以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案在多發(fā)性骨髓瘤患者中的臨床獲益分析

王瑞?，楊陽，卜文宣，耿新，徐平

【摘要】目的 分析以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案對多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能、血紅蛋白（Hb）及血鈣水平的影響，為今后臨床治療多發(fā)性骨髓瘤提供有效參考依據(jù)。方法 取2017年8月至2022年8月漣水縣人民醫(yī)院收治的42例多發(fā)性骨髓瘤患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，沙利度胺組（21例，硼替佐米+沙利度胺+地塞米松治療）和環(huán)磷酰胺組（21例，硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松治療），3周為1個(gè)療程，共治療6個(gè)療程。比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后腎功能指標(biāo)、血清M蛋白、血鈣、Hb、血小板因子4（PF4）水平，治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后環(huán)磷酰胺組患者總緩解率高于沙利度胺組；與治療前比，治療后兩組患者血清尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、尿酸（UA）、β2-微球蛋白（β2-MG）及M蛋白、血鈣水平降低，環(huán)磷酰胺組更低；而兩組Hb及環(huán)磷酰胺組PF4水平顯著升高，環(huán)磷酰胺組更高（均P<0.05）；治療期間兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)用硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松聯(lián)合方案治療，可更有效改善腎功能，提高治療效果，同時(shí)可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和蛋白水平，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】多發(fā)性骨髓瘤 ; 硼替佐米 ; 環(huán)磷酰胺 ; 地塞米松 ; 腎功能

【中圖分類號】R733.3【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】2096-3718.2023.20.0066.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.20.022

多發(fā)性骨髓瘤是由于骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段，造成機(jī)體組織、器官損傷，其臨床表現(xiàn)多樣，典型癥狀包括貧血、骨痛、腎臟損害、血鈣增高等，若不進(jìn)行干預(yù)，病情發(fā)展會導(dǎo)致病理性骨折甚至尿毒癥，對患者身心健康造成損害?；熓嵌喟l(fā)性骨髓瘤主要治療手段，其中硼替佐米+沙利度胺+地塞米松是常用方案，通過阻止蛋白質(zhì)降解酶正常工作，使癌細(xì)胞凋亡，同時(shí)可調(diào)節(jié)免疫、控制炎癥，進(jìn)而緩解病情，雖有一定療效，但不良反應(yīng)較為明顯，整體效果仍達(dá)不到預(yù)期[1]。環(huán)磷酰胺能夠抑制脫氧核糖核酸（DNA）合成，阻止癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞和異常免疫細(xì)胞凋亡，從而起到治療作用[2]?；诖?，本研究選取了42例多發(fā)性骨髓瘤患者，旨在探討硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松聯(lián)合治療對患者的應(yīng)用效果，現(xiàn)將詳細(xì)結(jié)果統(tǒng)計(jì)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 取2017年8月至2022年8月漣水縣人民醫(yī)院收治的42例多發(fā)性骨髓瘤患者，據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。沙利度胺組（21例）中男、女患者分別為13、8例；年齡45～80歲，平均（62.28±3.56）歲；BMI 20～26 kg/m2，平均（22.42±1.23） kg/m2； Durie-Salmon分期[3]：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別為5、10、6例。環(huán)磷酰胺組（21例）中男、女患者分別為12、9例；年齡45～81歲，平均（62.25±3.54）歲；BMI 20～27 kg/m2，平均（22.43±1.22） kg/m2； Durie-Salmon分期：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別為4、10、7例。兩組間一般資料進(jìn)行對比分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）》 [4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②卡氏功能狀態(tài)（KPS）評分[5]>70分；③對本研究使用藥物無禁忌證；④經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)至少有1處病灶性骨折損傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存周期<6個(gè)月；②存在先天性免疫病變；③復(fù)發(fā)性疾病。院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會已批準(zhǔn)本研究的實(shí)施，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 沙利度胺組患者使用硼替佐米、沙利度胺、地塞米松聯(lián)合治療，皮下注射注射用硼替佐米（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173307，規(guī)格：3.5 mg/支）1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；靜脈注射40 mg地塞米松磷酸鈉注射液（云南省隴川縣章鳳制藥廠，國藥準(zhǔn)字H53021084，規(guī)格：1 mL∶5 mg）第1、2、4、5、8、9、11、12天；口服沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026129，規(guī)格：25 mg/片）第1～21天，75～100 mg/次，1次/d。環(huán)磷酰胺組患者使用硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松，硼替佐米、地塞米松用法用量同沙利度胺組，第1～3天靜脈滴注注射用環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H14023686，規(guī)格：0.2 g）0.25 g/m2。兩組均以3周為1個(gè)療程，共治療6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。完全緩解（骨髓內(nèi)漿細(xì)胞含量<5%，尿、血、免疫蛋白固定電泳治療后檢查顯示陰性）、非常好的部分緩解（血、尿蛋白固定電泳檢查顯示陰性，免疫蛋白固定電泳顯示陽性）、部分緩解（24 h尿M蛋白治療后<0.2 g，血清M蛋白治療后降低幅度≥ 50%）、疾病穩(wěn)定（治療后血清M蛋白升高幅度<25%或沒有升高，尿、血、免疫蛋白固定電泳檢查顯示陽性）、疾病進(jìn)展（血清M蛋白或24 h尿M蛋白升高幅度≥ 25%，尿、血、免疫蛋白固定電泳檢查治療后顯示陽性） [4]，總緩解率=完全緩解率+非常好的部分緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。②腎功能。抽取患者治療前后3 mL空腹靜脈血，經(jīng)離心（離心時(shí)間10～15 min，轉(zhuǎn)速3 000 r/min）分離血清，采用全自動生化分析儀（桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司，型號：URIT-8036）測定血清尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、尿酸（UA）、β2-微球蛋白（β2-MG）水平。③M蛋白、血鈣、血紅蛋白（Hb）、血小板因子4（PF4）水平。采血、檢測方法同②，以免疫擴(kuò)散電泳法檢測血清M蛋白水平，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清PF4水平；另取2 mL靜脈血，使用全自動生化分析儀測定血鈣、Hb水平。④不良反應(yīng)。記錄患者乏力、惡心腹脹、白細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)病變等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，行t檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與沙利度胺組比，環(huán)磷酰胺組患者總緩解率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者腎功能指標(biāo)水平均降低，環(huán)磷酰胺組低于沙利度胺組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者血清M蛋白、血鈣、Hb、PF4水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清M蛋白、血鈣水平降低，兩組Hb及環(huán)磷酰胺組PF4水平顯著升高，環(huán)磷酰胺組M蛋白、血鈣水平降低幅度更大，Hb、PF4水平升高幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 與沙利度胺組比，環(huán)磷酰胺組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率降低，但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤致病機(jī)制較為復(fù)雜，其病因迄今尚未完全明確，常用化療方案為硼替佐米、沙利度胺、地塞米松的聯(lián)合化療，其中硼替佐米可通過阻止蛋白質(zhì)降解酶的正?；钚?，破壞癌細(xì)胞生長繁殖環(huán)境，進(jìn)而使癌細(xì)胞凋亡；地塞米松會減少嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目，減少免疫球蛋白與表面受體的結(jié)合，起到抗炎、免疫抑制的作用；聯(lián)合沙利度胺可延長患者生存期，但有研究顯示，當(dāng)沙利度胺與其他化療藥物聯(lián)合治療時(shí)，易增加靜脈血栓的形成，且相關(guān)不良反應(yīng)較多。

硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松治療方案也是以硼替佐米為主要治療藥物展開的新型治療方法，環(huán)磷酰胺進(jìn)入機(jī)體后，通過與DNA結(jié)合，會抑制細(xì)胞生長，阻止癌細(xì)胞繁殖，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞和異常免疫細(xì)胞凋亡，進(jìn)而殺滅癌細(xì)胞，起到抗腫瘤作用[6]。此外，環(huán)磷酰胺對免疫系統(tǒng)有一定調(diào)控作用，能夠影響免疫細(xì)胞活性，減輕炎癥反應(yīng)來逆轉(zhuǎn)對腎功能的損害，有效改善患者腎功能[7]。多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)癥較多，其中腎損傷非常常見，當(dāng)患者腫瘤組織增生時(shí)，會增加對患者腎近端小管的重吸收，影響患者腎遠(yuǎn)端小管形成，造成BUN、Scr、UA、β2-MG等腎功能指標(biāo)異常升高，患者腎功能發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷[8]。相較于硼替佐米、沙利度胺、地塞米松聯(lián)合治療方案，硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松聯(lián)合使用可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺傷性，提升抗腫瘤效果，且不會對正常細(xì)胞造成明顯損傷，減輕了對腎功能的損傷，從而也會減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生。分析此次研究結(jié)果可知，治療后環(huán)磷酰胺組總緩解率高于沙利度胺組，腎功能指標(biāo)水平低于沙利度胺組，而兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明針對多發(fā)性骨髓瘤患者，應(yīng)用硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松治療方案效果顯著，可改善患者腎功能，且安全性良好。

多發(fā)性骨髓瘤患者由于溶骨性發(fā)生改變、骨質(zhì)破壞，血鈣水平會出現(xiàn)增高，體內(nèi)白蛋白減少、球蛋白增多，而M蛋白屬于多發(fā)性骨髓瘤患者機(jī)體中的免疫球蛋白分子或其片段，隨著患者體內(nèi)單克隆漿細(xì)胞大量異常分泌，M蛋白在血液中過多積累，其水平也出現(xiàn)異常升高；而M蛋白屬于多發(fā)性骨髓瘤患者機(jī)體中的免疫球蛋白分子或其片段，主要是由單克隆漿細(xì)胞大量增殖產(chǎn)生的，疾病發(fā)生其水平升高，患者病情加重；貧血也是多發(fā)性骨髓瘤患者臨床表現(xiàn)，患者病情發(fā)生時(shí)會導(dǎo)致Hb水平異常降低；PF4是抗新生血管因子，可抑制多種癌細(xì)胞生長，在多發(fā)性骨髓瘤患者中含量較低[9]。硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松治療方案，可充分發(fā)揮抗癌效果，有效緩解患者癥狀，改善貧血情況，控制疾病進(jìn)展，抑制癌細(xì)胞增殖，提高PF4含量[10]。分析此次研究結(jié)果可知，與沙利度胺組比，環(huán)磷酰胺組患者血清M蛋白、血鈣水平均降低，Hb、PF4水平升高，說明采用硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松聯(lián)合治療，可有效調(diào)節(jié)細(xì)多發(fā)性骨髓瘤患者胞因子和蛋白水平，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)。

綜上，采用硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松聯(lián)合化療多發(fā)性骨髓瘤，效果顯著，可改善多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和蛋白水平，且安全性良好，可進(jìn)行臨床推廣。

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