者通過直升機運送至4350 m海拔處展開為期4 d的認知研究，發(fā)現(xiàn)受試者暴露數(shù)小時后即在Simon task一致性試驗中表現(xiàn)出錯誤率增高及處理速度減慢，其中高錯誤率在整個暴露期間持續(xù)存在，而處理速度在2 d 后有所改善，考慮是適應過程緩解了急性高原暴露對于處理速度的損害。另有研究發(fā)現(xiàn)，兒童在暴露于3450 m海拔24 h后同樣出現(xiàn)了信息處理功能的損害[30]。

Dykiert等[39]利用10名前往5565 m海拔高度受試者的認知測試結(jié)果建立了混合線性模型，發(fā)現(xiàn)暴露于4000 m 閾值以上時受試者的反應時間明顯延長。一項模擬3500 m 和5500 m 海拔的常壓低氧試驗同樣發(fā)現(xiàn)，隨著海拔升高，受試者的認知反應時間顯著延長[40]。目前通常認為，處理速度降低、反應時間延長可能是一種以犧牲速度來提高測試準確性的補償機制，然而也有研究表明，暴露于5050 m 海拔后受試者的反應時間沒有明顯變化[41]，與既往研究結(jié)果不一致的原因可能是該研究納入的樣本量較小，且參與者每天只暴露在5050 m 6～8 h，其余時間生活在較低海拔(2900 m)，低海拔地區(qū)相對較高的氧氣濃度等可能在一定程度上抵消了急性高海拔暴露的負面影響。

以上關(guān)于高原低氧對信息處理功能影響的研究提示，暴露于4000 m 左右海拔地區(qū)數(shù)小時即可能出現(xiàn)信息處理速度下降及反應時間延長，然而該功能在短期適應后便可迅速恢復，高錯誤率的表現(xiàn)則可能長期存在。

總之，關(guān)于急進高原低氧環(huán)境對認知功能影響的研究較多，包括針對不同人群、不同高度、不同暴露方式、不同認知功能亞類等，雖然大多提示受試者在進入高原數(shù)日甚至數(shù)小時后即出現(xiàn)認知功能的損害，仍有研究得出急進高原并不會損害認知的結(jié)果，其差異可能與不同研究的異質(zhì)性及混雜因素的控制等有關(guān)，仍需進一步完善及規(guī)范此類研究的研究方案。

3 高原低氧下認知功能損害的防護策略

針對高原低氧對人體認知功能的損害可采取多種防護策略，其中高原習服是預防和緩解高原低氧危害的重要途徑。高原習服是指居住在相對低海拔的個體進入海拔相對較高的地區(qū)后，機體的各種組織器官發(fā)生一系列的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能變化來適應高原低氧環(huán)境。由于直接關(guān)系到急進高原人群的生存和生命健康，促進低氧習服成為高原醫(yī)學研究的焦點和熱點，目前的策略主要有階梯習服、低氧預適應、適應性運動鍛煉以及藥物治療等。

階梯習服是指從低海拔地區(qū)到達高海拔目的地的過程中，每上升一定的高度就停留一段時間，待機體對環(huán)境習服之后再繼續(xù)上升，直至目標海拔，該方法對急進高原損害認知功能的預防效果已得到實地研究的證實[34]。低氧預適應是一種機體通過自身保護機制提高缺氧耐力的方法，一般采用低壓艙內(nèi)間歇性低氧的方式，通過一次或多次的低氧刺激，使機體獲得對繼發(fā)低氧性損傷的耐受性，從而改善嚴重缺氧條件下的運動耐量和中樞疲勞[42]。適應性運動鍛煉是指在進入高原之前進行長距離跑步、負重拉練等訓練，改善機體對氧的攝取和利用能力，提高低氧環(huán)境下的適應力，已被多項研究證實可提升認知表現(xiàn)，預防認知功能紊亂[43-45]。緩慢階梯間斷性缺氧復合運動鍛煉可顯著改善機體的心肺功能，提高勞動能力，但這些促習服的方式存在適應周期長、低氧艙設備昂貴等缺點，所以并不適用于高原救援、高原緊急軍事行動等突發(fā)情況。促進低氧習服的藥物主要包括西藥和中草藥兩類。西藥中的乙酰唑胺、地塞米松、緩釋茶堿、地西泮等均可緩解血氧飽和度的急性改變，從而有效治療高原病[46]；中草藥如紅景天、銀杏內(nèi)酯、丹參等具有抗輻射、抗疲勞等作用，對高原反應也有一定的預防及治療效果。另外可通過補充維生素E、維生素C等抗氧化藥品抵抗機體暴露于高原環(huán)境后的氧化損傷，補充硫酸亞鐵、氯化鉀等微量元素制劑也可提高機體對急性缺氧的耐受力。促習服藥物和營養(yǎng)劑的服用可增加血氧飽和度，改善機體抗氧化能力，且簡便易行，對于提高急進高原人群的適應能力具有重要意義。

