新輔助化療聯(lián)合放療治療中晚期食管癌的臨床分析

石丹丹

【摘要】目的 探究采用順鉑與氟尿嘧啶化療聯(lián)合放療治療中晚期食管癌患者的臨床治療效果及安全性。方法 回顧性分析盱眙縣中醫(yī)院2019年5月至2020年5月收治的57例食管癌患者的臨床資料，按照治療方法分為對照組（27例）和治療組（30例）。對照組患者術(shù)前只開展局部放療，不開展新輔助化療；治療組患者在術(shù)前使用新輔助化療（順鉑與氟尿嘧啶）聯(lián)合局部放療，兩組患者均治療3個月。比較兩組患者治療總有效率，治療前后腫瘤標(biāo)志物水平，以及貧血、白細(xì)胞減少、放射性食管炎、血小板減少等不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果 與治療前比，治療后兩組患者血清腫瘤特異生長因子（TSGF）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、腫瘤相關(guān)物質(zhì)（TAM）水平均降低，且治療組均低于對照組（均P<0.05）；兩組患者治療總有效率及各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。結(jié)論 中晚期食管癌患者采用新輔助化療聯(lián)合放療的方式，能夠在一定程度上提高臨床療效，有效降低血清腫瘤標(biāo)志分子水平，且并未顯著增加不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】新輔助化療 ; 放療 ; 中晚期食管癌 ; 癌胚抗原 ; 糖類抗原 19-9 ; 腫瘤相關(guān)物質(zhì) ; 腫瘤特異生長因子

【中圖分類號】R735.1【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】2096-3718.2023.20.0142.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.20.046