另外隨著研究的進展，發(fā)現(xiàn)了一些可用于預防和治療急進高原后認知功能損害的藥物與技術(shù)。一項探討奧拉西坦與頂核刺激技術(shù)對急進4000 m 海拔后認知功能改善作用的研究發(fā)現(xiàn)，二者均可降低事件相關(guān)電位(P300 和N200)的延長潛伏期，并增強4000 m 海拔高度的腦電圖功率譜熵，預防急進高海拔后的認知能力下降[47]。另一項關(guān)于遠程缺血處理(remote ischemic preconditioning，RIPC)的研究發(fā)現(xiàn)，暴露于高海拔的受試者經(jīng)過1 周的RIPC 治療后，其注意力-預警功能得到顯著改善[48]。盡管RIPC 用于腦保護的機制尚未明確，但其仍不失為一種針對認知功能障礙的有前途的治療策略。

4 總結(jié)與展望

海拔高度的升高和大氣壓的降低，會導致吸入氣體中氧濃度下降，從而影響大腦的供氧與功能，通常表現(xiàn)為暴露于高海拔地區(qū)人群的認知功能受損[49]?？偨Y(jié)前期研究發(fā)現(xiàn)，急性高原低氧可對注意力、記憶力、執(zhí)行功能、信息處理功能等產(chǎn)生損害[18]，然而也有研究指出高海拔缺氧對認知并無負面影響[50]。針對相關(guān)研究結(jié)果并不一致的現(xiàn)狀，可從以下方面進行規(guī)范和探索：(1)鼓勵進行高原實地研究。受限于高原實地研究的復雜性、不確定性及人群招募難度大等問題，目前許多高原相關(guān)研究依托于低壓低氧艙等展開，雖可在一定程度上反映低氧對認知的短期損害，但模擬環(huán)境與高原實際的低壓低氧、高輻射、高寒等環(huán)境仍存在差異，并不能完整體現(xiàn)睡眠、情緒、體力勞動等可能影響認知功能的因素，故與實際情況仍存在差異。(2)開展連續(xù)追蹤研究。前期研究提示受損的認知功能可能在急進期內(nèi)即出現(xiàn)改善，所以在短期內(nèi)多次進行追蹤測試可更完整地展現(xiàn)急進過程中認知功能的變化趨勢。(3)開展大樣本研究?？紤]到實地研究招募志愿者相對困難，目前的研究樣本量普遍較少，應鼓勵并支持開展大樣本研究，從而更好地發(fā)現(xiàn)認知功能的差異性變化。(4)建立統(tǒng)一規(guī)范的研究方案。在高原實地研究中有很多混雜因素可能影響最終的結(jié)果，如納入人群的基本情況、到達的海拔高度、海拔攀升的速度、高原暴露的時間、是否補充氧氣、重復測試的學習效應、評估的認知領(lǐng)域、認知評估采用的是紙筆還是計算機等，這些信息的差異或者缺失導致不同研究結(jié)果之間無法很好地進行類比與總結(jié)。相信隨著研究設計的規(guī)范、研究內(nèi)容的完善及樣本量的擴大，人們對急性高原低氧與認知功能變化之間關(guān)系的認識會進一步加深，對急進高原后認知功能的防護也將邁入新階段。