食管癌是常見的一種消化道腫瘤，大部分食管癌患者在出現(xiàn)臨床癥狀時，腫瘤細(xì)胞已經(jīng)出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其大部分已經(jīng)進(jìn)入中晚期，腫瘤已經(jīng)發(fā)展到局部浸潤的階段，此時采取治療患者的治療效果及治療后的預(yù)后效果較差[1]。臨床中治療后5年中晚期食管癌患者的生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于20%，這引起臨床醫(yī)師的重視，許多臨床治療方法也正逐步提高食管癌患者的預(yù)后效果[2]。放療可通過發(fā)揮對腫瘤的局部殺傷作用來減小病灶，從而更大程度地減輕患者病情以取得更好的療效；但部分患者單獨(dú)進(jìn)行放療時，并不能取得理想的治療效果，甚至腫瘤仍出現(xiàn)進(jìn)展，因此需聯(lián)合其他治療方式進(jìn)行治療，以提高臨床療效。為了有效抑制腫瘤細(xì)胞活性，改善患者預(yù)后，術(shù)前常采用新輔助化療聯(lián)合放療的治療方式。新輔助化療常使用順鉑與氟尿嘧啶，其中，順鉑主要通過破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)，使其凋亡，阻止腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性，達(dá)到減輕患者疾病進(jìn)展的目的；而作為抗代謝藥物的5-氟尿嘧啶，其在進(jìn)入體內(nèi)后會經(jīng)歷多重代謝途徑并最終生成氟尿嘧啶脫氧尿苷酸，此產(chǎn)物與其他兩項(xiàng)共價產(chǎn)物相結(jié)合，便會形成三元復(fù)合物。其中，與之結(jié)合的共價產(chǎn)物分別是甲酰四氫葉酸與胸苷，三者的結(jié)合會讓胸苷酸合成酶的活性喪失，因此DNA的合成便會受到抑制，從而達(dá)到抗腫瘤的效果。基于此，本次研究選取了2019年5年至2020年5月收治的57例中晚期食管癌患者，觀察在局部放療的基礎(chǔ)上采用順鉑、氟尿嘧啶新輔助化療法聯(lián)合治療對中晚期食管癌患者的效果與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析盱眙縣中醫(yī)院2019年5月至2020年5月收治的57例中晚期食管癌患者的臨床資料，按照治療方法分為兩組（對照組與治療組）。對照組（27例）患者男性22例，女性5例；年齡54～85歲，平均（58.52±3.18）歲；鱗癌7例，腺癌8例，腺鱗癌5例，小細(xì)胞癌7例；TNM分期[3]：Ⅲ期15例，Ⅳ期12例。治療組患者（30例）男性24例，女性6例；年齡55～86歲，平均（59.48±4.25）歲；鱗癌6例，腺癌9例，腺鱗癌8例，小細(xì)胞癌7例；TNM分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期11例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《食管癌規(guī)范化診治指南》 [4]中關(guān)于中晚期食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②功能狀態(tài)卡氏評分（KPS） [5]評分均大于70分；③未發(fā)現(xiàn)存在化療的禁忌證；排除標(biāo)準(zhǔn)：①已進(jìn)行過相關(guān)臨床治療，可能影響新輔助治療效果；②心、肝、腎功能嚴(yán)重障礙；③患有嚴(yán)重精神疾病。研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 治療組患者采用新輔助化療聯(lián)合放療的方法，采用注射用順鉑[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073652，規(guī)格：10 mg] 20 mg/m2靜脈滴注d1～4；注射用氟尿嘧啶（山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051113，規(guī)格：0.25 g）0.25 g/（m2·d），靜脈滴注d1～4，均治療3個周期（21 d為1周期）。同時化療開始的第1天，對CT、食管鋇餐檢查結(jié)果中所看見的腫瘤范圍采取放射治療的措施，將可見腫瘤范圍作為照射區(qū)且照射區(qū)域內(nèi)包括淋巴結(jié)，照射區(qū)的范圍為患者食管發(fā)生病變兩端的3～4 cm，并對兩區(qū)對等中心的范圍采取放療措施，2 Gy/次，總放射劑量為60～66 Gy，1次/d，5 d/周期，間隔2 d進(jìn)行下一周期放療，連續(xù)治療3個周期。對照組患者在術(shù)前不采取化療措施，其余的治療方法與治療組相同。兩組患者均治療3個周期（21 d/1個周期），術(shù)畢繼續(xù)接受原方案進(jìn)行治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。觀察并記錄兩組患者的臨床療效。完全緩解：病灶完全消失，且持續(xù)4周以上；部分緩解：病灶最大直徑之和縮小≥ 50%，且這種癥狀持續(xù)4周以上；穩(wěn)定：當(dāng)病灶出現(xiàn)縮小的情況，但最大直徑之和縮小<50%，而增大<25%的時候；發(fā)展：當(dāng)發(fā)生的病灶最大直徑之和增大≥ 25%，甚至出現(xiàn)新病灶[4]?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。②腫瘤標(biāo)志物。于治療前后采集患者空腹外周靜脈血3 mL，離心制備血清（離心參數(shù)為3 000 r/min，10 min）采用化學(xué)發(fā)光免疫法對腫瘤特異生長因子（TSGF）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）進(jìn)行檢測，血清腫瘤相關(guān)物質(zhì)（TAM）采用TAM檢測試劑盒（上?？瓢┥锾峁┻M(jìn)行檢測。③不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)并記錄治療后兩組患者貧血、白細(xì)胞減少、放射性食管炎及血小板減少等發(fā)生情況，評價新輔助化療的安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，計(jì)數(shù)資料、計(jì)量資料分別采用[例（%）]、（ x ±s）表示，組間比較分別采用χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療總有效率比較 治療組患者治療總有效率較高，但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后兩組患者血清TSGF、 CEA、 CA19-9、 TAM水平均顯著降低，且治療組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療組患者貧血、白細(xì)胞減少發(fā)生率、放射性食管炎、血小板減少發(fā)生率較高，但組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表3。

3 討論

食管癌是一種高發(fā)的消化道癌癥，因?yàn)槭彻芗拥耐獠繜o漿膜層，黏膜下多淋巴管，故而食管癌極易出現(xiàn)侵犯周圍組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，且其早期癥狀不明顯，所以食管癌確診時常已發(fā)展至局部中晚期。目前關(guān)于食管癌的發(fā)病機(jī)制還不夠明確，大部分研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生與化學(xué)病因、真菌、微量元素、吸煙史、嗜酒、過熱食物、齲齒等多種因素相關(guān)[6]。研究發(fā)現(xiàn)，食管癌發(fā)生又與食管腫瘤細(xì)胞內(nèi)的一些信號通路，如Ras蛋白 - 絲裂原活化蛋白激酶（Ras-MAPK）、磷脂酰肌醇 -3-激酶 - 絲蘇氨酸蛋白激酶（PI3K-Akt）被激活存在緊密關(guān)系；也有學(xué)者認(rèn)為食管癌是由于細(xì)胞表面高表達(dá)的受體介導(dǎo)而激活細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號通路而產(chǎn)生，如表皮生長因子受體（EGFR），胰島素樣生長因子受體（IGFR）等[7]。當(dāng)前我國臨床中的關(guān)于食管癌同期放化療的放療劑量、分割方法、化療給藥方法、化療同期數(shù)和藥物劑量均存在著較大的差異性，對改善患者的生存效果也不盡相同。因此探討中晚期食管癌的治療方案對于改善患者預(yù)后具有重要的臨床意義。

目前臨床對治療中晚期食管癌患者常采取單純放療或放療前化療的治療模式，術(shù)前對患者采用新輔助化療聯(lián)合放療為根治性治療食管癌手術(shù)奠定基礎(chǔ)，術(shù)后再續(xù)用化療是臨床食管癌治療的主流方案[8-9]。順鉑含有金屬鉑元素，能夠破壞食管腫瘤細(xì)胞的DNA，是一種臨床常用的抗腫瘤化療藥物，可以有效阻礙癌細(xì)胞的分裂，從而降低癌細(xì)胞損傷機(jī)體的概率。順鉑作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，與腫瘤細(xì)胞中的相關(guān)蛋白結(jié)合，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生，達(dá)到理想的治療效果。氟尿嘧啶是一種的特異性藥，具有較廣的抗癌譜，主要作用在細(xì)胞周期中S期干擾蛋白質(zhì)合成。

本研究中，治療組患者治療總有效率高于對照組，同時治療后的相關(guān)不良反應(yīng)也較對照組有所升高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示針對中晚期食管癌患者采取順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶進(jìn)行輔助化療，并對局部采取放療方法，這樣能夠提升患者的近期臨床療效，且并未顯著增加不良反應(yīng)，治療安全性良好，患者能夠更多獲益。目前放射治療已逐漸轉(zhuǎn)為局部精確治療模式，能夠盡量保護(hù)周圍正常組織，同時最大限度地提高腫瘤組織的放射劑量，更加高效地提升治療效率，降低患者由于放射治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)。同步放化療是在局部放射治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合全身化療，減少腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，控制局部腫瘤細(xì)胞的增殖，從而提高患者生存率[10]。

CEA、CA19-9是很常見的腫瘤標(biāo)志物，參與食管癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程；TAM是指惡性腫瘤細(xì)胞異常產(chǎn)生和人體正常細(xì)胞對腫瘤反應(yīng)所產(chǎn)生的物質(zhì)，主要為糖蛋白、脂蛋白、羥脯氨酸等，當(dāng)發(fā)生食管癌時，其水平升高；TSGF是惡性腫瘤細(xì)胞及周圍血管大量擴(kuò)增的基礎(chǔ)，隨 著腫瘤的形成和增長逐漸釋放到外周血液中。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者TSGF、CEA、CA19-9、TAM水平均顯著降低，且治療組更低 ；說明中晚期食管癌患者聯(lián)合使用順鉑和氟尿嘧啶進(jìn)行輔助化療，能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖，縮小腫瘤負(fù)荷，延緩病情進(jìn)展。化療藥物能改變細(xì)胞周期分布、直接作用于乏氧細(xì)胞，從而提高腫瘤的殺滅效應(yīng)；增強(qiáng)放化療的協(xié)同作用，降低腫瘤分期，提高R0切除率；另外早期、足量進(jìn)行化療，也能殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，降低部分遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[11-12]。放化綜合治療不僅可控制局部腫瘤發(fā)生，還能治療其他可能發(fā)生的隱匿病灶，相應(yīng)地降低了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的可能，利于患者遠(yuǎn)期生存率的提升。本研究中提示部分單純使用放療的食管癌患者也是有臨床獲益的，關(guān)于不同中晚期食管癌患者的治療模式、放療劑量等仍需研究。

綜上，針對中晚期食管癌患者術(shù)前采取順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶進(jìn)行輔助化療，并對局部采取放療方法，能夠在一定程度上提升中晚期食管癌患者的臨床療效，降低腫瘤免疫相關(guān)因子水平，且并未顯著增加不良反應(yīng)，治療安全性良好，可在臨床上進(jìn)行應(yīng)用。

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